Nádorové markery u karcinomu prostaty, blýská se na lepší časy?


Tumour markers in prostate cancer. A new horizon?

PSA has been the most commonly used prostate cancer marker since the end of the 1980s. Its introduction into clinical practice has changed prostate cancer diagnosis and treatment dramatically. The major disadvantage with PSA is its organ specificity and not cancer specificity. The major research task in recent years has been an attempt to define a biomarker that is produced specifically by the cancer cell only. The first clinical experience with EPCA-2 was published last year. It is clear that its specificity and sensitivity are better than for PSA. Nevertheless, the research has been ongoing and new molecules which are very interesting from a medical point of view have been discovered. One of which is PSMA (GCP II) and major progress towards understanding the function of this enzyme has been made in the past ten years. Currently, it can be stated that GCP II (PSMA) is a highly specific tumour marker for prostate cancer, which correlates with differentiation of the tumour and has prognostic potential. Furthermore, there is evidence supporting correlations between PSMA expression and angiogenesis in most solid tumours and neurological defects after ischemic attacks in the central nervous system.

Key words:
PSA (prostate specific antigen), EPCA-2 (early prostate cancer antigen), PSMA (prostate-specific membrane antigen), GCPII (glutamate carboxypeptidase II), prostate cancer.


Autoři: V. Vik 1;  P. Šácha 2,3;  R. Zachoval 1
Působiště autorů: Urologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha Primář: doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph. D. 1;  Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, Praha Ředitel: RNDr. Zdeněk Havlas, DrSc. 2;  Katedra biochemie Přírodovědecké fakulty UK, Hlavova 030, Praha Vedoucí: Doc. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 3
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(12): 706-709
Kategorie: Postgraduální vzdělávání

Souhrn

Nejpoužívanějším nádorovým markerem u karcinomu prostaty je od konce 80-tých let PSA (prostatický specifický antigen). Jeho zavedení do klinické praxe zcela změnilo nejen diagnostiku, ale i celou terapii karcinomu prostaty. Hlavním nedostatkem se ukázala orgánová a nikoliv nádorová specifika. Snahou posledních let je nalézt biomarker, který je produkován pouze buňkou nádorovou a nikoli buňkou nebo orgánem jako takovým. V loňském roce byly publikovány první klinické zkušenosti s EPCA-2 (early prostate cancer antigen – 2), jehož specifika i senzitivita jasně předčí dosavadní zkušenosti s PSA. Vývoj ale pokračuje dále a objevují se další medicinsky mimořádně zajímavé molekuly jako např. PSMA (prostatický specifický membránový antigen) respektive GCPII (glutamátkarboxypeptidáza II) v jehož výzkumu byl v posledních deseti letech zaznamenán zásadní posun. V současné době lze konstatovat, že GCPII, respektive PSMA představuje vysoce specifický nádorový marker pro karcinom prostaty s jasnou korelací k agresivitě nádoru a prognostickými možnostmi. Dále je prokázán jeho vztah k angiogenezi většiny solidních tumorů a jeho souvislost s neurologickým postižením při ischemických atakách centrálního nervového systému.

Klíčová slova:
PSA (prostatický specifický antigen), EPCA-2 (early prostate cancer antigen 2), PSMA (prostatický specifický membránový antigen), GCPII (glutamátkarboxypeptidáza II), karcinom prostaty.

Úvod

S ohledem na incidenci a prevalenci karcinomu prostaty ve vyspělém světě je zcela zřejmé, že adekvátní diagnostika a terapie tohoto onemocnění je zásadní socio-ekonomický a zdravotnický problém. Karcinom prostaty nadále zůstává druhou nejčastější příčinou úmrtí u mužů na nádorové onemocnění ve vyspělém světě. Není potřeba zdůrazňovat, že incidence karcinomu prostaty je daleko více závislá na věku, než je tomu u jiných nádorových onemocnění.

S ohledem na neustále se prodlužující věk ve vyspělých zemích je zřejmé, že potřeba dokonalejších diagnostických a léčebných nástrojů představuje základní krok v dalším vývoji. Není pochyb o tom, že tento cíl může být naplněn pouze v tom případě, budeme-li patogenezi tohoto onemocnění dokonale rozumět a budeme-li, a to především, schopni správně a včas stanovit diagnózu, prognózu a rozsah onemocnění.

Přes značné pokroky v diagnostice, terapii i prognózování pacientů s karcinomem prostaty, přesné stanovení diagnózy a rozsahu onemocnění, a to zejména u pacientů s lokalizovaným onemocněním, zůstává značným problémem. Klasický staging pomocí digitálního rektálního vyšetření, TRUS (transrektální ultrasonografie) v kombinaci s Dopplerovským mapováním, biopsie, MR (magnetická rezonance), CT (počítačová tomografie), PSA a v kombinaci s Gleasonovým skórem velmi často selhává při stanovení lokálního rozsahu či přítomnosti mikrometastáz.

Z těchto důvodů neustále probíhá hledání proteinů specifických pro nádor, které by mohly přispět k řešení této problematiky.

Současnost, minulost? PSA (prostatický specifický antigen)

Nejpoužívanějším nádorovým markerem u karcinomu prostaty zůstává od konce 80-tých let PSA. Přes své mnohé nedostatky je nepochybné, že právě díky tomuto markeru se začala dramaticky měnit diagnostika, terapie i dispenzarizace pacientů s tímto onemocněním. Obecně lze říci, že teprve po zavedení PSA do klinické praxe začal rozvoj terapie karcinomu prostaty. Některé jiné, do té doby zcela rutinně používané krevní testy, jako např. sérová prostatická alkalická fosfatáza, zcela vymizely z nabídky biochemických laboratoří, a to zejména s ohledem na nulovou poptávku kliniků.

PSA umožnil záchyt a léčbu mnoha karcinomů, které v době dřívější nebylo možné pomocí dostupných metod (digitální rektální vyšetření, jehlová biopsie bez ultrazvukové kontroly) diagnostikovat. Na druhou stranu, postupem času a s naším dalším poznáním se objevovaly některé, v současnosti již zcela jasné, nedostatky PSA. Především se jedná o velkou skupinu nemocných, u kterých nedochází k elevaci PSA. Při současné, obecně uznávané horní hranici PSA (4,0 ng/ml) je celých 25 % pacientů s karcinomem prostaty ve „fyziologickém rozmezí“. Je potřeba zdůraznit orgánovou specificitu PSA, nikoliv však nádorovou. Z tohoto důvodu, zejména u pacientů vyšších věkových kategorií, souběžně s jinými onemocněními prostaty (např. BPH, chronická prostatitis, apod.) dochází k orgánově specifickému navýšení PSA. Snaha o interpretaci laboratorních hodnot se tak stává nejednoznačnou.

Při využití dalších pomocných testů, (PSA velocita, PSA denzita, poměr mezi volnou a celkovou frakcí PSA, atd.) není rozhodovací algoritmus o provedení či neprovedení biopsie o mnoho snazší. Pravdou zůstává, že přibližně 2/3 až 3/4 veškerých biopsií prostaty jsou negativní. Pokud bychom měli lepší (nádor specifický) diagnostický nástroj, byli bychom daleko efektivnější v našich diagnostických krocích.

Snahou posledních let je nalézt dostatečně senzitivní a specifický marker pro karcinom prostaty. Tento by měl umožňovat detekci jak časných stádií onemocnění, tak jasně diferencovat mezi nádorovým a nenádorovým onemocněním.

Možnosti využití EPCA-2 (early prostate cancer antigen-2) – je PSA minulostí?

Rozhodně nelze mluvit o překonání PSA či minulosti tohoto vyšetření, ale po velmi dlouhé době se objevil marker, který, jak se vyplývá z prvních sdělení, předčí PSA jak v specificitě, tak senzitivitě. Jedná se o EPCA-2 (Early Prostate Cancer Antigen-2). Práce publikovaná v roce 2007 Lemmanem z Johns Hopkins University (4), uvádí prvotní zkušenosti v klinickém využití tohoto nového biomarkeru. Jedná se o subcelulární jadernou frakci nádorových buněk, která je uvolňována nejspíše apoptózou a dále měřitelná v plasmě. Jako horní hranice fyziologického rozmezí byla experimentálně stanovena hodnota 30 ng/ml.

Na souboru 385 pacientů, kteří byli rozdělení do různých skupin dle výše PSA, biopticky potvrzeného či nepotvrzeného karcinomu, pokročilosti karcinomu, přítomnosti symptomatické BPH a kontrolní skupinu pacientů, autoři uvádějí specificitu EPCA-2 92 % v porovnání s 65 % pro PSA.

EPCA-2 senzitivita byla v dané skupině pacientů 94 % vs. 90 % pro PSA (4). Kromě jasně lepších výsledků ve smyslu určení nositele karcinomu prostaty v daném souboru pacientů, zmíněná práce taktéž ukazuje, že EPCA-2 umožňuje diferenciaci mezi lokalizovaným a pokročilým onemocněním (4) (Tab. 1.)

Tab. 1. EPCA 2
EPCA 2
Upraveno a částečně převzato z Leman ES, et. al.: EPCA-2; highly specific serum marker for prostate cancer. Urology 2007;69:714-20

Na druhou stranu je nutno říci, že v některých parametrech je interpretace výsledků studie velmi obtížná. Jedná se zejména o malou skupinu pacientů, kteří podstoupili radikální terapii. V tomto ohledu se zdá, že PSA nabízí lepší možnosti sledování. U pacientů, u kterých byla prostata kompletně odstraněna, došlo k dramatickému poklesu PSA na hodnoty < 0,1ng/ml. Oproti tomu, u všech těchto pacientů zůstala hladina EPCA-2 měřitelná, a to na úrovni hodnot ženy. Není tedy zcela zřejmé, zda měřitelné hodnoty EPCA-2 znamenají reziduální nádor, a všichni pacienti zprogredují, či zda EPCA-2 není optimálním nástrojem pro sledování pacientů po radikální terapii.

Uvedená práce nabízí nové možnosti kvalitativního posunu v diagnostice karcinomu prostaty, ale její výsledky není možné přeceňovat. Na jednu stranu není pochyb o tom, že EPCA-2 je signifikantně lepší než PSA v detekci a predikci chování karcinomu prostaty. Avšak skutečné klinické využití EPCA-2 bude možné, až po provedení a vyhodnocení prospektivních randomizovaných studií na výrazně větším vzorku pacientů. Tyto by měly ozřejmit využitelnost a roli EPCA-2 u pacientů po radikální terapii, vývoj v čase, vztah k věku pacienta a jiným onemocněním prostaty a v neposlední řadě objasnit významnost a závislost produkce v jiných tkáních.

Pokud další práce potvrdí dosavadní výsledky, lze s jistotou tvrdit, že EPCA-2 v blízké budoucnosti nahradí PSA, nebo se stane jeho nepostradatelným doplňkem v diagnostice a terapii karcinomu prostaty.

Perspektiva a budoucnost diagnostiky karcinomu prostaty? (PSMA)

Jeden z velmi rozsáhle zkoumaných proteinů současnosti je PSMA (Prostatický Specifický Membránový Antigen) (Obr. 1).

Obr. 1.

PSMA jako nádorový marker byl identifikován na konci 80-tých let minulého století (3). Přítomnost PSMA v prostatě byla ještě donedávna prokázána pouze u člověka a psa, tedy jediných dvou živočichů, u kterých je vysoká incidence karcinomu prostaty. Dále byla potvrzena přítomnost PSMA u adenokarcinomu prostaty s negativním PSA barvením (1). Podle doposud největšího publikovaného souboru (6) je možné tvrdit, že zvýšenou expresi PSMA lze považovat za samostatný prognostický faktor při nádorovém onemocnění prostaty. Pacienti se zvýšenou expresí PSMA byli v uvedeném souboru ve významně vyšším procentu případů nositeli agresivních forem karcinomu se signifikantně vyšším rizikem recidivy.

PSMA, správněji glutamátkarboxypeptidáza II (GCPII) je enzym, který se v lidském těle vyskytuje zejména v centrálním nervovém systému, prostatě a tenkém střevě.

Tento enzym a jeho aktivita byly postupně objevovány různými laboratořemi v různých tkáních, čímž vznikl jistý zmatek v názvosloví. Jako první byla charakterizována aktivita GCPII v mozku: tam štěpí jeden z neurotransmiterů, N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamát, za vzniku nejdůležitějšího excitačního neurotransmiter L-glutamátu, jednoho z protipólů kyseliny γγ-aminomáselné. Tehdy byl tento enzym označen jako NAALADasa (7).

Experimenty bylo prokázáno, že inhibice GCPII, a tím snížení volného L-glutamátu, vede k zmenšení neurologického poškození při ischemickém postižení. Další experimentální práce s inhibitory GCPII prokázaly antikonvulzivní efekt, tedy potenciální terapeutický krok proti epileptickým záchvatům (5).

GCPII lokalizovaná ve střevní sliznici se podílí na štěpení obtížně vstřebatelného substrátu poly-gama-glutamylovaného folátu za vzniku volné kyseliny listové, která může být dále vstřebávána a utilizována enterocyty. Tento protein byl proto nazván „folát hydrolasa“.

Konečně, průkaz GCPII v prostatě a adenokarcinomu prostaty vedl k označení „prostate specific membrane antigen“ – PSMA. Dlouho se nevědělo nic o možné funkci PSMA v prostatě. Je možné, že GCPII má zde obdobnou funkci jako v tenkém střevě. Lze se domnívat, že schopnost štěpit poly-gama-glutamylovaný folát by mohla dávat nádorovým buňkám prostaty výhodu růstu oproti normální prostatické tkáni (8), protože kyselina listová představuje základní metabolický kámen při syntéze DNA, čili jeden ze základních kroků buněčného dělení, který je tak nezbytný pro nádorové bujení.

Normální tkáň prostaty produkuje zejména PSM’ formu, tedy s největší pravděpodobností enzymaticky inaktivní část. Při vzniku nádorového onemocnění prostaty se poměr mezi inaktivní PSM’ formou a enzymaticky aktivním PSMA zásadně mění ve prospěch účinného enzymu. Lze se tedy domnívat, že PSMA má přímou souvislost s karcinogenezí adenokarcinomu prostaty. O dalších možných funkcích GCPII v tkáni prostaty není doposud mnoho známo.

V roce 1998 došlo k všeobecnému konsenzu, že všechny uvedené aktivity a enzymy jsou projevem jediného proteinu, pro který bylo navrženo systematické jméno glutamátkarboxypeptidáza II (GCPII), které vystihuje jeho enzymatickou funkci. Všechny ostatní názvy se však paralelně používají i nadále.

Výskyt GCPII není omezen pouze na CNS, enterocyty a prostatu, ale podařilo se ho prokázat i v neovaskulaturách většiny solidních tumorů. Angiogeneze je typický proces pro vývoj organismu, a nikoli pro dospělý věk, kdy se vyskytuje téměř výhradně v souvislosti s patologickými procesy (revmatoidní arthritis, nádorové bujení, psoriáza, diabetická retinopatie a další). Angiogeneze, jakožto velmi komplexní proces, sestávající z aktivačních a proliferačních procesů, které jsou následovány migrací a invazí s diferenciací endoteliálních buněk, je kontrolována celou řadou regulačních mechanismů. Jak bylo prokázáno (2) PSMA v těchto mechanismech hraje významnou roli. Experimentem bylo potvrzeno, že angiogeneze nádorového růstu u laboratorních zvířat, u kterých byl gen pro PSMA experimentálně vyřazen, je angiogeneze výrazně alterována, a to na úrovní endoteliální invaze.

Na druhou stranu je potřeba zdůraznit, že u těchto laboratorních zvířat nedošlo během embryonálního a postnatálního vývoje k žádným abnormalitám a všechna laboratorní zvířata byla životaschopná a fertilní. Z tohoto sledování lze usuzovat, že PSMA není nezbytný pro angiogenezi jako takovou, ale hraje důležitou roli při angiogenezi patologických procesů. Na základě těchto zkušeností se lze domnívat, že inhibice PSMA, respektive GCPII může představovat velmi efektivní terapeutický cíl u celé řady patologických procesů.

Opakovaně popsaná korelace mezi expresí PSMA a diferenciací, respektive dediferenciací karcinomu prostaty může souviset s oběma popsanými funkcemi GCPII. Na jedné straně zvýšená suplementace kyseliny listové nádorovým buňkám, jakožto základního substrátu pro buněčné dělení, a na straně druhé vliv na angiogenezi, jako jeden ze základních kroků maligního růstu. S ohledem na fakt, že GCPII se vyskytuje téměř v každém solidním tumoru, zůstává otázkou, zdali PSMA může fungovat jako univerzální marker agresivity nádoru.

Závěr

Je nepopiratelné, že PSA jako nádorový marker u karcinomu prostaty je v současnosti zcela nenahraditelný, ale s naším postupujícím poznáním, rychle přibývá informací o nových diagnostických možnostech. Nejperspektivnější se v tuto chvíli zdá EPCA-2. Rozhodně však ještě nenastala situace kdy EPCA-2 nahradí PSA stejným způsobem, jako asi před 20-ti lety PSA nahradilo prostatickou ALP. Není však pochyb o tom, že experimentální výzkum pokračuje mílovými kroky kupředu, a to tím správným směrem. Nově definované markery nyní představují enzymy či subcelulární struktury, které jsou typické pouze pro nádorovou buňku daného orgánu ze kterého malignita vychází a nikoli pro buňku jako takovou.

Klasickým příkladem je nejen EPCA-2, ale i GCPII. V jejím výzkumu, jak strukturálním tak funkčním, byl v posledních deseti letech zaznamenán zásadní posun. Není pochyb o tom, že v blízké budoucnosti o této látce a o jejím medicínském využití uslyšíme stále častěji. V současné době lze konstatovat, že GCPII, Lektin resp. PSMA představuje vysoce specifický buněčný nádorový marker pro CaP s jasnou korelací k agresivitě nádoru a prognostickými možnostmi. Dále je prokázán jeho vztah k angiogenezi většiny solidních tumorů a jeho souvislost s neurologickým postižením při ischemických atakách CNS.

Poděkování:

PŠ je zčásti podporován MŠMT ČR v programu „Centrum nových antivirotik a antineoplastik“ 1M0508 a Výzkumným centrem Gilead a UOCHB AV ČR v Praze.

MUDr. Viktor Vik

Urologické oddělení

Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: viktor.vik@ftn.cz


Zdroje

1. Birtle, A.J., Freeman, A., Masters, J.R.W. et al. Tumour markers for managing men who present with metastatic prostate cancer and serum prostate-specific antigen levels < 10ng/mL. BJU Int., 2005, 96, p. 303-307.

2. Conway, R.E., Petrovic, N., Li, Z. et al. Prostate-specific membrane antigen regulates angiogenesis by modulating integrin signal transduction. Mol. Cell. Biol., 2006, 26, p. 5310-5324.

3. Horoszewicz, J.S., Kawinski, E., Murphy, G.P. Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients. Anticancer Res. 1987, 7, p. 927-936.

4. Leman, E.S., Cannon, G.W., Trock, B.J. et al. EPCA-2: highly specific serum marker for prostate cancer. Urology 2007, 69, p. 714-720.

5. Luszczki, J.J., Mohamed, M., Czuczwar, S.J. 2-phosphonometyl-pentanedioic acid (glutamate carboxypeptidase II inhibitor) increases threshold for electroconvulsions and enhances the antiseizure action of valproate against maximal electroshock-induced seizures in mice. Eur. J. Pharmacol. 2006, 531, p. 66-73.

6. Perner, S., Hofer, D.M., Kim, R. et al. Prostate-specific membrane antigene expression as a predictor of prostate cancer progression. Hum. Pathol. 2007, 38, p. 696-701.

7. Robinson, M.B., Blakely, R.D., Couto, R., Coyle, J.T. Hydrolysis of the brain dipeptide N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate. Identification and characterisation of a novel N-acetylated alphalinked acidic dipeptidase activity from rat brain. J. Biol. Chem., 1987, 262, p. 14498-14506.

8. Yao, V., Bacich, D.J. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression gives prostate cancor cells a growth advantage in a physiologically relevant folate environment in vitro. Prostate 2006, 66, p. 867-875.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 12

2008 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se