Výhodné vlastnosti gestodenu a jejich využití v kombinované hormonální antikoncepci


Advantageous properties of gestodene and its use in combined hormonal contraception

Gestodene is a derivative of 19-nortestosterone and gonan with no residual androgenic activity. It belongs to the 3rd generation of progestins. Monophasic combination of 20 µg EE and 75 µg GSD has been clinically proven contraceptive with high efficiency and high compliance of patients. In trials it has been shown its metabolic neutrality, minimal risk in body weight changes, no blood pressure changes, sufficient anti-androgenic effect and good control of pseudomenstruation cycle.

Key words:
combined oral contraceptives – gestodene


Autoři: Tomáš Fait
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(2): 110-113
Kategorie: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Souhrn

Gestoden je derivát 19-nortestosteronu a gonanu s nulovou reziduální androgenní aktivitou. Je řazen do 3. generace progestinů. Monofázická kombinace 20 µg EE a 75 µg GSD je v klinické praxi vyzkoušenou antikoncepcí s vysokou účinností a vysokou kompliancí pacientek. Ta je dána studiemi ověřenou metabolickou neutrálností, minimálním rizikem změn tělesné hmotnosti, nulovými změnami krevního tlaku, dostatečným antiandrogenním efektem a výbornou kontrolou pseudomenstruačního cyklu.

Klíčová slova:
gestoden – kombinovaná perorální antikoncepce

Úvod

Kombinovaná hormonální antikoncepce (combinated hormonal contraception – CHC) je chemicky směs estrogenu a progestinu, proto se také používá výraz estrogen-gestagenní antikoncepce.

Mechanizmus jejího účinku je kombinovaný. Dominantní je inhibice ovulace ovlivněním zpětných vazeb v ose hypotalamus – hypofýza – ovarium, přidává se vliv progestinu na motilitu vejcovodů, trofiku sliznice a cervikální hlen.

Pearlův index CHC je udáván mezi 0,0 a 0,4 při bezchybném užívání, které však není samozřejmostí.

Cílená volba dávky etinylestradiolu a gestagenní složky je základem pro možnost úplného využití antikoncepčního a neantikoncepčního potenciálu CHC u dané pacientky.

Každý nový preparát s sebou přináší prohloubení možnosti individuálního výběru antikoncepční metody. Při hodnocení relativních kontraindikací je vždy nutno kalkulovat s možností nežádoucího otěhotnění, které je, odhlédneme-li od etické stránky věci, svými hormonálními změnami výrazně nebezpečnější než u kteréhokoli ze soudobých antikoncepčních preparátů [1].

Gestoden

Progestiny v CHC lze označit jako reziduálně androgenní (noretisteron, lynestrenol, levonorgestrel), slabě androgenní až s téměř nulovou reziduální androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát) a antiandrogenní (cyproteronacetát, chlormadinonacetát, dienogest, drospirenon).

Na základě chemické struktury lze progestiny dělit na deriváty 17α-hydroxyprogesteronu (cyproteronacetát a chlormadinonacetát) a 19-nortestosteronu, které se dělí na estrany (noretisteron, lynestrenol, dienogest) a gonany (levonorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimát). Gestoden, desogestrel a norgestimát jsou pro svoji minimální androgenicitu řazeny mezi tak zvané progestiny 3. generace.

Osobně považuji za rozumné hovořit o jednotlivých progestinech dle jejich vlastností (tab. 1) a nikoli o generacích.

Tab. 1. Vlastnosti progestinů
Vlastnosti progestinů
3-KDSG – 3-ketodesogestrel

Gestoden (GSD) má 100% biologickou dostupnost. Z užívaných progestinů má nejvyšší gestagenní aktivitu a nulový estrogenní účinek. Má rovněž antimineralokortikoidní aktivitu, která se pohybuje na úrovni 20 % spironolaktonu. To je v klinické praxi důležité pro stabilitu hmotnosti uživatelek, neb víme, že většinou nárůst hmotnosti při užívání antikoncepce připadá na retenci tekutiny aktivací systému renin-angiotenzin. Stejně tak je této retenci tekutin přičítán vliv na projevy premenstruačního syndromu.

Gestoden nesnižuje etinylestradiolem indukovanou hladinu sexual hormone binding globulinu (SHBG). Vazba na SHBG je 65–75 %, na albumin 24–34 %. Hladiny SHBG jsou základem společného antiandrogenního působení veškeré CHC.

Maximální koncentrace (Cmax) je v plazmě dosaženo za 30 minut po perorálním podání. Biologický poločas gestodenu je 17 hodin, v kombinaci s etinylestradiolem se prodlužuje na 20 hod, což je podstatné pro zachování antikoncepčního účinku při chybě uživatelky [2].

Studie s antikoncepcí obsahující gestoden

Dominantním estrogenem CHC je stále etinylestradiol (EE). Má významné metabolické ztráty ve sliznici střeva a v játrech, a tak je biologická dostupnost při perorálním podání 38–48%. EE má silný antigonadotropní efekt a inhibuje vlastní 17β-hydroxylaci. Metabolizuje se v játrech pomocí cytochromu P450. Vylučován je ve formě glukuronidů a sulfátů. V plazmě se váže na albumin a jen 1 % cirkuluje volně. V kombinaci s gestodenem vzájemně příznivě ovlivňují svůj metabolizmus [3].

Příznivý vliv kombinace EE + GSD na hyperandrogenní stavy prokázala studie 33 žen ve věku 15–25 let, které po 13 cyklů užívaly trifázickou CHC s tímto progestinem. Došlo k 78% redukci počtu lézí u akné. Subjektivně vnímalo zlepšení 90 % žen. Hladina SHBG byla zvýšena o 229 % a hladina celkového testosteronu snížena o 40 %, volného pak o 90 % [4].

Užívání monofázické kombinace EE 20 µg + 75 µg GSD (Lindynette® tbl) hodnotil po 6 měsících užívání v souboru 302 žen průměrného věku 22,6 ± 6,8 Nikolov [5]. Nezaznamenal žádný vliv na krevní tlak (na začátku 106,6/67,9; po 3 měsících 106,8/68,0; po 6 měsících 106,4/68,5). Minimální vliv na tělesnou hmotnost (zvýšení o ≥ 2 kg ve 4,65 %, snížení o ≥ 2 kg v 6,31 %). Vedlejšími účinky byly nejčastěji bolesti hlavy (14 % uživatelek), nevolnost (3 %), napětí prsů (7 %) a emoční nestabilita (6 %). Celkovou snášenlivost hodnotilo 81 % žen jako skvělou a 17,5 % jako velmi dobrou.

Vysokou míru snášenlivosti a neutralitu k tělesné hmotnosti prokázal ve své studii srovnávající kombinaci 75 µg GSD s 20 µg a 30 µg EE Endrikat, který doporučuje vždy začínat s nižší dávkou EE a teprve při potížích s kontrolou menstruačního cyklu dávku navýšit [6]. Pro nežádoucí účinky včetně nepravidelností cyklu ukončilo předčasně studii pouze 9,8 % žen ze skupiny s 20 µg a 7,2 % ve skupině s 30 µg.

Vysokou komplianci k podávání potvrdila také polská [7] 6měsíční studie, kterou dokončilo 95,7 % žen bez jediného selhání a bez závažných vedlejších účinků.

Asi největší studie s 20 µg EE a 75 µg gestodenu byla koncipována jako otevřená a multicentrická. Po 36 měsíců sledovala soubor 670 žen ve věku 18–45 let, tedy vyhodnotila 19 095 cyklů. Dosáhla Pearlova indexu 0,07. Preparát byl obecně dobře tolerován. Nedošlo k významné změně hmotnosti ani krevního tlaku. Vysoce byla uživatelkami hodnocena dobrá kontrola cyklu [8].

Endrikat nadesignoval rovněž 2 studie, které srovnávaly kombinaci 20 µg EE + 75 µg gestodenu s kombinací 20 µg EE + 150 µg desogestrelu [9,10].

Roční studie publikovaná v roce 1995 [9] zahrnovala 469 žen (4 991cyklů). Prokázala nižší incidenci špinění a krvácení z průniku o 3,5 % v prvních 3 cyklech a o 7,6 % v prvních 6 cyklech ve prospěch gestodenu a stejně tak nižší incidenci dysmenorey (p = 0,001). Stejná byla incidence bolestí hlavy, napětí prsů a nauzey vedoucí v obou skupinách k přerušení užívání u 19 žen.

Novější opět roční studie hodnotila 1 476 žen (14 700 cyklů). Prokázala shodný pokles špinění z 35,1 % resp. 37,5 % na 10 % ve 4. cyklu. Zcela bez špinění bylo 84,7 % cyklů s gestodenem, resp. 82,5 % cyklů s desogestrelem. Amenoreu udávalo 2,7 %, resp. 2,9 % žen. Hmotnostní přírůstek < 2 kg udávalo shodně 83 % žen [10].

Bezpečnostní aspekty

Jediné významné riziko, které s sebou CHC přináší, jsou kardiovaskulární příhody.

Tromboembolická nemoc (TEN) se v populaci vyskytuje s incidencí 1 : 1 000 žen a rok, ve věku do 45 let jen 1 : 10 000 žen ročně. Kombinovaná hormonální antikoncepce je jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů. Příčina je vždy multifaktoriální. Nejčastěji musíme myslet na riziko TEN u uživatelek CHC při znehybnění po operaci či při dlouhé imobilitě a v kombinaci s dalšími rizikovými faktory.

Relativní riziko tromboembolické nemoci u uživatelek CHC je 2–4. Je nutno toto riziko brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % těchto příhod končí fatálně.

Jednou z cest jak snížit riziko TEN při užívání CHC je snižování dávky EE. Dávky nižší než 50 µg nesou nižší riziko než v 70. letech používané vyšší dávky. Většina studií neprokázala již další snižování rizika při poklesu dávky EE pod 35 µg (nízkodávkovaná CHC).

Riziko TEN je ovlivněno i užitým progestinem. Diskuse na toto téma jsou stále živé. V roce 1995 byly publikovány 3 studie prokazující vyšší riziko při užití progestinů 3. generace oproti generaci 2. Jick prokázal kohortovou analýzou RR 1,9, analýzou případů a kontrol 2,3 pro progestiny 3. generace oproti 2. generaci. V roce 2001 EMEA uzavírá diskusi reanalýzou, z které vyplývá, že riziko u 3. generace je 1,5–2krát vyšší, tedy incidence se zvýší z 20/100 000 na 30–40/100 000 [1]. A tedy ani recentní „Přímé sdělení pro pracovníky ve zdravotnictví“, které na příkaz SÚKL rozeslali držitelé rozhodnutí o registraci CHC, nepřináší novější informaci.

Relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky CHC je 2–3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let věku. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace razantně mění, u kuřaček pod 35 let věku je relativní riziko 10, nad 35 let věku 120. Zavedení progestinů 3. generace do praxe vedlo k rozšíření preskripce CHC i do rizikových skupin žen díky snížení rizika infarktu myokardu. Hypertenze a kouření jsou nejvýznamnějšími rizikovými faktory, které podání CHC násobí [1]. Podkladem pro vyšší bezpečnost progestinů 3. generace je to, že potencují zvýšení HDL-cholesterolu indukované etinyestradiolem.

Holistický přístup

Při výběru antikoncepce pro konkrétní ženu musíme samozřejmě zvažovat její zdravotní profil, profil přípravku a její osobní očekávání.

Ženy berou jako samozřejmost, že CHC bude účinná a bezpečná. Očekávají také co nejvíce z neantikoncepčních přínosů kombinované hormonální antikoncepce (tab. 2).

Tab. 2. Neantikoncepční přínosy CHC
Neantikoncepční přínosy CHC

Monofázické přípravky umožňují kontinuální, nejčastěji 3–6 měsíční podávání, které má své indikace.

Indikace ke kontinuálnímu užívání CHC

  • endometrióza
  • premenstruační syndrom
  • hyperandrogenní syndrom
  • dysmenorea, hypermenorea, dysfunkční krvácení
  • hematologické nemoci (krvácivé poruchy, anémie)
  • katemeniální epilepsie a další neurologické potíže vázané na menstruační cyklus
  • mentální postižení
  • ochrana gonád při chemoterapii
  • přání pacientky

Závěr

Gestoden je derivát 19-nortestosteronu a gonanu s nulovou reziduální androgenní aktivitou. Je řazen do 3. generace progestinů.

Monofázická kombinace 20 µg EE a 75 µg GSD je v klinické praxi vyzkoušenou antikoncepcí s vysokou účinností a vysokou kompliancí pacientek. Ta je dána studiemi ověřenou metabolickou neutrálností, minimálním rizikem změn tělesné hmotnosti, nulovými změnami krevního tlaku, dostatečným antiandrogenním efektem a výbornou kontrolou pseudomenstruačního cyklu.

Doručeno do redakce dne 19. 2. 2014

Přijato po recenzi dne 11. 4. 2014

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz


Zdroje

1. Fait T. Antikoncepce. 2. vydání. Maxdorf: Praha 2012. ISBN 978–80–7345–280–3.

2. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996; 51(2): 188–215.

3. Jung-Hoffmann C, Kuhl H. Interaction with the pharmacokinetics of ethinyelstradiol and progestogens contained in oral contraceptives. Contraception 1989; 40(3): 299–312.

4. Pierard-Franchimont G, Gaspard U, Lacante P et al. A quantitative biometrological assessment of acne and hormonal evaluation in young women using a triphasic low-dose oral contraceptive containing gestodene. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 275–286.

5. Nikolov A. Influence of the very low dose oral contraception on the blood presure, body weight, and general condition of the patients. Akush Ginekol (Sofia) 2009; 48(4): 11–16.

6. Endrikat J, Müller U, Düsterberg B. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 micrograms ethinylestradiol/75 micrograms gestodene and 30 micrograms ethinylestradiol/75 micrograms gestodene, with respect to efficacy, cycle control, and tolerance. Contraception 1997; 55(3): 131–137.

7. Lech MM, Swiatek EJ. The effectiveness and acceptability of oral contraceptives (Logest), containing 20 micrograms ethinylestradiol and 75 micrograms gestodene. Ginekol Pol 2004, 75(3): 209–214.

8. Dusterberg B, Ellman H, Müller U et at. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996; 10(1): 33–39.

9. Endrikat J, Jaques MA, Mayerhofer M et al. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 micrograms ethinylestradiol/75 micrograms gestodene and 20 micrograms ethinylestradiol/150 micrograms desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995; 52(4): 229–235.

10. Endrikat J, Dusterberg B, Ruebig A et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter clinical study. Contraception 1999; 60(5): 269–274.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 2

2014 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se