Vzácné pediatrické ovariální tumory a jejich genetické příčiny


Genetic Causes of Rare Pediatric Ovarian Tumors

Background: Ovarian tumors in childhood and adolescence are distinguished from those that arise in adulthood by their histological subtype. These tumors may arise as the first manifestation of a cancer predisposition syndrome. Correct diagnosis of the syndrome may offer the possibility of surveillance for other members of the patient’s family.

Purpose: To summarize current knowledge about paediatric ovarian tumors that may be associated with genetically defined cancer syndromes. Juvenile granulosa cell tumors occur in those with Ollier disease and Maffucci syndrome; they are caused by postzygotic IDH1 and IDH2 gene mutations. Sertoli–Leydig cell tumors usually arise in association with DICER1 syndrome, which is caused by germline DICER1 gene mutations. Sex cord tumors with annular tubules and Sertoli cell tumors may arise in patients with Peutz–Jeghers syndrome; this syndrome is caused by germline STK11 gene mutations. The majority of germ cell tumors develop in the context of gonadal dysgenesis. In XY gonadal dysgenesis, the presence of a Y chromosome material renders the patient at increased risk for developing gonadal malignancy. Characteristically, these patients develop gonadoblastoma, which has the potential to evolve into dysgerminoma and exhibit malignant behavior. Sex-chromosome aneuploidy syndromes or mutations in genes involved in gonadal development and differentiation may cause gonadal dysgenesis. Small cell carcinoma of the ovary of a hypercalcaemic type is usually caused by loss-of-function mutations in the SMARCA4 gene.

Conclusion: Ovarian tumors are uncommon during childhood and adolescence. It is always necessary to consider gonadal dysgenesis or any of the inherited cancer syndromes. These patients require interdisciplinary care, careful noting of personal and family history, precise clinical examination, laboratory testing, and differential diagnosis by a clinician with a good knowledge of genetic syndromes. Expert pathological review may be required for correct diagnoses. This is necessary for appropriate management and to establish an association with hereditary cancer syndromes.

The work was supported by the Ministry of Health of the Czech Republic – Conceptual Development of Research Organization, Faculty Hospital of Ostrava /2015.

We thank to Lenka Foretová, M.D., Ph.D., (MMCI, Brno) and Radoslava Tomanová, M.D., (Institute of Pathology, University Hospital Ostrava) for rewarding advice, Mrs. Jana Němcová (Department of Medical Genetics, University Hospital Ostrava), Bc. Ludmila Stuchlá and Mrs. Lenka Zivčáková (Medical Library, University Hospital Ostrava) for help during manuscript preparation.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Submitted: 10. 3. 2019

Accepted: 16. 4. 2019

Keywords:

ovarian neoplasms – child – adolescent – hereditary cancer syndromes


Autoři: Pavlína Plevová 1,2;  Hedvika Geržová 3
Působiště autorů: Oddělení lékařské genetiky, FN Ostrava 1;  Katedra biomedicínských oborů, LF Ostravské univerzity, Ostrava 2;  Gynekologicko-porodnická klinika FN Ostrava 3
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2019; 32(Supplementum2): 79-91
Kategorie: Přehled
doi: 10.14735/amko2019S79

Souhrn

Východiska: Ovariální nádory v dětství a adolescenci se liší od nádorů dospělého věku histologickými typy. Mohou být první známkou manifestace syndromu dědičné predispozice k nádorům v rodině a správná diagnóza tohoto syndromu může umožnit sledování dalších členů rodiny ohrožených tímto rizikem.

Cíl: Shrnout současné poznatky o typech ovariálních nádorů dětského a adolescentního věku, které se mohou vyskytnout v rámci geneticky definovaného syndromu predispozice k nádorovým onemocněním. Juvenilní nádor z buněk granulózy může vzniknout v souvislosti s Ollierovou chorobou a Maffucciho syndromem způsobenými postzygotickou mutací genů IDH1 a IDH2. Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk obvykle vznikají v rámci syndromu DICER1 na podkladě zárodečných mutací genu DICER1. Gonadální nádory s anulárními tubuly a nádory ze Sertoliho buněk se mohou vyskytnout u Peutzova-Jeghersova syndromu způsobeného zárodečnými mutacemi genu STK11. Většina případů nádorů ze zárodečných buněk vzniká na podkladě gonadální dysgeneze, a to zejména u pacientů s gonadální dysgenezí nesoucí materiál chromozomu Y. Příčinou mohou být strukturální a numerické anomálie pohlavních chromozomů nebo mutace v genech, které se uplatňují při vývoji a diferenciaci gonád. Je zde vysoké riziko gonadoblastomu s potenciálem maligní transformace do dysgerminomu. Malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu je obvykle způsoben ztrátovými mutacemi v genu SMARCA4.

Závěr: Ovariální nádory u dětí a v adolescenci jsou vzácné. Vždy je nutné zvažovat možnou gonadální dysgenezi či některý ze syndromů dědičné predispozice k nádorům. Problematika vyžaduje mezioborový přístup s důrazem na pečlivou osobní a rodinnou anamnézu, precizní klinické a laboratorní vyšetření a diferenciální diagnostiku s dobrou znalostí genetických syndromů. Patologická diagnostika těchto nádorů je komplikovaná. Správné histologické zařazení typu nádoru může být vodítkem k příslušnému hereditárnímu nádorovému syndromu.

Klíčová slova:

nádory vaječníků – dítě – adolescence – dědičné nádorové syndromy

Úvod

Ovariální malignity v dětském věku a v adolescenci představují 10–20 % všech ovariálních nádorových onemocnění a přibližně 1–2 % všech dětských nádorů. Jsou nejčastější gynekologickou malignitou u generace mladší 20 let [1]. Výskyt ovariálních nádorů v dětské populaci není častý, jejich incidence je odhadována na 2,6/100 tisíc děvčat za rok [2]. Incidence se liší podle věku, např. u nejčastější formy těchto nádorů, tj. nádorů ze zárodečných buněk, je u premenarchálních dívek mladších 12 let incidence velmi nízká, uvádí se 3/1 milion za rok, zatímco u adolescentních dívek incidence stoupá až na 15/1 milion za rok [3].

Ovariální nádory v dětství a adolescenci zahrnují benigní a maligní nádory ze zárodečných buněk (60–80 %), povrchové epiteliální stromální nádory (15–20 %), gonadostromální nádory (10–20 %) a jiné (např. gonadoblastom, maligní lymfom a leukemie, malobuněčný karcinom a nádory z měkkých tkání, méně než 5 %) podle platné klasifikace World Health Organisation (WHO) z roku 2014 (tab. 1) [3,4].

Tab. 1. WHO klasifikace nádorů vaječníků [4].
WHO klasifikace nádorů vaječníků [4].
WHO – Světová zdravotnická organizace

Ovariální nádory v dětství a adolescenci mohou souviset se syndromy predispozice k nádorovým onemocněním. Liší se od nádorů dospělého věku histologickými podtypy a odlišnými syndromy predispozice k nádorům, s nimiž mohou souviset. Ovariální nádor u dítěte může být první známkou manifestace syndromu predispozice k nádorům v rodině a správná diagnóza tohoto syndromu může umožnit sledování dalších členů rodiny ohrožených tímto rizikem [5].

Nejčastější pediatrické ovariální nádory, které jsou součástí hereditárních syndromů, jsou neepiteliální. Naproti tomu nádorová onemocnění vaječníků v dospělosti nejčastěji spadají do kategorie epiteliálních nádorů [3,6]. Nejčastějším ovariálním karcinomem u dospělých žen s mutací v genech BRCA1 nebo BRCA2 je high-grade serózní karcinom. Tento epiteliální nádor je však extrémně vzácný ve věku pod 18 let. Mucinózní epiteliální nádory se ve věku pod 18 let vyskytnout mohou, avšak není známo, že by souvisely se syndromy dědičné predispozice k nádorům [5].

V tomto článku uvádíme přehled nádorových onemocnění ovarií dětského věku, která mohou vznikat na podkladě dědičných syndromů predispozice k nádorovým onemocněním. Histologické typy nádorových onemocnění ovarií, o kterých je pojednáváno, jsou vyznačeny v tab. 1.

Juvenilní nádor z buněk granulózy

Charakteristika nádoru

Juvenilní nádor z buněk granulózy je vzácný nádor ze skupiny gonadostromálních nádorů (tab. 1). Tvoří méně než 1 % ovariálních nádorů, ale dvě třetiny gonadostromálních nádorů, které vzniknou v dětství [5,7]. Polovina těchto nádorů je diagnostikována v 1. dekádě života a další třetina ve 2. U více než 95 % pacientek je onemocnění omezeno na vaječník a tyto pacientky s nízkým stadiem onemocnění mají vynikající prognózu s více než 90% celkovým přežitím po chirurgické léčbě obvykle v rozsahu jednostranné adnexektomie [8]. Většina nádorů je jednostranných, pouze 2–5 % nádorů vzniká oboustranně [5,7]. Nádor se obvykle manifestuje izosexuální předčasnou pseudopubertou, neboť tyto nádory často secernují estrogen [8,9]. Vzácně jsou spojeny s androgenní manifestací [5].

Sdružené genetické syndromy

Juvenilní nádor z buněk granulózy v kombinaci s předčasnou pseudopubertou byl popsán v souvislosti s Ollierovou chorobou a Maffucciho syndromem [10–12]. V literatuře je popsáno 24 takových případů [5,12–14].

Ollierova choroba a Maffucciho syndrom jsou podtypy syndromu enchondromatózy. U Maffucciho syndromu bývají přítomny také hemangiomy měkkých tkání. U některých pacientů mohou vznikat i jiné nádory, např. gliomy nebo akutní myeloidní leukemie [15]. Enchondromy vznikají ve velmi mladém věku a bývají mnohočetné s asymetrickou distribucí. Prevalence je odhadována na 1/100 tisíc [5]. Je zde zvýšené riziko maligní transformace enchondromů do chondrosarkomu, a to zejména v případě enchondromů lokalizovaných v pánvi. Riziko se uvádí 20–46 %, věk pacientů se pohybuje od 10 do 69 let (průměr 52 let) [13]. U většiny pacientů je již diagnostikována enchodromatóza před diagnózou juvenilního nádoru z buněk granulózy [5]. Byl popsán případ tohoto nádoru u novorozence s Ollierovou chorobou [16]. Ovariální nádory často vznikají ipsilaterálně k predominantnímu výskytu enchondromů [17]. Dlouhé kosti a gonády vznikají z mezodermu. Existují proto hypotézy, že postižení vaječníku je manifestací generalizovaného dysplastického postižení mezodermu [5,17]. Ollierova choroba a Maffucciho syndrom jsou vzácná genetická onemocnění, která vznikají postzygotickou mutací genů IDH1 a IDH2, jež je pravděpodobně společnou genetickou změnou etiopatogeneticky související s tumorigenezí u těchto pacientů [15]. Somatické mutace v genech IDH1 a IDH2, které klasicky postihují kodony R132 genu IDH1 nebo R172 genu IDH2, byly detekovány v enchondromech, hemangiomech, leukemických buňkách a ovariálním buněčném fibromu u pacientů s Ollierovou chorobou a Maffucciho syndromem [18–20]. Je pravděpodobné, že somatické mutace v genech IDH1 a IDH2 se podílejí také na etiopatogenezi juvenilního nádoru z buněk granulózy u těchto syndromů [5,18,21].

Ojediněle byl juvenilní nádor z buněk granulózy popsán také v souvislosti s jinými syndromy predispozice k nádorům, a to s Cowdenovým syndromem (gen PTEN), syndromem Li-Fraumeni (gen TP53) a syndromem DICER1 (viz dále) [22,23]. Somatické mutace v „hotspot“ oblastech genu DICER1 byly zjištěny v některých případech juvenilního nádoru z buněk granulózy, nicméně definitivní souvislost mezi tímto nádorem a mutacemi genu DICER1 je nutno potvrdit na větších souborech pacientů [5]. Vzhledem k tomu, že mutace v genu DICER1 jsou časté u ovariálního nádoru ze Sertoliho-Leydigových buněk, je možné, že popsané případy juvenilního nádoru z buněk granulózy s mutací v tomto genu jsou ve skutečnosti chybně diagnostikované nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk [5,21].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

U pacientek s juvenilním nádorem z buněk granulózy by fyzikální vyšetření mělo zahrnovat pátrání po enchondromatóze. Měl by být pravidelně sledován růst a pubertální vývoj [5]. U pacientek se syndromy enchondromatózy je vhodné dispenzární gynekologické vyšetření 1krát ročně.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza juvenilního nádoru z buněk granulózy zahrnuje jiné gonadostromální nádory a malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu. Nejsnáze morfologicky zaměnitelným nádorem je adultní nádor z buněk granulózy a nádor ze Sertoliho-Leydigových buněk. U 30 % pacientek s juvenilním nádorem z buněk granulózy je nacházena somatická mutace v onkogenu GSP, nejčastěji p.R201C nebo p.R201H, která je spojena s horší prognózou [24]. U více než 60 % těchto nádorů byla zjištěna aktivující inframe duplikace v exonu 3 genu AKT1 [25]. Naopak u adultních nádorů z buněk granulózy, extrémně vzácných u dětí, je v 95 % případů nacházena pro tento nádor specifická somatická missense mutace c.402C>G, p.C134W v genu FOXL2 [26,27].

Pacientky s malobuněčným karcinomem vaječníku hyperkalcemického typu mohou mít hyperkalcemii, nemívají příznaky předčasné pseudopuberty nebo jiné hormonální manifestace a jejich nádory vykazují specifickou ztrátu exprese proteinu SMARCA4 [5].

Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk

Charakteristika nádoru

Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk jsou vzácné nádory ze skupiny gonadostromálních ovariálních nádorů (tab. 1). Obsahují Sertoliho a Leydigovy buňky, což jsou nezárodečné podpůrné buňky mužských gonád. Tyto nádory vznikají z primitivních buněk pregranulózy a představují pseudo-mužskou gonadální dysgenezi ovaria [28]. Tvoří asi 1–2 % dětských nádorů vaječníků a méně než 0,5 % všech ovariálních nádorů [28,29]. Ve více než 95 % jsou jednostranné, omezené na vaječník [28]. Byly popsány u žen ve věku od 2 do 75 let, ale většinou se vyskytují ve 2. nebo 3. dekádě života [30]. Podle WHO klasifikace jsou děleny na dobře, středně a špatně diferencované, a retiformní [4]; většinou jsou středně nebo špatně diferencované [28]. Poslední tři podtypy mohou obsahovat ve 20 % heterologní prvky původem z endodermu nebo mezodermu, např. jaterní nebo gastrointestinální buňky, chrupavku nebo kosterní sval [31].

Pacientky s těmito nádory mají často hormonální příznaky spojené s nadměrnou produkcí androgenů, tedy projevy virilizace (amenorhea, hirzutizmus, hlubší hlas, zvětšení klitorisu) [9,28]. Méně často jsou přítomny estrogenní příznaky v podobě předčasné pseudopuberty nebo poruch menstruace. Retiformní nádory se často vyvíjejí v mladším věku a nejsou tak často spojené s endokrinní manifestací. Stupeň diferenciace těchto nádorů koreluje s prognózou. Dobře diferencované nádory se obvykle chovají jako benigní, zatímco špatně diferencované mají maligní chování [5,30].

Sdružené genetické syndromy

Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk mohou vznikat v rámci syndromu DICER1, který je způsoben zárodečnými mutacemi genu DICER1. Tento typ nádoru byl poprvé popsán v souvislosti s familiárním pleuropulmonálním blastomem v roce 2009 [32]. Pacienti se syndromem DICER1 mají zvýšené riziko vývoje velmi specifických vzácných nádorů, které se manifestují obvykle v jakémkoli věku do 25 let. Nádory, které mohou u syndromu DICER1 vzniknout, zahrnují multinodulární strumu, pleuropulmonální blastom, embryonální rhabdomyosarkom (cervikální/ovariální), cystický nefrom, meduloepiteliom řasnatého tělesa, diferencovaný karcinom štítné žlázy, anaplastický sarkom ledviny, gonadostromální ovariální nádor (nádor ze Sertoliho a Leydigových buněk, gynandroblastom), pineoblastom, blastom hypofýzy, meduloblastom/infratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, nádory ze zárodečných buněk, nazální chondromezenchymální hamartom [33,34]. Pleuropulmonální blastom, cystický nefrom a pituitární blastom vznikají predominantně ve věku do 6 let. Onemocnění štítné žlázy a některé nádory, např. cervikální embryonální rhabdomyosarkom a ovariální gonadostromální nádory mohou vznikat i ve věku mezi 40. a 50. rokem [33,35,36]. Může se vyskytnout také Wilmsův tumor, intestinální juvenilní hamartomatózní polypy a neuroblastom [33,34,37], avšak u těchto nádorů není souvislost se syndromem DICER1 jednoznačná [36].

Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk jsou nejčastější gynekologickou manifestací syndromu DICER1. U většiny středně nebo špatně diferencovaných forem tohoto nádoru lze detekovat zárodečné nebo somatické mutace v genu DICER1, na rozdíl od vzácných, dobře diferencovaných forem, kde tyto mutace detekovány nejsou (G/22). Středně nebo špatně diferencované nádory bez mutace v genu DICER1 jsou většinou chybně klasifikované jiné nádorové typy [5,38].

Přítomnost zárodečných mutací v genu DICER1 nemá na základě současných poznatků vliv na léčbu nebo přežití pacientek. Syndrom DICER1 má neúplnou penetranci. Penetrance je vyšší u žen z důvodu výskytu gynekologických nádorů a onemocnění štítné žlázy [36]. Kumulativní riziko onemocnění štítné žlázy charakteru multinodulární strumy bez narušení funkce žlázy, popř. vzácně papilárního karcinomu vzniklého sekundárně po chemoterapii, se odhaduje na 75 % u žen do věku 40 let [39,40]. Je odhadováno, že až 80 % mužů se zárodečnými mutacemi v genu DICER1 je asymptomatických [36]. Mutace v genu DICER1 mohou také vznikat de novo. Současný výskyt ovariálního nádoru ze Sertoliho-Leydigových buněk s karcinomem štítné žlázy je vysoce suspektní ze syndromu DICER1 [41].

Protein DICER je endoribonukleáza odpovědná za tvorbu zralých mikroRNA, které hrají důležitou roli v regulaci genové exprese pomocí represe syntézy proteinů. Pacienti se syndromem DICER1 mají obvykle ztrátové zárodečné mutace v genu DICER1, které ukončí čtecí rámec před koncem RNáza IIIb domény a vedou ke kompletní ztrátě funkce proteinu [42]. Současně bývá v nádorové tkáni zjišťována somatická missense mutace, nejčastěji v exonech 24 nebo 25 v jednom z pěti „hotspot“ kodonů (E1705, D1709, E1788, D1810, E1813) nacházejících se v oblasti pro RNáza IIIb doménu genu DICER1 v pozici trans [43–45]. Existují také sporadické případy se dvěma somatickými mutacemi v genu DICER1 [5].

Nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk byly také popsány u mladých žen a dívek s Peutzovým-Jeghersovým syndromem [46,47], avšak kauzální souvislost těchto onemocnění není prozatím jednoznačná [5].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

Všechny pacientky s nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk by měly být odeslány na genetické pracoviště za účelem vyšetření genu DICER1 [5].

Pro pacienty se syndromem DICER1 byla v roce 2016 navržena na workshopu týkajícím se predispozice k dětským nádorům společnosti American Association for Cancer Research doporučení ke sledování, která jsou uvedena v tab. 2 [34].

Tab. 2. Doporučení ke sledování osob s predispozicí k syndromu DICER1 [34].
Doporučení ke sledování osob s predispozicí k syndromu DICER1 [34].
CT – počítačová tomografie, NMR – nukleární magnetická rezonance, ORL – otorhinolaryngologické

Diferenciální diagnostika

Diagnóza nádorů ze Sertoliho-Leydigových buněk může být často obtížná, jednak pro jejich vzácnost a jednak pro širokou diferenciální diagnostiku. Morfologicky se tyto nádory mohou překrývat s jinými gonadostromálními nádory a imunohistochemie často jednotlivé typy nerozliší. Imunohistochemicky lze odlišit tyto nádory od endometroidního karcinomu. Retiformní forma může být morfologicky obtížně odlišitelná od serózních epiteliálních nádorů, které se však vyskytují v pozdějším věku a mají odlišný imunofenotyp [5].

Gonadální nádory s anulárními tubuly

Charakteristika nádoru

Gonadální nádory s anulárními tubuly jsou velmi vzácné, tvoří přibližně 1–2,3 % ovariálních gonadostromálních nádorů [5,48]. Hlavní komponenta těchto nádorů má přechodné morfologické rysy mezi nádory z buněk granulózy a nádory ze Sertoliho buněk a může docházet k diferenciaci do jednoho z těchto dvou typů [49]. Byly popsány u žen ve věku od 5 do 57 let, přičemž méně než polovina se jich manifestuje ve věku pod 18 let. Většina nádorů je omezena na vaječník, jsou benigní a nedochází u nich k hormonální manifestaci [49,50]. Případy asociované s Peutzovým-Jeghersovým syndromem bývají velmi malé, často jen mikroskopicky detekovatelné, oboustranné, mnohočetné, s kalcifikacemi, klinicky benigní, pouze malá část se chová maligně s extraovariálním šířením. Sporadické případy bývají naopak obvykle jednostranné, rozsáhlé a symptomatické a ve 20 % se mohou chovat maligně a šířit se mimo vaječník [5,49,51].

Sdružené genetické syndromy

Přibližně 30–36 % případů gonadálního nádoru s anulárními tubuly se vyskytuje v souvislosti s Peutzovým-Jeghersovým syndromem způsobeným zárodečnými mutacemi genu STK11 [49,52]. Peutzův-Jeghersův syndrom je autozomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované mukokutánními melanocytárními lézemi, gastrointestinálními hamartomatózními polypy a zvýšeným rizikem rozvoje různých benigních a maligních nádorů (karcinom tenkého a tlustého střeva, jícnu, pankreatu, prsu) [5,53]. U pacientek s tímto syndromem mohou být diagnostikovány také jiné gynekologické nádory, např. ovariální gonadostromální nádory, adenokarcinom děložního čípku gastrického typu non-HPV (lidský papilomavirus) a mucinózní nádory v různých lokalizacích vč. ovarií. Muži s tímto syndromem mohou onemocnět velkobuněčným kalcifikujícím testikulárním nádorem ze Sertoliho buněk [54].

Zárodečné mutace genu STK11 jsou detekovány u 80–90 % pacientů s klinickými projevy Peutzova-Jeghersova syndromu, přičemž přibližně 25 % případů vzniká de novo [55]. V gonadálních nádorech s anulárními tubuly u pacientek s Peutzovým-Jeghersovým syndromem bývá detekována somatická ztráta heterozygotnosti v lokusu 19q13.1 [56].

Kumulativní riziko onemocnění nádorem vaječníku se pro ženu – nosičku patogenní mutace v genu STK11 – odhaduje na 20 % ve věku 5–64 let, přičemž gonadální nádory s anulárními tubuly tvoří většinu těchto onemocnění [5,49].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

Vzhledem k raritě gonadálního nádoru s anulárními tubuly je doporučováno, aby byly všechny dívky s tímto nádorem odeslány ke genetickému vyšetření a testovány na zárodečné mutace v genu STK11. V současnosti nejsou platná specifická doporučení pro sledování gonadálních nádorů u dětí s Peutzovým-Jeghersovým syndromem [5]. V souladu s platným doporučením České gynekologicko-porodnické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně a pojistným zdravotním plánem v ČR by mělo být prováděno preventivní gynekologické vyšetření vč. expertního ultrazvukového vyšetření od 15 let 1krát ročně.

Diferenciální diagnostika

Gonadální nádory s anulárními tubuly mají obvykle charakteristické morfologické rysy a jejich diagnostika nebývá komplikovaná. Problémem může být jejich vzácnost. Diferenciální diagnostika zahrnuje jiné typy gonadostromálních nádorů, gonadoblastom a smíšený nádor ze zárodečných buněk – gonadostromální [49,57].

Nádory ze Sertoliho buněk

Charakteristika nádoru

Nádory ze Sertoliho buněk tvoří méně než 5 % gonadostromálních nádorů a většinou vznikají u žen v reprodukčním věku, průměrný věk onemocnění je 30 let. Přibližně šestina případů vzniká prepubertálně [58]. U těchto nádorů často dochází k hormonální manifestaci, obvykle androgenní [57,58]. Nádory ze Sertoliho buněk jsou většinou nádory omezené na vaječník a mají vynikající prognózu s nízkým rizikem rekurence. Byl popsán vzácný, na lipidy bohatý a oxyfilní podtyp těchto nádorů [59].

Sdružené genetické syndromy

Podle některých studií až 10 % nádorů ze Sertoliho buněk, zejména na lipidy bohatý a oxyfilní podtyp, může vznikat v souvislosti s Peutzovým-Jeghersovým syndromem (viz výše) [5,60].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

Je vhodné, aby ke genetickému vyšetření a testování na zárodečné mutace v genu STK11 byly odeslány dívky s ovariálním nádorem ze Sertoliho buněk, kdy se jedná o na lipidy bohatý nebo oxyfilní podtyp nádoru a/nebo v jejichž osobní či rodinné anamnéze jsou přítomny také další příznaky charakteristické pro Peutzův-Jeghersův syndrom [5]. Doporučení ke sledování je obdobné jako u gonadálních nádorů s anulárními tubuly.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika nádorů ze Sertoliho buněk je široká a zahrnuje jiné gonadostromální nádory (nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk, adultní nádor z buněk granulózy, gonadální nádory s anulárními tubuly), endometroidní karcinom, karcinoid a různé metastatické adenokarcinomy [58]. Správnou diagnózu umožňuje imunohistochemické vyšetření na různé markery [5].

Nádory ze zárodečných buněk

Charakteristika nádoru

Maligní nádory ze zárodečných buněk tvoří 75 % ovariálních nádorů, které vznikají v prvních 2 dekádách života, a 15 % malignit u adolescentek ve věku 15–19 let [5].

Jsou heterogenní skupinou nádorů, které vznikají z pluripotentních primordiálních zárodečných buněk a zahrnují teratom (zralý a nezralý), choriokarcinom, nádor ze žloutkového váčku, dysgerminom, embryonální karcinom a smíšené podtypy (tab. 1). Výskyt jednotlivých podtypů nádorů ze zárodečných buněk je věkově specifický [3]. Teratomy (většina z nich jsou zralé teratomy) jsou nejčastější, po nich následuje dysgerminom a nádor ze žloutkového váčku [61]. Gonadoblastom je smíšený nádor ze zárodečných buněk – gonadostromální, který téměř vždy vzniká v dysgenetických gonádách s přítomností chromozomu Y [62]. Manifestuje se obvykle ve 2. dekádě, ale byly popsány případy v časném kojeneckém věku [63,64]. Je prekurzorovou lézí pro invazivní nádory. V 50–60 % případů dojde k maligní transformaci, nejčastěji do dysgerminomu, popř. nádoru ze žloutkového váčku, seminomu, nezralého teratomu, embryonálního karcinomu nebo choriokarcinomu [64–66].

Ovariální nádory ze zárodečných buněk se nejčastěji manifestují jako hmatný tumor s bolestí břicha a až v 10 % se projeví jako náhlá příhoda břišní v důsledku torze, krvácení nebo ruptury [67]. U některých podtypů může být zvýšená hladina β lidského choriového gonadotropinu (βHCG), α-fetoproteinu, CA125, laktátdehydrogenázy (LDH), karcinoembryonálního antigenu (CEA) nebo hladiny kalcia [68]. Maligní nádory ze zárodečných buněk jsou dobře léčitelné s 89–98% přežitím [5,61].

Sdružené genetické syndromy

Předpokládá se, že většina případů gonadoblastomu s potenciálem maligní transformace do dysgerminomu vzniká na podkladě gonadální dysgeneze [5]. Zvýšené riziko vzniku nádorů v dysgenetických gonádách mají zejména pacienti s gonadální dysgenezí nesoucí chromozom Y nebo materiál chromozomu Y [66,69–72].

Gonadální dysgeneze neboli defektní vývoj gonád (ovarií nebo varlat) vzniká jako důsledek strukturálních nebo numerických anomálií pohlavních chromozomů nebo mutací v genech, které se uplatňují při diferenciaci gonád [72,73].

Dysgenetické gonády jsou charakterizovány variabilním stupněm nezralosti a dysfunkce, která se může manifestovat somatickými anomáliemi a různým stupněm nejednoznačnosti genitálu. Gonadální dysgenezi je možné klasifikovat jako čistou nebo smíšenou v závislosti na genetické příčině a morfologii gonád [72,74].

Čistá gonadální dysgeneze

U čisté gonadální dysgeneze (alternativní názvy kompletní gonadální dysgeneze; 46,XY porucha sexuální diferenciace; Swyerův syndrom) nedochází k testikulární diferenciaci a v důsledku absence steroidních hormonů se jedinec vyvíjí pasivně ženským směrem. Jedná se fenotypově o ženy s karyotypem 46,XY, přičemž jsou přítomné oboustranné lištovité gonády, děloha, vejcovody, pochva a ženské zevní genitálie. V důsledku nefunkčních gonád dochází k hypergonadotropnímu hypogonadizmu [72]. Pacientky mají primární amenorheu, nedochází k vývoji prsních žláz, axilární a pubické ochlupení chybí nebo je sporé [75]. Někteří pacienti mohou mít opožděný psychomotorický vývoj, snížené IQ, obtíže s učením a určitý kognitivní deficit [76,77]. Incidence syndromu je 1/80–100 tisíc narozených [64,76–78]. Příčinou jsou mutace v genu SRY (z angl. „sex-determining gene on Y-chromosome“; typ SRXY1, z angl. „46,XY sex reversal“) nebo v dalších genech lokalizovaných na chromozomu X nebo autozomech (geny NROB1, NR5A1, lokus 9p24.3, CBX2, MAP3K1, DHH, AKR1C2, ZFPM2, XYSR, tj. typy SRXY2 – 10), v důsledku čehož dojde k selhání vývoje varlat [72,79]. Mutace nebo delece genu SRY jsou odpovědné za 10–20 % případů čisté formy 46,XY gonadální dysgeneze [80–82]. Přesto přibližně polovina případů zůstává neobjasněna [77,79,83]. Riziko vzniku malignity se v případě čisté 46,XY gonadální dysgeneze uvádí 37,5–45 %. U pacientů s gonadální malignitou se ve 22–66 % jedná o dysgerminom [72]. Většina případů gonadoblastomu nebo dysgerminomu je diagnostikována v době diagnózy XY čisté gonadální dysgeneze, což je obvykle v adolescenci, ačkoli někdy může malignita vzniknout u dětí [72].

Smíšená gonadální dysgeneze

U smíšené gonadální dysgeneze (alternativní název parciální gonadální dysgeneze) dochází k nekompletnímu vývoji varlat s následnou anomálií genitálu různé závažnosti, která závisí na stupni testikulární funkce. Mohou být přítomna oboustranná dysgenetická varlata nebo unilaterální lištovitá gonáda a kontralaterální dysgenetické varle, vzácně se může vyskytnout dysgenetické varle nebo lištovitá gonáda na jedné straně a normální funkční varle na straně druhé [72].

Jedná se buď o důsledek aneuploidií pohlavních chromozomů, nebo mohou být příčinou syndromy způsobené zárodečnými mutacemi strukturních genů SOX9, WT1 a ATRX nebo parciální delecí chromozomální oblasti 11p13 a charakterizované specifickými extragonadálními nálezy [72].

Nejčastějším karyotypem u smíšené gonadální dysgeneze je 45,X/46,XY. Může však být přítomen také karyotyp 46,XY, 45X/47,XYY nebo jiné formy mozaicizmu zahrnující chromozom Y [72]. Fenotypově se může jednat o ženy se syndromem Turnerové, ženy s nejednoznačnými genitáliemi, muže s hypovirilizací nebo normální muže. Klinické příznaky syndromu Turnerové zahrnují lymfedém rukou a nohou po narození, poruchu růstu, širokou kožní řasu v oblasti krku, nízkou vlasovou hranici, opožděnou pubertu, mohou být přítomny srdeční vady, zejména koarktace aorty nebo anomálie aortální chlopně u fenotypově žen s dělohou, ženskými zevními genitáliemi a dysgenetickými gonádami, hypergonadotropním hypogonadizmem a opožděnou pubertou [84]. U pacientek se syndromem Turnerové, které jsou z genetického hlediska mozaikami se zastoupením genetického materiálu chromozomu Y (např. mozaicizmus 45,X/46,XY), se uvádí riziko vzniku nádorů ze zárodečných buněk (zejména gonadoblastomu) 2,2–50 % [72]. Pacientky se syndromem Turnerové bez materiálu chromozomu Y riziko vzniku gonadoblastomu nemají [85]. U některých pacientek však nemusí být materiál chromozomu Y detekovatelný pomocí karyotypu, ale může být zachycen citlivějšími molekulárně genetickými metodami [86].

Kampomelická dysplazie je autozomálně dominantně dědičný syndrom charakterizovaný těžkou malformací skeletu s malým vzrůstem, ohnutím dlouhých tubulárních kostí zejména dolních končetin, hypoplastickými lopatkami a poruchou mineralizace hrudních pediklů, způsobený zárodečnými mutacemi genu SOX9 [72,79,87]. Syndrom je často letální během prvního roku života v důsledku respirační insuficience způsobené malou velikostí hrudníku a tracheobronchiální hypoplazií [87]. Absence genu SOX9 a oblasti jeho zesilovače nebo missense mutace v tomto genu mohou být spojeny se 46,XY poruchou sexuální diferenciace s variabilním stupněm gonadální dysgeneze a zvýšeným rizikem gonadoblastomu a maligních nádorů, neboť gen SOX9 hraje důležitou roli v sexuální diferenciaci [82,88]. Byl popsán také případ gonadoblastomu v terénu XY gonadální dysgeneze s kampomelickou dysplazií způsobený chromozomální translokací 46,XY,t (2; 17) (p15; q24.2), kdy místo zlomu na chromozomu 17q se nacházelo mimo oblast známého zesilovače genu SOX9 [89].

Frasierův a Denys-Drashův syndrom jsou charakterizovány predispozicí k steroid-rezistentní progresivní nefropatii, poruše sexuální diferenciace se zvýšeným rizikem rozvoje gonadálních nádorů (zejména gonadoblastomu) a Wilmsova nádoru [90]. Jsou způsobeny zárodečnou mutací genu WT1. Gen WT1 je nádorový supresor, který kóduje transkripční faktor se zinkovými prsty podílející se na regulaci časného gonadálního a renálního vývoje [5,91,92]. Jako důsledek dvou alternativních sestřihových míst v exonech 5 a 9 vznikají čtyři různé izoformy proteinu WT1. Sestřih ve druhém alternativním místě, tj. exonu 9, má velký biologický význam, vede k zařazení tří aminokyselin, lyzinu, treoninu a serinu (KTS), čímž vzniká KTS-pozitivní izoforma, na rozdíl od KTS-negativní izoformy, která tyto tři aminokyseliny neobsahuje. Přesný poměr KTS-pozitivní a KTS-negativní izoformy je zřejmě klíčový pro normální funkci proteinu WT1 [93].

Zárodečné missense mutace v exonech 8 a 9 genu WT1, které kódují zinkový prst 2 a 3, vedou ke ztrátě regulační funkce proteinu s následnými abnormitami vývoje glomerulů a gonadální diferenciace v rámci Denys-Drashova syndromu [94]. Většina případů tohoto syndromu je způsobena jednou nebo dvěma missense mutacemi lokalizovanými v exonu 9: c.1180C>T (p.Arg394Trp) nebo c.1186G>A (p.Asp396Asn) [94,95]. Mutace, které narušují druhé donorové alternativní místo sestřihu intronu 9 (zejména c.1432+4C>T, dříve IVS9+4C>T) genu WT1, vedou ke změně normálního poměru KTS-pozitivní / KTS-negativní izoformy z 2: 1 na 1: 2, což vede k abnormitám vývoje glomerulů a gonadální diferenciace v rámci Frasierova syndromu [5,96]. Naproti tomu parciální delece chromozomální oblasti 11p13, která zahrnuje geny PAX6 a WT1, je příčinou syndromu WAGR (Wilmsův tumor, aniridie, anomálie urogenitálního systému, mentální retardace), který je charakterizován strukturálními abnormitami močového systému bez nefropatie [97].

Frasierův syndrom je charakterizován pomalu progredující glomerulopatií s rozvojem nefrotického syndromu často v 1. dekádě života a s renálním selháním v důsledku nespecifické fokální a segmentální glomerulární sklerózy ve 2. nebo 3. dekádě [98–101]. Tito pacienti mají gonadální dysgenezi s lištovitými gonádami. Frekvence jednostranného nebo oboustranného gona-doblastomu u těchto pacientů je uváděna 37–60 % [93,98–100]. Byli popsáni pacienti s Frasierovým syndromem, u nichž došlo k rozvoji dysgerminomu, přičemž některé tyto nádory měly gonadoblastomovou komponentu [5,101].

Ezaki et al navrhli klasifikaci Frasierova syndromu založenou na karyotypu a fenotypu pacientů [93]. Nejčastější je typ 1, při němž jsou pacienti fenotypově ženy s karyotypem 46,XY, mají normální ženské zevní genitálie a lištovité gonády [93]. U tohoto typu jsou gonadální nádory popisovány v 67 % [96]. Pacienti s typem 2 mají predominantně mužský fenotyp s karyotypem 46,XY; v literatuře bylo prozatím popsáno kolem 10 pacientů [93]. Tito pacienti mají obvykle hypospadii a nesestouplá varlata [102,103]. U typu 2 jsou gonadální nádory popisovány v 37,5 % [96]. V případě typu 3 se jedná o fenotypově ženy s karyotypem 46,XX. Gonadální nádory se u těchto pacientek nevyskytují [93]. Wilmsův tumor není u Frasierova syndromu častý [96].

Denys-Drashův syndrom je charakterizován nefrotickým syndromem s časným počátkem vzniku a progresí do renálního selhání, mužským pseudohermafroditizmem a rizikem rozvoje Wilmsova tumoru [90]. Wilmsův tumor je nejčastější malignitou pozorovanou u pacientů s tímto syndromem. Jednostranné nebo oboustranné gonadoblastomy vznikají u 4 % pacientů, typicky mezi 1. a 3. rokem věku [90,104]. Gonadoblastom, Wilmsův tumor a onemocnění renálního parenchymu se většinou vyvíjejí časně, s průměrným věkem manifestace 1,7 roku pro nádory a 1,4 roku pro onemocnění ledvin [90].

Syndrom WAGR bývá také diagnostikován u dětských pacientek s ovariálním gonadoblastomem. Bývá však zodpovědný za menší část případů než Frasierův nebo Denys-Drashův syndrom [105].

Při diagnóze gonadoblastomu jsou osobní anamnéza Wilmsova nádoru, onemocnění renálního parenchymu, aniridie nebo anomálie urogenitálního systému vysoce podezřelé z poškození genu WT1. Vzhledem k vzácnosti familiárních poruch genu WT1 nemusí být rodinná anamnéza nápomocná [106].

Vzácný syndrom α-talasemie / X-vázané mentální retardace je charakterizován mentální retardací, často spojenou s -talasemií a gonadálními abnormalitami charakteru nesestouplých varlat, testikulární dysgeneze a nejednoznačnými zevními genitáliemi [79,107,108]. Je způsoben zárodečnými mutacemi genu ATRX [107,108]. V souvislosti s tímto syndromem však není v literatuře popsán případ malignity.

U ovariálních nádorů ze zárodečných buněk jiných než gonadoblastom není spojení se syndromy dědičné predispozice k nádorům jasné. Byly popsány familiární případy ovariálních nádorů ze zárodečných buněk, např. benigních teratomů, ale kauzální geny nebyly zjištěny [109]. Anekdoticky byly popsány případy ovariálních nádorů ze zárodečných buněk v kontextu různých syndromů, jednoznačná souvislost však není prokázána [5].

Diferenciální diagnostika

Zralé teratomy jsou obvykle snadno diagnostikovány. Diferenciální diagnóza jiných morfologických podtypů může zahrnovat široké spektrum dalších zhoubných i nezhoubných nádorů vaječníků [5].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

U pacientů s podezřením na 46,XY gonadální dysgenezi by mělo být mimo jiné provedeno genetické vyšetření vzhledem k vysokému riziku maligní transformace buněk v dysgenetické gonádě a za účelem zjištění příčiny onemocnění. Posloupnost laboratorních genetických vyšetření, která by měla být indikována, je uvedena v tab. 3. Při přítomnosti chromozomu Y je u asymptomatických pacientek indikovaná oboustranná profylaktická gonadektomie se salpingektomií a ponecháním dělohy pro případný budoucí embryotransfer. Obdobně je postupováno u pacientek s diagnostikovaným jednostranným gonadoblastomem či maligním nádorem v nízkém stadiu. Neradikální konzervativní způsob operace charakteru „fertility sparing surgery“ je indikován také u pokročilých a metastatických nádorů. U těchto stadií následuje systémová chemoterapie, která je vysoce účinná vzhledem k velmi dobré chemosenzitivitě onemocnění [110]. Toto doporučení se týká také kampomelické dysplazie, Denys-Drashova a Frasierova syndromu, s výjimkou Frasierova syndromu typu 3 [5,93].

Tab. 3. Doporučená genetická vyšetření u pacientů s čistou nebo smíšenou gonadální dysgenezí [72].
Doporučená genetická vyšetření u pacientů s čistou nebo smíšenou gonadální
dysgenezí [72].
* U pacientek se syndromem Turnerové je toto vyšetření nutné k vyloučení kryptického mozaicizmu s chromozomem Y.
** V souvislosti s rozvojem sekvenace nové generace lze v dnešní době doporučit testování panelu genů asociovaných s gonadální dysgenezí, který zahrnuje všechny kauzální geny; z metody lze získat informaci jak o bodových patogenních mutacích, tak o velkých delecích a duplikacích; pro detekci delecí nebo duplikací genů lze také použít metodu array CGH/SNP array, popř. MLPA.
CGH – komparativní genomová hybridizace, SNP – jednonukleotidový polymorfizmus, FISH – fluorescenční in situ hybridizace, syndrom WAGR – Wilmsův tumor, aniridie, anomálie urogenitálního systému, mentální retardace; MLPA – metoda amplifi - kace mnohočetných sond závislá na jejich ligaci

Malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu

Charakteristika nádoru

Malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu je vzácný agresivní nádor, který je obvykle diagnostikován u mladých žen ve 2. nebo 3. dekádě života [111]. Je často doprovázen paraneoplastickou hyperkalcemií [112]. Jedná se o jednotku spadající do skupiny malobuněčných neuroendokrinních karcinomů s výskytem v jiných anatomických lokalizacích [113]. Přes jeho vzácnost je jedná o nejčastější nediferencovaný ovariální nádor u žen ve věku pod 40 let. Byl pozorován ve věku od 14 měsíců do 56 let, s průměrným věkem diagnózy 24 let [5,112,114–116]. Jedná se o extrémně agresivní onemocnění, u 65 % pacientek dochází k relapsu onemocnění po primární léčbě. Dlouhodobé přežití je 33–55 % pro časná stadia onemocnění a 0–30 % pro pokročilá stadia onemocnění [116,117]. Vzhledem k agresivní povaze nádorů je stanovení správné diagnózy zásadní. V současnosti probíhají klinické studie s novými léčivy charakteru inhibitorů H3K27 histon metyltransferázy EZH2, např. tazemetostatu a ponatinibu [118,119].

Sdružené genetické syndromy

Malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu je způsoben ztrátovými mutacemi v genu SMARCA4. Gen SMARCA4 je nádorový supresorový gen, který kóduje protein, jenž se podílí na remodelaci chromatinu [120,121]. Somatická nebo zárodečná ztrátová patogenní mutace v genu SMARCA4 je zjišťována v 91,5 % těchto nádorů [113]. V tkáni nádoru bývají inaktivovány obě alely genu SMARCA4, jedna v důsledku zárodečné mutace a druhá v důsledku somatické mutace, nebo obě v důsledku somatické mutace [122,123]. Přibližně 50 % pacientek nese zárodečnou mutaci [113,124]. Mutace v genu SMARCA4 byly detekovány v 7 % ovariálních nádorů jiných histologických typů, což vedlo k reklasifikaci na malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu [113].

Již dříve byla známa souvislost mezi zárodečnými ztrátovými mutacemi genů SMARCB1 a SMARCA4 a predispozicí k rozvoji rhabdoidních tumorů; jedná se o syndromy predispozice k rhabdoidním nádorům 1 (5–15 % případů) a 2 (85–95 % případů) [125,126]. Rhabdoidní nádory mohou vznikat v jakékoli lokalizaci. V centrálním nervovém systému jsou označovány jako atypické teratoidní/rhabdoidní nádory a 50 % jich vzniká v mozečku. Nádory vzniklé v extrakraniálních lokalizacích jsou označovány jako maligní rhabdoidní nádory [127,128]. Mohou vznikat v ledvinách, v oblasti hlavy a krku, paravertebrálních svalech, játrech, močovém měchýři, mediastinu, retroperitoneu, pánvi a srdci. Jedná se o špatně diferencované, vysoce agresivní nádory s výskytem nejčastěji u kojenců a batolat do 3 let věku. Vzácněji mohou vznikat později v dětském věku či mladé dospělosti [79,128]. Rhabdoidní nádory na podkladě mutací genu SMARCA4 nebyly pozorovány u pacientů starších 46 let [129]. Jedinci trpící syndromem predispozice k rhabdoidním nádorům obvykle onemocní ve věku méně než 12 měsíců synchronními rhabdoidními nádory s velmi agresivním klinickým chováním [128]. Malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu je morfologicky podobný rhabdoidním nádorům. Je zvažováno, že by mohl být součástí spektra extrakraniálních rhabdoidních nádorů [124].

Ženy nosičky patogenních mutací v genu SMARCA4 jsou ve zvýšeném riziku vzniku malobuněčného karcinomu vaječníku hyperkalcemického typu, ale pravděpodobně také rhabdoidních nádorů [5]. Jedná se obvykle o pacientky s negativní rodinnou anamnézou malobuněčného karcinomu vaječníku hyperkalcemického typu nebo rhabdoidních nádorů, které mutaci zdědily od svého otce [5,130]. Mutace může také vzniknout de novo. Penetrance těchto mutací je neznámá [5].

Zatímco příčinou malobuněčného karcinomu vaječníku jsou ztrátové mutace v genu SMARCA4, missense mutace v tomto genu jsou příčinou syndromu Coffin-Siris [131]. Syndrom Coffin-Siris je dědičný autozomálně dominantně, ale obvykle vzniká v důsledku mutací de novo. Jeho hlavní klinické znaky zahrnují mentální deficit, hypotonii, poruchu příjmu potravy, hypertrichózu, typickou faciální stigmatizaci, volné klouby a poruchu vývoje nehtů [132,133]. Není přítomna predispozice k nádorovým onemocněním. Nicméně byl popsán případ pacientky s de novo nonsense variantou v genu SMARCA4, která měla příznaky syndromu Coffin-Siris, mikroftalmii a malobuněčný karcinom vaječníku hyperkalcemického typu ve 13 letech [134].

Doporučení ke genetickému testování a preventivní opatření

Vzhledem k vysokému záchytu zárodečných mutací v genu SMARCA4 doporučujeme u všech pacientek s tímto nádorem genetickou konzultaci a testování genu [124]. Ačkoli lze doporučit prediktivní testování příbuzným, situaci komplikuje neznámá penetrance onemocnění.

V současnosti nejsou dostupná oficiální doporučení pro ženy nosičky mutací ve SMARCA4. Účinnou prevencí by jistě byla oboustranná adnexektomie [135], ale bez známé penetrance je obtížné stanovit optimální věk pro toto opatření. Účinnost sledování není známá.

Lze doporučit gynekologické vyšetření vč. transvaginálního ultrazvuku 2–3krát ročně a vyšetření markerů CA125 a LDH 2krát ročně. Elevace obou markerů byla popsána u tohoto typu nádoru, ačkoli u markeru CA125 nejsou hodnoty tak vysoké jako u epiteliálních nádorů ovaria [119,136].

Co se týče doporučení ke sledování zdravých osob se syndromy predispozice k rhabdoidním nádorům, opět nejsou k dispozici oficiální doporučení. U pacientů s mutacemi genu SMARCB1, kteří již rhabdoidním nádorem mozku nebo extrakraniální oblasti onemocněli, je doporučováno v 1. roce věku fyzikální a neurologické vyšetření 1krát měsíčně, ultrazvukové vyšetření hlavy 1krát měsíčně (po uzavření velké fontanely nukleární magnetická rezonance (NMR) hlavy 1krát za 2–3 měsíce), ultrazvukové vyšetření břicha a pánve nejlépe 1krát měsíčně (max. 1krát za 2–3 měsíce). A dále od 1. roku do 4.–5. roku věku NMR mozku, páteře a celého těla každé 3 měsíce. Po 4.–5. roce 2krát ročně fyzikální vyšetření s cíleným vyšetřením zobrazovacími metodami zaměřeným na symptomatické oblasti. U missense variant v genu SMARCB1 se screening nedoporučuje s ohledem na nízké riziko vzniku nádorů [128].

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza je široká a zahrnuje adultní a juvenilní nádor z buněk granulózy, nádory ze zárodečných buněk, endometriální stromální sarkomy, maligní melanom, primární a metastatický malobuněčný neuroendokrinní karcinom a různé nádory z malých kulatých modrých buněk. Pro stanovení správné diagnózy je často nutné zhodnocení expertním patologem [5]. Mutace genu SMARCA4 jsou provázeny ztrátou exprese proteinu SMARCA4 v 97 % případů a imunohistochemické barvení na SMARCA4 je velmi přínosné v diagnostice onemocnění [137].

Závěr

Ovariální nádory u dětí a adolescentek jsou vzácné a je vždy nutné zvažovat možnou gonadální dysgenezi či některý ze syndromů dědičné predispozice k nádorům. Problematika vyžaduje mezioborový přístup s důrazem na pečlivou rodinnou a osobní anamnézu, precizní klinické vyšetření a diferenciální diagnostiku s dobrou znalostí syndromů, kompletní předoperační screening vč. vyšetření hormonálního spektra, onkologických markerů, karyotypizace a zobrazovacích metod.

Diagnostika souvislosti ovariálních nádorů dětského a adolescentního věku s hereditárními nádorovými syndromy je komplikována složitostí patologické diagnostiky těchto nádorů. Zásadním bodem je totiž stanovení správného histologického typu nádoru patologem. Vzhledem k raritě těchto onemocnění a morfologickému překryvu mezi jednotlivými typy ovariálních nádorů může dojít ke stanovení nesprávné histologické diagnózy. V důsledku toho pak nejenže nemůže být správně diagnostikován příslušný syndrom, ale může to vést k neadekvátní péči o pacientku. Proto je u dětských ovariálních nádorů vhodné expertní patologické vyšetření a stanovení specifických imunohistochemických markerů nebo molekulárně genetické testování pro stanovení správné diagnózy. V literatuře jsou většinou popsány jednotlivé případy nebo malé soubory pacientek s těmito onemocněními. Opět je zapotřebí mít na paměti, že u vzácných případů nádorů publikovaných v souvislosti s konkrétním syndromem predispozice k nádorům nemusí být správně stanoven histologický typ nádoru. Postupné shromáždění informací o větších souborech pacientek umožní upřesnění rizik a stanovení klinických doporučení pro sledování pacientek s těmito nádorovými syndromy [5]. S rozvojem nových molekulárně genetických metod lze očekávat, že budou odhaleny další geny způsobující vznik těchto onemocnění.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO-FNOs/ 2015.

Děkujeme MUDr. Lence Foretové, Ph.D., (MOÚ, Brno) a MUDr. Radoslavě Tomanové (Ústav patologie FN Ostrava) za cenné rady, Janě Němcové (Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava), Bc. Ludmile Stuchlé a Lence Zivčákové (Lékařská knihovna, FN Ostrava) za asistenci při přípravě rukopisu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Pavlína Plevová, Ph.D.

Oddělení lékařské genetiky

FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: pavlina.plevova@fno.cz

Obdrženo: 10. 3. 2019

Přijato: 16. 4. 2019


Zdroje

1. Heo SH, Kim JW, Shin SS et al. Review of ovarian tumors in children and adolescents: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 2014; 34 (7): 2039–1055. doi: 10.1148/rg.347130144.

2. Skinner MA, Schlatter MG, Heifetz SA et al. Ovarian neoplasms in children. Arch Surg 1993; 128 (8): 849–853.

3. Poynter JN, Amatruda JF, Ross JA. Trends in incidence and survival of pediatric and adolescent germ cell tumors in the United States, 1975–2006. Cancer 2010; 116 (20): 4882–4891.

4. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS et al (eds). WHO classification of tumours of female reproductive organs. WHO Classification of Tumours. 4. ed. Lyon: IARC 2014.

5. Goudie C, Witkowski L, Vairy S et al. Paediatric ovarian tumours and their associated cancersusceptibility syndromes. J Med Genet 2018; 55 (1): 1–10. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104926.

6. Schultz KA, Sencer SF, Messinger Y et al. Pediatric ovarian tumors: a review of 67 cases. Pediatr Blood Cancer 2005; 44 (2): 167–173. doi: 10.1002/pbc.20233.

7. Wu H, Pangas SA, Eldin KW et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary: a clinicopathologic study. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017; 30 (1): 138–143. doi: 10.1016/j.jpag.2016.09.008.

8. Auguste A, Bessière L, Todeschini AL et al. Molecular analyses of juvenile granulosa cell tumors bearing AKT1 mutations provide insights into tumor biology and therapeutic leads. Hum Mol Genet 2015; 24 (23): 6687–6698. doi: 10.1093/hmg/ddv373.

9. Schneider DT, Calaminus G, Wessalowski R et al. Ovarian sex cord-stromal tumors in children and adolescents. J Clin Oncol 2003; 21 (12): 2357–2363. doi: 10.1200/JCO.2003.05.038.

10. Tamimi HK, Bolen JW. Enchondromatosis (Ollier’s disease) and ovarian juvenile granulosa cell tumor. Cancer 1984; 53 (7): 1605–1608.

11. Vaz RM, Turner C. Ollier disease (enchondromatosis) associated with ovarian juvenile granulosa cell tumor and precocious pseudopuberty. J Pediatr 1986; 108 (6): 945–947.

12. Tanaka Y, Sasaki Y, Nishihira H et al. Ovarian juvenile granulosa cell tumor associated with Maffucci’s syndrome. Am J Clin Pathol 1992; 97 (4): 523–527. doi: 10.1093/ajcp/97.4.523.

13. Herget GW, Strohm P, Rottenburger C et al. Insights into enchondroma, enchondromatosis and the risk of secondary chondrosarcoma. Review of the literature with an emphasis on the clinical behaviour, radiology, malignant transformation, and the follow up. Neoplasma 2014; 61 (4): 365–378. doi: 10.4149/neo_2014_046.

14. Burgetova A, Matejovsky Z, Zikan M et al. The association of enchondromatosis with malignant transformed chondrosarcoma and ovarian juvenile granulosa cell tumor (Ollier disease). Taiwan J Obstet Gynecol 2017; 56 (2): 253–257. doi: 10.1016/j.tjog.2017.02.002.

15. Tan CL, Vellayappan B, Wu B et al. Molecular profiling of different glioma specimens from an Ollier disease patient suggests a multifocal disease process in the setting of IDH mosaicism. Brain Tumor Pathol 2018; 35 (4): 202–208. doi: 10.1007/s10014-018-0327-y.

16. Leyva-Carmona M, Vázquez-López MA, Lendinez-Molinos F. Ovarian juvenile granulosa cell tumors in infants. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31 (4): 304–306. doi: 10.1097/MPH.0b013e318196a70e.

17. Gell JS, Stannard MW, Ramnani DM et al. Juvenile granulosa cell tumor in a 13-year-old girl with enchondromatosis (Ollier’s disease): a case report. J Pediatr Adolesc Gynecol 1998; 11 (3): 147–150.

18. Amary MF, Damato S, Halai D et al. Ollier disease and Maffucci syndrome are caused by somatic mosaic mutations of IDH1 and IDH2. Nat Genet 2011; 43 (12): 1262–1265. doi: 10.1038/ng.994.

19. Akiyama M, Yamaoka M, Mikami-Terao Y et al. Somatic mosaic mutations of IDH1 and NPM1 associated with cup-like acute myeloid leukemia in a patient with Maffucci syndrome. Int J Hematol 2015; 102 (6): 723–728. doi: 10.1007/s12185-015-1892-z.

20. Kenny SL, Patel K, Humphries A et al. Ovarian cellular fibroma harbouring an isocitrate dehydrogenase 1 (1DH1) mutation in a patient with Ollier disease: evidence for a causal relationship. Histopathology 2013; 62 (4): 667–670. doi: 10.1111/his.12054.

21. Foulkes WD, Gore M, McCluggage WG. Rare non-epithelial ovarian neoplasms: Pathology, genetics and treatment. Gynecol Oncol 2016; 142 (1): 190–198. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.04.005.

22. Plon SE, Pirics ML, Nuchtern J et al. Multiple tumors in a child with germ-line mutations in TP53 and PTEN. N Engl J Med 2008; 359 (5): 537–539. doi: 10.1056/NEJMc0800627.

23. Schultz KA, Pacheco MC, Yang J et al. Ovarian sex cord-stromal tumors, pleuropulmonary blastoma and DICER1 mutations: a report from the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. Gynecol Oncol 2011; 122 (2): 246–50. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.03.024.

24. Kalfa N, Ecochard A, Patte C et al. Activating mutations of the stimulatory g protein in juvenile ovarian granulosa cell tumors: a new prognostic factor? J Clin Endocrinol Metab 2006: 91 (5): 1842–1847. doi: 10.1210/ jc.2005-2710.

25. Bessière L, Todeschini AL, Auguste A et al. A hot-spot of in-frame duplications activates the oncoprotein AKT1 in juvenile granulosa cell tumors. EBioMedicine 2015: 2 (5): 421–431. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.03.002.

26. Shah SP, Köbel M, Senz J et al. Mutation of FOXL2 in granulosa-cell tumors of the ovary. N Engl J Med 2009: 360 (26): 2719–2729. doi: 10.1056/NEJMoa0902542.

27. Fuller PJ, Leung D, Chu S. Genetics and genomics of ovarian sex cord-stromal tumors. Clin Genet 2017; 91 (2): 285–291. doi: 10.1111/cge.12917.

28. Gui T, Cao D, Shen K et al. A clinicopathological analysis of 40 cases of ovarian Sertoli-Leydig cell tumors. Gynecol Oncol 2012; 127 (2): 384–389. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.07.114.

29. Pommert L, Bradley W. Pediatric gynecologic cancers. Curr Oncol Rep 2017; 19 (7): 44. doi: 10.1007/s11912-017-0604-7.

30. Young RH, Scully RE. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors. A clinicopathological analysis of 207 cases. Am J Surg Pathol 1985; 9 (8): 543–569.

31. Horta M, Cunha TM, Marques RC et al. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with heterologous elements of gastrointestinal type associated with elevated serum alpha-fetoprotein level: an unusual case and literature review. J Radiol Case Rep 2014; 8 (11): 30–41. doi: 10.3941/jrcr.v8i11.2272.

32. Hill DA, Ivanovich J, Priest JR et al. Germline DICER1 mutations in familial pleuropulmonary blastoma. Science 2009; 325 (5943): 965. doi: 10.1126/science.1174334.

33. Slade I, Bacchelli C, Davies H et al. DICER1 syndrome: clarifying the diagnosis, clinical features and management implications of a pleiotropic tumour predisposition syndrome. J Med Genet 2011; 48 (4): 273–278. doi: 10.1136/jmg.2010.083790.

34. Schultz KA, Rednam SP, Kamihara J et al. PTEN, DICER1, FH and their associated tumor susceptibility syndromes: clinical features, genetics and surveillance recommendations in childhood. Clin Cancer Res 2017; 23 (12): e76-e82. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0629.

35. Choong CS, Priest JR, Foulkes WD. Exploring the endocrine manifestations of DICER1 mutations. Trends Mol Med 2012; 18 (9): 503–505. doi: 10.1016/j.molmed.2012.07.003.

36. Foulkes WD, Priest JR, Duchaine TF. DICER1: mutations, microRNAs and mechanisms. Nat Rev Cancer 2014; 14 (10): 662–672. doi: 10.1038/nrc3802.

37. Kim J, Schultz KA, Hill DA et al. The prevalence of germline DICER1 pathogenic variation in cancer populations. Mol Genet Genomic Med 2019: e555. doi: 10.1002/mgg3.555.

38. de Kock L, Terzic T, McCluggage WG et al. DICER1 mutations are consistently present in moderately and poorly differentiated sertoli-leydig cell tumors. Am J Surg Pathol 2017; 41 (9): 1178–1187. doi: 10.1097/PAS.0000000000000895.

39. Khan NE, Bauer AJ, Schultz KAP et al. Quantification of thyroid cancer and multinodular goiter risk in the DICER1 syndrome: a family-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102 (5): 1614–1622. doi: 10.1210/jc.2016-2954.

40. Rutter MM, Jha P, Schultz KA et al. DICER1 mutations and differentiated thyroid carcinoma: evidence of a direct association. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (1): 1–5. doi: 10.1210/jc.2015-2169.

41. Durieux E, Descotes F, Mauduit C et al. The co-occurrence of an ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with a thyroid carcinoma is highly suggestive of a DICER1 syndrome. Virchows Arch 2016; 468 (5): 631–636. doi: 10.1007/s00428-016-1922-0.

42. Brenneman M, Field A, Yang J et al. Temporal order of RNase IIIb and loss-of-function mutations during development determinesphenotype in pleuropulmonary blastoma / DICER1 syndrome: a unique variant of the two-hittumor suppression model. F1000Res 2015; 4: 214. doi: 10.12688/f1000research.6746.2.

43. Anglesio MS, Wang Y, Yang W et al. Cancer-associated somatic DICER1 hotspot mutations cause defective miRNA processing and reverse-strand expression bias to predominantly mature 3p strands through loss of 5p strand cleavage. J Pathol 2013; 229 (3): 400–409. doi: 10.1002/path.4135.

44. Witkowski L, Mattina J, Schönberger S et al. DICER1 hotspot mutations in non-epithelial gonadal tumours. Br J Cancer 2013; 109 (10): 2744–2750. doi: 10.1038/bjc.2013.637.

45. Heravi-Moussavi A, Anglesio MS, Cheng SW et al. Recurrent somatic DICER1 mutations in nonepithelial ovarian cancers. N Engl J Med 2012; 366 (3): 234–242. doi: 10.1056/NEJMoa1102903.

46. Howell L, Bader A, Mullassery D et al. Sertoli Leydig cell ovarian tumour and gastric polyps as presenting features of Peutz-Jeghers syndrome. Pediatr Blood Cancer 2010; 55 (1): 206–207. doi: 10.1002/pbc.22433.

47. Ravishankar S, Mangray S, Kurkchubasche A et al. Unusual sertoli cell tumor associated with sex cord tumor with annular tubules in peutz-jeghers syndrome: report of a case and review of the literature on ovarian tumors in peutzjeghers syndrome. Int J Surg Pathol 2016; 24 (3): 269–273. doi: 10.1177/1066896915620663.

48. Brown J, Sood AK, Deavers MT et al. Patterns of metastasis in sex cord-stromal tumors of the ovary: can routine staging lymphadenectomy be omitted? Gynecol Oncol 2009; 113 (1): 86-90. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.12.007.

49. Young RH, Welch WR, Dickersin GR et al. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer 1982; 50 (7): 1384–1402.

50. Qian Q, You Y, Yang J et al. Management and prognosis of patients with ovarian sex cord tumor with annular tubules: a retrospective study. BMC Cancer 2015; 15: 270. doi: 10.1186/s12885-015-1277-y.

51. Han Y, Li S, Wu L et al. Non-Peutz-Jeghers syndrome-associated ovarian sex cord tumor with annular tubules: report of a malignant case. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42 (2): 224–227. doi: 10.1111/jog.12883.

52. Scully RE. Sex cord tumor with annular tubules a distinctive ovarian tumor of the Peutz-Jeghers syndrome. Cancer 1970; 25 (5): 1107–1121.

53. Puchmajerová A, Vasovčák P, Křepelová A. Peutz-Jeghersův syndrom. Klin Onkol 2009; 22 (Suppl 1): S36–S37.

54. Meserve EE1, Nucci MR2. Peutz-Jeghers syndrome: pathobiology, pathologic manifestations, and suggestions for recommending genetic testing in pathology reports. Surg Pathol Clin 2016; 9 (2): 243–268. doi: 10.1016/j.path.2016.01.006.

55. Schreibman IR, Baker M, Amos C et al. The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol 2005; 100 (2): 476–490. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40237.x.

56. Connolly DC, Katabuchi H, Cliby WA et al. Somatic mutations in the STK11 / LKB1 gene are uncommon in rare gynecological tumor types associated with Peutz-Jegher’ s syndrome. Cancer 2000; 156 (1): 339–345. doi: 10.1016/S0002-9440 (10) 64735-9.

57. Young RH. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Mod Pathol 2005; 18 (Suppl 2): S81–S98. doi: 10.1038/modpathol.3800311.

58. Oliva E, Alvarez T, Young RH. Sertoli cell tumors of the ovary: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 54 cases. Am J Surg Pathol 2005; 29 (2): 143–156.

59. Tavassoli FA, Norris HJ. Sertoli tumors of the ovary. A clinicopathologic study of 28 cases with ultrastructural observations. Cancer 1980; 46 (10): 2281–2297.

60. Massa G, Roggen N, Renard M et al. Germline mutation in the STK11 gene in a girl with an ovarian Sertoli cell tumour. Eur J Pediatr 2007; 166 (10): 1083–1085. doi: 10.1007/s00431-006-0352-4.

61. Poynter JN, Amatruda JF, Ross JA. Trends in incidence and survival of pediatric and adolescent patients with germ cell tumors in the United States, 1975 to 2006. Cancer 2010; 116 (20): 4882–4891. doi: 10.1002/cncr.25454.

62. Scully RE: Gonadoblastoma: a review of 74 cases. Cancer 1970, 25 (6): 1340–1356.

63. Hung W, Randolph JG, Chandra R: Gonadoblastoma in dysgenetic testis causing male pseudohermaphroditism in newborn. Urology 1981; 17 (6): 584–587.

64. King TF, Conway GS. Swyer syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21 (6): 504–510. doi: 10.1097/MED.0000000000000113.

65. Hart WR, Burkons DM. Germ cell neoplasms arising in gonadoblastomas. Cancer 1979; 43 (2): 669–678.

66. Jorgensen A, Lindhardt Johansen M, Juul A et al. Pathogenesis of germ cell neoplasia in testicular dysgenesis and disorders of sex development. Semin Cell Dev Biol 2015; 45: 124–137. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.09.013.

67. De Backer A, Madern GC, Oosterhuis JW et al. Ovarian germ cell tumors in children: a clinical study of 66 patients. Pediatr Blood Cancer 2006; 46 (4): 459–464. doi: 10.1002/pbc.20633.

68. Kurman RJ, Norris HJ. Embryonal carcinoma of the ovary: a clinicopathologic entity distinct from endodermal sinus tumor resembling embryonal carcinoma of the adult testis. Cancer 1976; 38 (6): 2420–2433.

69. Scully RE. Gonadoblastoma; a gonadal tumor related to the dysgerminoma (seminoma) and capable of sex-hormone production. Cancer 1953; 6 (3): 455–463.

70. Skakkebaek NE, Berthelsen JG, Giwercman A. Carcinoma-in-situ of the testis: possible origin from gonocytes and precursor of all types of germ cell tumours except spermatocytoma. Int J Androl 1987; 10 (1): 19–28.

71. Abaci A, Catli G, Berberoglu M. Gonadal malignancy risk and prophylactic gonadectomy in disorders of sexual development. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28 (9–10): 1019–1027. doi: 10.1515/jpem-2014-0522.

72. McCann-Crosby B, Mansouri R, Dietrich JE et al. State of the art review in gonadal dysgenesis: challenges in diag-nosis and management. Int J Pediatr Endocrinol 2014; 2014 (1): 4. doi: 10.1186/1687-9856-2014-4.

73. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004; 350 (4): 367–378. doi: 10.1056/NEJMra022784.

74. Fallat ME, Donahoe PK. Intersex genetic anomalies with malignant potential. Curr Opin Pediatr 2006; 18 (3): 305–311. doi: 10.1097/01.mop.0000193316.60580.d7.

75. Priya PK, Mishra VV, Choudhary S et al. A case of primary amenorrhea with Swyer syndrome. J Hum Reprod Sci 2017; 10 (4): 310–312. doi: 10.4103/jhrs.JHRS_128_17.

76. Bastian C, Muller JB, Lortat-Jacob S et al. Genetic mutations and somatic anomalies in association with 46,XY gonadal dysgenesis. Fertil Steril 2015; 103 (5): 1297–1304. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.043.

77. Wong YS, Tam YH, Pang KKY et al. Clinical heterogeneity in children with gonadal dysgenesis associated with non-mosaic 46,XY karyotype. J Pediatr Urol 2017; 13 (5): 508.e1–508.e6. doi: 10.1016/j.jpurol.2017.03.021.

78. Swyer GI. Male pseudohermaphroditism: a hitherto undescribed form. Br Med J 1955; 2 (4941): 709–712. doi: 10.1136/bmj.2.4941.709.

79. Omim.org. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine; c1966-2019. [online]. Dostupné z: https: //www.omim.org.

80. Michala L, Creighton SM. The XY female. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol 2010; 24 (2): 139–148. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2009.09.009.

81. Rocha VB, Guerra-Junior G, Marques-de-Faria AP et al. Complete gonadal dysgenesis in clinical practice: the 46,XY karyotype accounts for more than one third of cases. Fertil Steril 2011; 96 (6): 1431–1434. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.009.

82. Cameron FJ, Sinclair AH. Mutations in SRY and SOX9: testis-determining genes. Hum Mutat 1997; 9 (5): 388–395. doi: 10.1002/ (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 5<388:: AID-HUMU2>3.0.CO; 2-0.

83. Wilhelm D, Koopman P. The makings of maleness: towards an integrated view of male sexual development. Nat Rev Genet 2006; 7 (8): 620–631. doi: 10.1038/nrg1903.

84. Cui X, Cui Y, Shi L et al. A basic understanding of Turner syndrome: incidence, complications, diagnosis, and treatment. Intractable Rare Dis Res 2018; 7 (4): 223–228. doi: 10.5582/irdr.2017.01056.

85. Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD et al. Cancer incidence in women with Turner syndrome in Great Britain: a national cohort study. Lancet Oncol 2008; 9 (3): 239–246. doi: 10.1016/S1470-2045 (08) 70033-0.

86. Gravholt CH, Fedder J, Naeraa RW et al. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and Y chromosome material: a population study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (9): 3199–3202. doi: 10.1210/jcem.85.9.6800.

87. Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H et al. A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome. Am J Med Genet 2013; 161A: 2528–2534. doi: 10.1002/ajmg.a.36134.

88. Tam YH, Wong YS, Pang KK et al. Tumor risk of children with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis in relation to their clinical presentations: further insights into the gonadal management. J Pediatr Surg 2016; 51 (9): 1462–1466. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.03.006.

89. Morozumi K, Ainoya K, Takemoto J et al. Newly identified t (2; 17) (p15; q24.2) chromosomal translocation is associated with dysgenetic gonads and multiple somatic anomalies. Tohoku J Exp Med 2018; 245 (3): 187–191. doi: 10.1620/tjem.245.187.

90. Mueller RF. The Denys-Drash syndrome. J Med Genet 1994; 31 (6): 471–477. doi: 10.1136/jmg.31.6.471.

91. Kreidberg JA, Sariola H, Loring JM et al. WT-1 is required for early kidney development. Cell 1993; 74 (4): 679–691.

92. Call KM, Glaser T, Ito CY et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms’ tumor locus. Cell 1990; 60 (3): 509–520.

93. Ezaki J, Hashimoto K, Asano T et al. Gonadal tumor in Frasier syndrome: a review and classification. Cancer Prev Res 2015; 8 (4): 271–276. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0415.

94. Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE et al. Germline mutations in the Wilms’ tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome. Cell 1991; 67 (2): 437–447.

95. Little M, Wells C. A clinical overview of WT1 gene mutations. Hum Mutat 1997; 9 (3): 209–225. doi: 10.1002/ (SICI) 098-1004 (1997) 9: 3<209:: AID-HUMU2>3.0.CO; 2-2.

96. Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC et al. Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet 1997; 17 (4): 467–470. doi: 10.1038/ng1297-467.

97. Huynh MT, Boudry-Labis E, Duban B et al. WAGR syndrome and congenital hypothyroidism in a child with a Mosaic 11p13 deletion. Am J Med Genet A 2017; 173 (6): 1690–1693. doi: 10.1002/ajmg.a.38206.

98. Frasier SD, Bashore RA, Mosier HD. Gonadoblastoma associated with pure gonadal dysgenesis in monozygotic twins. J Pediatr 1964; 64: 740–745.

99. Haning RV Jr, Chesney RW, Moorthy AV et al. A syndrome of chronic renal failure and XY gonadal dysgenesis in young phenotypic females without genital ambiguity. Am J Kidney Dis 1985; 6 (1): 40–48.

100. Kinberg JA, Angle CR, Wilson RB. Nephropathy-gonadal dysgenesis, type 2: renal failure in three siblings with XY dysgenesis in one. Am J Kidney Dis 1987; 9 (6): 507–510.

101. Joki-Erkkila MM, Karikoski R, Rantala I et al. Gonadoblastoma and dysgerminoma associated with XY gonadal dysgenesis in an adolescent with chronic renal failure: a case of Frasier syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002; 15 (3): 145–149.

102. Melo KF, Martin RM, Costa EM et al. An unusual phenotype of Frasier syndrome due to IVS9+4C>T mutation in the WT1 gene: predominantly male ambiguous genitalia and absence of gonadal dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (6): 2500–2505. doi: 10.1210/jcem.87.6.8521.

103. Kitsiou-Tzeli S, Deligiorgi M, Malaktari-Skarantavou S et al. Sertoli cell tumor and gonadoblastoma in an untreated 29-year-old 46,XY phenotypic male with Frasier syndrome carrying a WT1 IVS9+4C>T mutation. Hormones (Athens) 2012; 11 (3): 361–367. doi: 10.14310/horm.2002.1366.

104. Patel PR, Pappas J, Arva NC et al. Early presentation of bilateral gonadoblastomas in a Denys-Drash syndrome patient: a cautionary tale for prophylactic gonadectomy. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26 (9–10): 971–974. doi: 10.1515/jpem-2012-0409.

105. Andersen SR, Geertinger P, Larsen HW et al. Aniridia, cataract and gonadoblastoma in a mentally retarded girl with deletion of chromosome II. A clinicopathological case report. Ophthalmologica 1977; 176 (3): 171–177. doi: 10.1159/000308711.

106. Kaneko Y, Okita H, Haruta M et al. A high incidence of WT1 abnormality in bilateral Wilms tumours in Japan, and the penetrance rates in children with WT1 germline mutation. Br J Cancer 2015; 112 (6): 1121–1133. doi: 10.1038/bjc.2015.13.

107. Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex determination genes. Clin Genet 2005; 67 (1): 15–25. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00376.x.

108. Wilkie AO, Zeitlin HC, Lindenbaum RH et al. Clinical features and molecular analysis of the alpha thalassemia/mental retardation syndromes. II. Cases without detectable abnormality of the alpha globin complex. Am J Hum Genet 1990; 46 (6): 1127–1140.

109. Giambartolomei C, Mueller CM, Greene MH et al. A mini-review of familial ovarian germ cell tumors: an additional manifestation of the familial testicular germ cell tumor syndrome. Cancer Epidemiol 2009; 33 (1): 31–36. doi: 10.1016/j.canep.2009.04.015.

110. Bajčiová V. Nádory ovarií u dětí a adolescentních dívek. Onkologie 2014; 8 (2): 54–61.

111. Young RH, Oliva E, Scully RE. Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. A clinicopathological analysis of 150 cases. Am J Surg Pathol 1994; 18 (11): 1102–1116.

112. Dickersin GR, Kline IW, Scully RE. Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia: a report of eleven cases. Cancer 1982; 49 (1): 188–197.

113. Lin DI, Chudnovsky Y, Duggan B et al. Comprehensive genomic profiling reveals inactivating SMARCA4 mutations and low tumor mutational burden in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic-type. Gynecol Oncol 2017; 147 (3): 626–633. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.09.031.

114. Harrison ML, Hoskins P, du Bois A et al. Small cell of the ovary, hypercalcemic type – analysis of combined experience and recommendation for management. A GCIG study. Gynecol Oncol 2006; 100 (2): 233–238. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.024.

115. Florell SR, Bruggers CS, Matlak M et al. Ovarian small cell carcinoma of the hypercalcemic type in a 14 month old: the youngest reported case. Med Pediatr Oncol 1999; 32 (4): 304–307.

116. Witkowski L, Goudie C, Ramos P et al. The influence of clinical and genetic factors on patient outcome in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Gynecol Oncol 2016; 141 (3): 454–460. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.03.013.

117. Estel R, Hackethal A, Kalder M et al. Small cell carcinoma of the ovary of the hypercalcaemic type: an analysis of clinical and prognostic aspects of a rare disease on the basis of cases published in the literature. Arch Gynecol Obstet 2011; 284 (5): 1277–1282. doi: 10.1007/s00404-011-1846-5.

118. Chan-Penebre E, Armstrong K, Drew A et al. Selective killing of SMARCA2-and SMARCA4-deficient small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type cells by inhibition of EZH2: in vitro and in vivo preclinical models. Mol Cancer Ther 2017; 16 (5): 850–860. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0678.

119. Lu B, Shi H. An in-depth look at small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT): clinical implications from recent molecular findings. J Cancer 2019; 10 (1): 223–237. doi: 10.7150/jca.26978.

120. Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K et al. Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers. Nat Struct Mol Biol 2018; 25 (1): 61–72. doi: 10.1038/s41594-017-0007-3.

121. Bourgo RJ, Siddiqui H, Fox S et al. SWI/SNF deficiency results in aberrant chromatin organization, mitotic failure, and diminished proliferative capacity. Mol Biol Cell 2009; 20 (14): 3192–3199. doi: 10.1091/mbc.E08-12-1224.

122. Jelinic P, Mueller JJ, Olvera N et al. Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary. Nat Genet 2014; 46 (5): 424–426. doi: 10.1038/ng.2922.

123. Ramos P, Karnezis AN, Craig DW et al. Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type, displays frequent inactivating germline and somatic mutations in SMARCA4. Nat Genet 2014; 46 (5): 427–429. doi: 10.1038/ng.2928.

124. Witkowski L, Carrot-Zhang J, Albrecht S et al. Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Nat Genet 2014; 46 (5): 438–443. doi: 10.1038/ng. 2931.

125. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S et al. Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 2010; 86 (2): 279–284. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.01.013.

126. Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F et al. Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/ rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol 2011; 35 (6): 933–935. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182196a39.

127. Foulkes WD, Clarke BA, Hasselblatt M et al. No small surprise – small cell carcinoma of the ovary, hypercalcaemic type, is a malignant rhabdoid tumour. J Path 2014; 233 (3): 209–214. doi: 10.1002/path.4362.

128. Nemes K, Bens S, Bourdeaut F et al. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al (eds). Seattle: University of Washington 1993–2018.

129. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F et al. SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 2014; 128 (3): 453–456. doi: 10.1007/s00401-014-1323-x.

130. Witkowski L, Donini N, Byler-Dann R et al. The hereditary nature of small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type: two new familial cases. Fam Cancer 2017; 16 (3): 395–399. doi: 10.1007/s10689-016-9957-6.

131. Bögershausen N, Wollnik B. Mutational landscapes and phenotypic spectrum of SWI/SNF-related intellectual disability disorders. Front Mol Neurosci 2018; 11: 252. doi: 10.3389/fnmol.2018.00252.

132. Coffin GS, Siris E. Mental retardation with absent fifth fingernail and terminal phalanx. Am J Dis Child 1970; 119 (5): 433–439.

133. Santen GW, Aten E, Vulto-van Silfhout AT et al. Coffin-Siris syndrome and the BAF complex: genotype-phenotype study in 63 patients. Hum Mutat 2013; 34 (11): 1519–1528. doi: 10.1002/humu.22394.

134. Errichiello E, Mustafa N, Vetro A et al. SMARCA4 inactivating mutations cause concomitant Coffin-Siris syndrome, microphthalmia and small-cell carcinoma of the ovary hypercalcaemic type. J Pathol 2017; 243 (1): 9–15. doi: 10.1002/path.4926.

135. Berchuck A, Witkowski L, Hasselblatt M et al. Prophylactic oophorectomy for hereditary small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Gynecol Oncol Rep 2015; 12: 20–22. doi: 10.1016/j.gore.2015.02.002.

136. Nasioudis D, Chapman-Davis E, Frey MK et al. Small cell carcinoma of the ovary: a rare tumor with a poor prognosis. Int J Gynecol Cancer 2018; 28 (5): 932–938. doi: 10.1097/IGC.0000000000001243.

137. Witkowski L, Goudie C, Foulkes WD et al. Small-cell carcinoma of the ovary of hypercalcemic type (malignant rhabdoid tumor of the ovary): a review with recent developments on pathogenesis. Surg Pathol Clin 2016; 9 (2): 215–226. doi: 10.1016/j.path.2016.01.005.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo Supplementum2

2019 Číslo Supplementum2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se