Hyperbarická oxygenoterapie při léčbě dětí s neuroblastomem nejvyššího rizika – zkušenosti z období let 1997–2000


Hyperbaric Oxygenotherapy in Treatment of Children with Neuroblastoma of Highest Risk: Experience in 1997–2000

Treatment of highest risk neuroblastoma is problematic. 5 years overall survival is about 20%. Prognosis can be improved by administration of 131I MIBG. The advantage of this targeted tumour specific radiotherapy is the possibility of achievement 5–10 fold higher dose in comparison with external irradiation with less organ toxicity. 14 131I MIBG treatment applications were done in 7 patients with highest risk neuroblastoma in this period. Four children were given one administration, three children were given repetitive administrations. Out of these seven patients, three survived longer. 5.5 GBq was given within the first administration, 3.7 GBq in subsequent courses, irrespective of body weight, always followed by four days 100 minutes lasting hyperbaric oxygen therapy. Immediate tolerance of treatment was good. 131I MIBG treatment is well tolerated targeted irradiation enhanced by hyperbaric oxygen therapy.

Key words:
neuroblastoma, MIBG, hyperbaric oxygen therapy


Autoři: P. Došel 1;  M. Sázel 1;  J. Staňková 2;  P. Kavan 2;  H. Křížová 2;  P. Gajdoš 3
Působiště autorů: Ústav leteckého zdravotnictví Praha, ředitel MUDr. Dušan Bartoš, CSc. 1;  Klinika dětské onkologie FN Motol a 2. LF UK v Praze, přednosta Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. 2;  Klinika nukleární medicíny FN Motol a 2. LF UK v Praze, přednosta Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. 3
Vyšlo v časopise: Pracov. Lék., 59, 2007, No. 1-2, s. 5-8.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Terapie neuroblastomu nejvyššího rizika je přes široký léčebný přístup stále svízelná a pětileté přežití se pohybuje kolem 20 %. Prognózu je možné zlepšit terapeutickou aplikací metaiodobenzylguanidinu (131I MIBG). Výhodou této téměř cílené nádorově specifické radioterapie je možnost dosažení zhruba 5–10násobně vyšší dávky záření ve srovnání s externí radioterapií při nižší orgánové toxicitě. Terapeutická aplikace 131I MIBG byla provedena celkem čtrtnáctkrát sedmi nemocným s relapsem neuroblastomu vysokého rizika. U tří dětí byla aplikace opakována, čtyři ji podstoupily jedenkrát. Z těchto sedmi pacientů dlouhodobě žili tři. Poprvé bylo aplikováno 5,5 GBq, při opakované terapii 3,7 GBq 131I MIBG bez ohledu na hmotnost pacienta vždy s následnou hyperbarickou oxygenoterapií (4 dny po dobu 100 minut). Bezprostřední tolerance radiofarmaka byla dobrá. Terapeutická aplikace 131I MIBG je dobře tolerovatelná léčebná metoda, která představuje v podstatě cílenou radioterapii ve své účinnosti posílenou hyperbarickou oxygenoterapií.

Klíčová slova:
neuroblastom, MIBG, hyperbarická oxygenoterapie

Úvod

Terapie neuroblastomu nejvyššího rizika je přes komplexní léčebný přístup stále problematická. Pouze 20 % nemocných přežívá 5 let. Pacienti s kombinací prognosticky nepříznivých biologických faktorů a relapsem onemocnění jsou prakticky nevyléčitelní. Neuroblastom je embryonální neurogenní nádor. Nádor je biologicky velmi variabilní – od spontánní regrese, benigního typu až po mimořádně agresivní typ. U dětí do 15 let se vyskytuje v 8 %. Prognosticky jsou nejvýznamnější faktory klinické (věk v době stanovení diagnózy, lokalizace primárního tumoru), biochemické (LDH, ferritin, NSE) a cytogenetické (obsah DNA, počet kopií genu MYCN a další). Kombinace prognosticky nepříznivých faktorů má za následek, že perspektiva vyléčení je mizivá. Průběh onemocnění je možné zlepšit terapeutickou aplikací 131I MIBG (metaiodobenzylguadinin). Literární údaje, publikované v pracích zejména holandských, italských a severoamerických autorů, prokazují úspěšnost této paliativní metody a byly podnětem k využití této metody i na našich pracovištích. Účinnost metody je zvýšena současným využitím hyperbarické oxygenoterapie (dále HBO).

Metodika a soubor pacientů

K terapii byli indikováni pacienti splňující následující kritéria:

  • reziduální choroba po ukončení indukční a konsolidační fáze léčby,
  • relaps nebo progrese choroby po myeoloablativní léčbě s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk,
  • nedostatečná odpověď nebo progrese onemocnění v indukční fázi léčby neumožňující zařadit myeoloablativní režim,
  • předpokládaná doba života delší 9 týdnů, odstup od předchozí chemoterapie a radioterapie delší 4 týdnů, počet trombocytů nad l00 x l09/l (při nižším počtu trombocytů je nutná redukce aplikované aktivity),
  • pozitivní 123I/131I MIBG diagnostická scintigrafie,
  • souhlas rodičů,
  • věk nad 1 rok.

V období od dubna 1997 do dubna 2000 byl 131I MIBG terapeuticky podán celkem čtrnáctkrát sedmi nemocným: Čtyřem dívkám a třem chlapcům ve věkovém rozmezí 57–167 měsíců. Tři děti byly léčeny opakovaně, u čtyř šlo o jednorázovou aplikaci radiofarmaka. Primární tumor byl většinou retroperitoneálně lokalizovaný. U všech pacientů šlo o generalizované onemocnění (u 86 % metastázy ve skeletu). Mimo jednoho pacienta se ve všech případech jednalo o remisi onemocnění.

Léčebná strategie

Po stanovení diagnózy a prognostických faktorů byla zahájena intenzivní indukční kombinovaná chemoterapie a primární reziduum bylo po dosažení dřeňové remise nabídnuto k chirurgickému řešení nebo ošetřeno lokálním ozářením (25–30 Gy). Při následném relapsu nebo progresi choroby byl aplikován 131I MIBG a transplantovány hematopoetické kmenové buňky. Léčba byla kombinována s HBO.

Léčebná odpověď byla posuzována podle mezinárodních kritérií (INRC) stupnicí: kompletní remise (CR), velmi dobrá parciální remise (VGPR), parciální remise (PR), progrese onemocnění (DP). Detaily jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab. 1. Klasifikace léčebné odpovědi (podle mezinárodních kritérií INRC)
Klasifikace léčebné odpovědi (podle mezinárodních kritérií INRC)

Terapie131I MIBG

Metaiodobenzylguanidin je syntetický analog norepinefrinu připravený v  r. 1980 pro zobrazení tkání a nádoru neuroektodermového původu. MIBG má silnou afinitu ke dřeni nadledvin a adrenergní nervové tkáni. Fyziologicky se akumuluje ve slinných žlázách, myokardu, játrech a mírně v obsahu močového měchýře. Patologická distribuce MIBG znamená jeho akumulaci v místech výše uvedené fyziologické lokality. Difuzní akumulace v kostech je odrazem generalizované infiltrace kostní dřeně, ložisková je suspektní z metastatického postižení skeletu. MIBG akumuluje více než 90 % neuroblastomů. Specificita MIBG v detekci neuroblastomu se blíží 100 %.

131I MIBG je užíván k terapii neuroblastomu a feochromocytomu (méně často medulárního karcinomu štítné žlázy a karcinoidu). Užívá se 131I o vysoké specifické aktivitě (až 1,48 GBq . mg-1). Při první aplikaci se u dětí s neuroblastomem podává 5,55 GBq/150mCi/131I MIBG. Při dobré toleranci se dávka při druhé terapii nemění. Je-li hematologická toxicita významná (zejména trombocytopenie), je aktivita další léčby redukována na 3,7 GBq/150mCi/131I MIBG.

Hyperbarická oxygenoterapie

Třetí den po aplikaci 131I MIBG je zahajována hyperbarická oxygenoterapie(HBO) – obrázek 1. Léčebné schéma představují čtyři expozice v po sobě následujících dnech. Parametry expozice:

  • Komprese na tlak 0,28 MPa v průběhu cca 12 min.
  • Izokomprese s inhalací kyslíku po dobu 100 min.
  • Dekomprese se zastávkami na 6 m a 3 m po dobu 5 min. a 10 min.
  • Kyslík je podáván obličejovou maskou v množství 5–8  l. min-1, u nespolupracujících dětí kyslíkovou sprchou.

Přetlaková komora Ústavu leteckého zdravotnictví
Obr. 1. Přetlaková komora Ústavu leteckého zdravotnictví

V průběhu HBO jsme se u dětí ani rodičovského doprovodu nesetkali s žádnými obtížemi. Výjimkou byly mírné baroobtíže ve fázi komprese na počátcích léčby, kdy bylo nutno naučit děti vyrovnávat změny tlaku ve středoušní dutině. Kontaminace komory byla pravidelně monitorována.

Kombinovaná terapie: 131I MIBG + HBO

Na účinku kombinované terapie se podílejí následující faktory:

a) Defekt endogenních obranných mechanismů nádorových buněk proti účinkům kyslíkem derivovaných volných radikálů:

  • redukce katalázové aktivity vedoucí k intracelulární akumulaci peroxidu vodíku,
  • dvoj- až trojnásobné zvýšení intracelulární hladiny ferritinu. Ferritin je redukován superoxidovými radikály a dále reaguje s peroxidem vodíku na toxické hydroxylové radikály, které se podílejí na peroxidaci proteinů, lipidů a DNA.

b) HBO indukovaná zvýšená produkce intracelulárních volných kyslíkových radikálů.

c) Vyšší množství molekulárního kyslíku (navozené HBO) dostupného nádorovým buňkám v době iradiace zvyšuje jejich radiosenzitivitu.

d) MIBG indukovaná inhibice komplexu I. Tento komplex je situovaný na mitochondriálním respiračním řetězci. Důsledkem je opět zvýšená hladina intracelulárních volných superoxidových a hydroxylových radikálů.

e) Vlastní radioaktivní efekt beta složky 131I MIBG.

Výsledky

V období od dubna 1997 do ledna 2000 byl 131I MIBG terapeuticky podán celkem čtrnáctkrát sedmi nemocným, 4 dívkám a 3 chlapcům ve věkovém rozmezí 57–167měsíců, medián 89 měsíců, průměr 105 měsíců. Tři děti byly takto léčeny opakovaně, u čtyřech šlo o jednorázovou aplikaci radiofarmaka. Většina z nich byla v době terapie 131I MIBG v progresi choroby, pouze jedno přicházelo se stabilizovaným onemocněním ve velmi dobré parciální remisi. Dvě děti byly přijaty s vyloženě infaustní prognózou. V jednom případě bylo naším cílem dosahnout analgetického účinku terapie a ve druhém bylo vyhověno přání rodičů. U pacientky s mnohočetnými kostními metastázami bylo možno již během hospitalizace snížit dávky opiátu a zlepšila se hybnost končetin. Přesto však, obdobně jako u dalšího pacienta s difuzní infiltrací kostní dřeně, nastala další progrese onemocnění za 3, respektive 4 měsíce po terapii. Třetí, značně předléčený nemocný zemřel 10 měsíců po terapeutické aplikaci MIBG komplikacemi vysokodávkované chemoterapie, která byla indikována pro další relaps onemocnění. Opakovaná aplikace 131I MIBG radiofarmaka nebyla v jeho případě možná pro nízkou hodnotu glomerulární filtrace. Dvě děti žily bez známek aktivity onemocnění, z toho jedna pacientka v dlouhodobě kompletní remisi (47 měsíců po 1. terapii, celkem 5) a druhý nemocný 41 měsíců po 1. terapii. U další pacientky byl efekt terapeutické aplikace velmi dobrý, umožnila operabilitu primárního tumoru, celkem bylo možné uskutečnit 3 terapie, ale další podání MIBG bylo kontraindikováno vzhledem k renální insuficienci a dítě žilo s progresí choroby 38 měsíců od 1. aplikace. Rozsah onemocnění a prognostické faktory léčeného souboru jsou uspořádány v tabulce 2. Tabulka 3 přináší charakteristiku zdravotního stavu před aplikací radiofarmaka a důvody kontraindikace opakování terapie. Přehled výsledků léčby a charakteristika klinického stavu pacientů uvádí v tabulka 4.

Tab. 2. Rozsah onemocnění a prognostické faktory
Rozsah onemocnění a prognostické faktory

Tab. 3. Charakteristika souboru pacientů před a po MIBG terapii a důvodů kontraindikace další léčby radioizotopem
Charakteristika souboru pacientů před a po MIBG terapii a důvodů kontraindikace další léčby radioizotopem
MIBG – metaiodbenzylguanidin

Tab. 4. Přehled klinického stavu po aplikací jednotlivých terapeutických aktivit
Přehled klinického stavu po aplikací jednotlivých terapeutických aktivit
DP – disease progression; PR – partial regression; VGPR – very good partial regression; CR – complete regression

Bezprostřední tolerance 131I MIBG terapie byla velmi dobrá. Během infuze radiofarmaka byl zaznamenán pouze u jedné pacientky vzestup krevního tlaku. Únava, nechutenství byly obvyklé nežádoucí účinky většinou 2. a 3. den po aplikaci. Ojediněle se vyskytla nauzea a zvracení. Nejzávažnějšími časnými nežádoucími účinky byl dřeňový útlum dosahující nejvýraznějšího stupně u pacientů s infiltrací kostní dřeně v době terapie či s rozsáhlou masou akumulující nádorové tkáně, zejména ve skeletu. Dominovala trombocytopenie. Leukopenie a anémie byly méně závažné. Infekční komplikace při neutropenii byly důvodem podávání baktericidních širokospektrých antibiotik u třech nemocných.

Závěr

  • a) Ze sedmi pacientů postižených neuroblastomem dlouhodobě přežívaly tři děti, u kterých bylo dosaženo kompletní regrese nebo významné dílčí regrese. Tento terapeutický výsledek je vzhledem k závažnosti onemocnění velmi významný.
  • b) Děti tolerují kombinovanou léčbu (respektive HBO) velmi dobře a ve srovnání s izolovanou aplikací 131I MIBG není vyšší časná ani pozdní toxicita.
  • c) Dlouhodobé léčebné výsledky kombinované terapie: 131I MIBG + HBO (literární údaje) jsou statisticky významně lepší oproti samotné aplikaci radioizotopu.
  • d) Soubor léčených dětí není doposud dostatečný k zobecnění výsledků terapie.
  • e) Kombinovaná terapie 131I MIBG + HBO je dobře tolerovatelná paliativní léčebná metoda pro terapii dětí s neuroblastomem nejvyššího rizika. V této indikaci představuje vhodnou metodu k optimalizaci léčebné strategie a dává naději ke zlepšení prognózy onemocnění.

Poznámka: Odchodem Doc. Kavana, CSc., do zahraničí byla spolupráce přerušena a další terapie nepokračovala. Účelem článku je připomenout možný přínos HBO při léčbě onkologicky nemocných dětských pacientů. V současnosti již pracoviště přetlakové komory ÚLZ nemá oprávnění k práci s radioaktivními látkami.

Kontaktní adresa:

MUDr. Petr Došel

Ústav leteckého zdravotnictví

Gen. Píky 1

160 00 Praha 6

e-mail: petrdosel@atlas.cz


Zdroje

1. VOUTE, P. A., KRAKER DE, J., HOEFNAGEL, C. A. Tumours of the Sympathetic Nervous System: Neuroblastoma, Ganglioneuroma and Phacochromocytoma. In Cancer in Children. Clinical Management. 3rd edition. Eds. P. A. Voute, A. Barrett, J. Lemerle. Heidelberg : Spinger Verlag 1992.

2. BRODCUR, G. M., PRITCHARD, J., BERTOLD, F., CARLSEN, N. L., CASTEL, V. CASTLEBERRY, R. P. et al. Revisions of international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treatment. J. Clin. Oncol., 1993, 11, s. 1466–1477.

3. GRAY, L. H., CONGER, A. D., EBERT, M., HORNSEY S., SCOTT O. C. A. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. B. J. Radiol., 1953, 26, s. 638–648.

4. FUJIMURA, F. Experimental studies on radiations effects under high oxygen pressure. J. Osaka Dent. Univ., 1974, 19, s. 100–108.

5. HENK, J. H., SMITH, C., W. Radiotherapy and hyperbaric oxygen in head and neck cancer. Lancet, 1977, 2, 4, s.105.

6. NIAS, A., H., W. The oxygen problem in radiotherapy. In Colin, B. Seymour, Carmel, Mothersill (eds.) New Developments in Fundamental and Applied Radiobiology. Taylor & Francis Ltd. 4 Fohn St. London WCIN 2ET, 1991 s. 318–327.

Štítky
Hygiena a epidemiologie Hyperbarická medicína Pracovní lékařství

Článek vyšel v časopise

Pracovní lékařství

Číslo 1-2

2007 Číslo 1-2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se