Inhibitory SGLT2 a chronické onemocnění ledvin

Souhrn

Inhibitory SGLT2 (glifloziny) patří mezi relativně nová antidiabetika s prokázaným příznivým ovlivněním hlavních kardiovaskulárních příhod, srdečního selhání i projevů renálního postižení u nemocných s diabetem. Původně byly určeny pro léčbu diabetu 2. typu, nyní některá data svědčí o možné prospěšnosti jejich podávání i u nediabetické populace. Sdělení obsahuje aktuální informace o léčebném potenciálu gliflozinů v případě chronického onemocnění ledvin.

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (inhibitory SGLT2 neboli glifloziny) patří mezi nejnovější antidiabetika, která se na evropském trhu objevila poprvé v roce 2012. Hypoglykemický efekt gliflozinů spočívá v navození glykosurie, která je provázena osmotickou diurézou a poklesem glykemie. Mají však řadu dalších příznivých metabolických, oběhových a protizánětlivých účinků, díky kterým nachází tyto léky své uplatnění nejen u diabetiků, ale také u pacientů bez diabetu. Na základě výsledků předchozích kardiovaskulárních (KV) studií a klinických hodnocení, které proběhly u nemocných se sníženou ejekční frakcí levé komory (DA PA-HF¹ a EMPEROR-Reduced²), jsou u těchto jedinců dapagliflozin a empagliflozin již schváleny pro léčbu srdečního selhání, a to bez ohledu na to, zda mají či nemají diabetes. Data z KV studií u nemocných s diabetem 2.  typu^{3, 4, 5, 6} navíc ukázala, že glifloziny vykazují také výrazný nefroprotektivní účinek (Tab. 1). Jsou schopny pozitivně ovlivnit i tzv. „tvrdé“ renální endpointy, které zahrnují významný pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR), či nárůst sérového kreatininu, nutnost náhrady funkce ledvin anebo úmrtí z renálních příčin.⁷

Nefroprotektivita gliflozinů spočívá v uplatnění několika příznivých účinků. Za hlavní působení je považováno obnovení tubuloglomerulární zpětné vazby ^{8,  9} (Obr. 1). Zvýšená natriuréza navozená inhibicí sodíko-glukózového kotransportéru (a zřejmě také inhibicí sodíko-vodíkového výměníku typu 3) v proximálních tubulech ledvin vede v oblasti macula densa nefronu ke zvýšené produkci adenosinu, což způsobí konstrikci aferentní arterioly glomerulu. To je provázeno poklesem intraglomerulárního tlaku a snížením patologické hyperfiltrace v rezi­duálních nefronech. Nejdříve sice dojde k mírnému poklesu eGFR, avšak následně je sklon křivky redukce eGFR ve srovnání se situací, kdy nemocný gliflozin neužívá, pozvolnější.⁹ To je pak provázeno signifikantním snížením výskytu renálně specifických endpointů. Kromě hemodynamického účinku na glomerulus se pozitivně projeví i prevence tubulárního poškození. Na něm se účastní úprava hyperglykemie, redukce oxidačního stresu a zánětlivého poškození ledvin. Z hlediska dlouhodobého působení má pozitivní vliv také snížení krevního tlaku a pokles hmotnosti. Další možný mechanismus spočívá v prevenci hypoxického poškození ledvin, ke kterému u diabetiků dochází kvůli zvýšeným energetickým nárokům na reabsorpci glukózy v renálních tubulech. Jejím zablokováním dojde k ochraně tubulárních buněk před ener getickým vyčer páním. Navíc mohou in hibitory SGLT2 ovlivnit hypoxii ledvin zvýšenou dodávkou okysličené krve, a to jednak zvýšením koncentrace hemoglobinu díky zvýšené produkci erytropoetinu a jednak zlepšením prokrvení ledvin. Na tom se může podílet korekce srdečního selhání provázená zvýšeným minutovým výdejem a také reparace kapilární mikrocirkulace renálního parenchymu vlivem zvýšené produkce vaskulárních růstových faktorů a možná i vlivem cirkulujících progenitorových buněk vyplavených z kostní dřeně.^{8, 9, 10}

Inhibitory SGLT2 a chronické onemocnění ledvin v klinických hodnoceních

Na nefroprotektivní efekt gliflozinů u nemocných s diabetem 2. typu ukázaly již výsledky KV studií (viz Tab. 1), i když každá hodnotila tento účinek pomocí jiných parametrů.^{3, 4, 5, 6} Metaanalýza, která srovnávala efekt inhibitorů SGLT2 s působením agonistů GLP-1 receptorů, zjistila, že pokud se použije kompozitní endpoint, který bude obsahovat jen výše uvedené „tvrdé“ renální ukazatele, budou signifikantně ovlivněny pouze při léčbě inhibitory SGLT2, a to o téměř 45 %.¹¹ Z pohledu studia vlivu inhibitorů SGLT2 na chronické onemocnění ledvin (CKD) měla uvedená KV klinická hodnocení určité metodologické nedostatky. Bylo zařazeno relativně málo pacientů s CKD, závažnější stadia (CKD 4, 5) většinou patřila mezi vylučovací kritéria a ne vždy byly monitorovány kompletní renální parametry. Proto byly naplánovány studie, které primárně testovaly (a některé ještě testují) efekt gliflozinů u nemocných s CKD, a to včetně jedinců bez přítomného diabetu (Tab.  2). Zatím máme k dispozici výsledky studií CRE DENCE² a DAPA-CKD¹³.

Studie CREDENCE

Do studie CREDENCE, která sledovala efekt 100 mg kanagliflozinu vůči placebu, bylo zařazeno 4401 diabetiků 2. typu s chronickým onemocněním ledvin.¹² Asi 50 % z nich mělo vstupně KV onemocnění, zhruba 16 % srdeční selhání a téměř 100 % z nich bylo léčeno inhibitory renin-angiotenzinového systému (RAS). Primární endpoint byl složen z dosažení dvojnásobné hodnoty sérového kreatininu, ekvivalentu konečné fáze renálního onemocnění (ESKD = dialyzační léčba, transplantace, trvalý pokles eGFR <  15 ml/min/1,73 m²) anebo úmrtí z renálních či KV příčin. Během asi 2,6letého sledování vedla léčba kanagliflozinem k významné, 30% redukci tohoto sledovaného cíle a studie byla z etických dů vodů pro jednoznačný průkaz účinnosti předčasně ukončena. Renálně specifický kompozitní endpoint (zdvojnásobení hodnoty kreatininu, ESKD anebo úmrtí z renálních příčin) poklesl v aktivně léčené větvi ve srovnání s placebem o 34 % a samotný výskyt ESKD se snížil o 32 %. Zároveň u léčené populace došlo k významné redukci hlavních KV příhod (o 20 %), hospitalizací pro srdeční selhání (o 39 %) a hraničně významnému poklesu KV mortality (o 22 %). Zaznamenaný byl také trend k poklesu celkové mortality (o 17 %). Na rozdíl od studie CANVAS⁴ nebyla léčba kanagliflozinem ve studii CREDENCE provázena zvýšeným rizikem osteoporotických fraktur a rizikem amputací dolních končetin. Je však třeba poznamenat, že mezi exclusion kritéria studie patřily netraumatické amputace v období 12 měsíců před jejím zahájením, přítomnost kožní ulcerace, osteomyelitidy, gangrény anebo kritické ischemie dolní končetiny během 6 měsíců před zařazením do studie, takže z tohoto pohledu rizikoví pacienti do ní nebyli zahrnuti. I přes simultánní podávání inhibitorů RAS nebylo zaznamenáno vyšší riziko hyperkalemie. Při léčbě kanagliflozinem byl patrný o něco vyšší výskyt diabetické ketoacidózy, i když absolutní počet těchto příhod byl velmi nízký (2,2 versus 0,2 na 1000 pacientoroků).¹²

Studie DAPA-CKD

Studie DAPA-CKD zahrnula 4304 jedinců s chronickým onemocněním ledvin, které bylo šířeji definováno než ve studii CREDENCE (viz Tab. 2) a kromě diabetiků 2. typu se jí účastnili také nemocní s CKD bez diabetu, kteří tvořili zhruba třetinu účastníků.¹³ Všichni byli léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru ACE anebo sartanu. Také tato studie byla pro jednoznačný přínos testované látky předčasně ukončena. Léčba dapagliflozinem (v dávce 10 mg/den) vedla během průměrného sledování 2,4 roku ve srovnání s placebem k významnému poklesu primárního end­pointu, který byl tvořen trvalým poklesem eGFR < 50 %, ESKD anebo úmrtí z renálních či KV příčin, a to celkem o 39 %. Vlastní renálně specifický složený outcome (trvalý pokles eGFR < 50 %, ESKD anebo úmrtí pouze z renálních příčin) byl redukován dokonce o 44 %. Došlo také k signifikantnímu poklesu kompozitního endpointu zahrnujícího úmrtí z KV příčin a hospitalizací pro srdeční selhání (o 29 %) a k poklesu celkové mortality (o 31 %). V této studii byla potvrzena též bezpečnost dapagliflozinu. Nebylo zaznamenáno zvýšené riziko osteoporotických fraktur nebo amputací dolních končetin. Diabetická ketoacidóza nebyla hlášena u žádného pacienta užívajícího dapagliflozin.¹³ Studie CREDENCE i studie DAPA-HF tedy prokázaly bezpečnost i účinnost podávání gliflozinů u nemocných s CKD. Vzhledem k tomu, že signifikantní redukce primárního endopointu byla ve studii DAPA-CKD patrná bez ohledu na přítomnost diabetu, došlo k rozšíření indikace dapagliflozinu (kromě diabetu a srdečního selhání) i o léčbu dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Studie EMPA-KIDNEY

Bude zajímavé sledovat, zda se pozitivní účinky inhibitorů SGLT2 uplatní i u nemocných s CKD ve studii EMPA-KIDNEY, která kromě diabetiků 2. typu a nediabetiků zahrne i jedince s diabetem 1. typu (viz Tab. 2). Kromě jedinců s CKD a významnou albuminurií budou zařazeni i nemocní, kteří mají pouze významný pokles eGFR bez albuminurie. Všichni budou léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru ACE nebo sartanu. Přepokládá, se, že bude zařazeno okolo 6000 účastníků. Výsledky této studie lze očekávat v roce 2022. Již nyní však máme data dokládající příznivý efekt empagliflozinu na renálně specifické příhody. Subanalýza studie EMPEROR-Re duced, která testovala efekt 10 mg empagliflozinu u jedinců se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory, zjistila, že jeho podávání vedlo asi k 50% redukci renálního složeného cíle zahrnujícího nutnost zahájení dialyzační léčby či transplantace, trvalý pokles eGFR pod 40 % anebo pokles eGFR < 15 ml/min/1,73 m² (v případě vstupní eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nebo pokles < 10 ml/min/1,73 m² (v případě vstupní eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Přitom jedinců s CKD (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² anebo urine albumin-to-creatinine ratio = UACR > 300 mg/g) bylo ve studii asi 53 %.¹⁵

Současné postavení inhibitorů SGLT2 v léčbě diabetiků 2. typu s chronickým onemocněním ledvin

Aktualizovaná doporučení ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu z roku 2021 preferují inhibitory SGLT2 u jedinců s CKD jako lék druhé volby po metforminu (popř. jako lék první volby pokud je metformin pro CKD kontraindikován), a to zejména u nemocných s významnou albuminurií (UACR > 300 mg/g) (Obr. 2). Je to kvůli příznivému ovlivnění vlastního chronického onemocnění ledvin i vzhledem k redukci celkového KV rizika těchto nemocných při terapii glifloziny. Nejvíce pozitivních dat je dispozici pro kanagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin (viz výše), a proto by měly být indikovány přednostně.¹⁶ Otázkou zůstává, jak postupovat u diabetiků s CKD, kteří nemají zvýšenou albuminurii. Ve studii CRE DENCE¹² i DAPA -CKD¹³ významná albuminurie patřila mezi inclusion kritéria, a tak tato klinická hodnocení odpověď na otázku nepřinesla. Data ze studií DAPA-HF¹ a EMPEROR-Reduced² sice naznačují, že příznivý efekt gliflozinů lze očekávat i u jedinců s CKD bez albuminurie, nicméně zatím se tyto důkazy nepovažují za zcela dostatečné.⁹ I proto současná doporučení, pokud se jedná o pacienty, kteří mají pouze sníženou eGFR (< 60 ml/min/1,73 m²) bez zvýšené albuminurie, nahlíží na tyto nemocné především jako na jedince s vysokým KV rizikem a v druhém kroku mohou být po metforminu léčeni buď gliflozinem, nebo GPL-1 receptorovým agonistou¹⁶ (viz Obr. 2). Zda mají být glifloziny preferovány i u těchto nemocných, by mohla objasnit data ze studie EMPA-KIDNEY, která zahrnuje i nemocné s CKD bez významné albuminurie.^{9, 14}

Určitým problémem pro širší používání inhibitorů SGLT2 u pacientů s CKD bylo dříve v SPC uváděné omezení vztahující se k eGFR. Pro glifloziny platilo, že se jejich nasazení nedoporučovalo u nemocných s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² a měly se vysadit, pokud eGFR setrvale klesla pod 45 ml/min/1,73 m². Toto omezení v současné době platí jen pro ertu­gliflozin.¹⁷ Léčbu kanagliflozinem v dávce 100 mg za den lze nyní zahájit i v případě eGFR 30–60 ml/min/1,73 m² a lze v ní pokračovat, i pokud eGFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m².¹⁸ Nicméně v tomto případě je nabádáno k opatrnosti, neboť u pacientů se závažnější poruchou funkce ledvin není dostatek informací. V případě dapagliflozinu není nutné dávku (10 mg/ den) redukovat a lze jej také používat u nemocných s eGFR < 60 ml/ min/1,73 m², jen se vzhledem k omezeným zkušenostem nedoporučuje zahajovat léčbu u pacientů s eGFR < 25 ml/ min/1,73 m².¹⁹ Léčbu empa­gliflozinem v dávce 10 mg/den lze též zahájit v případě eGFR 30–60 ml/ min/1,73 m². Nedoporučuje se jej dále používat, pokud eGFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m² (u jedinců s diabetem), resp. pod 20 ml/ min/1,73 m² (u jedinců se srdečním selháním).²⁰ Během léčby glifloziny by se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin měla provádět pravidelná kontrola renálních funkcí.

Závěr

Inhibitory SGLT2 patří mezi antidiabetika, jejichž zavedení do klinické praxe přineslo řadu překvapení. Kromě pozitivního účinku na KV systém, který se projevuje zejména redukcí počtu hospitalizací pro srdeční selhání a poklesem KV mortality, je jejich podávání spojeno s významným nefroprotektivním působením. Zatím prvním lékem, jenž byl schválen pro léčbu dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin, je dapagliflozin.

Výsledky dalších studií ukážou, zda se k němu brzy zařadí i ostatní preparáty a kteří nemocní budou z této léčby nejvíce profitovat.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892).