Přehled syndromů spojených s rizikem nádorů dětského věku


Autoři: V. Krutílková 1;  T. Eckschlager 2
Působiště autorů: Gennet, s. r. o., Praha 2Klinika dětské hematologie a onkologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha 1
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 45-49

Recenze: Bajčiová V., Bartoš J., Benešová L., Bendlová B., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z., Cahová S., Foretová L., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kalábová R., Kiss I., Kleibl Z., Kohoutová M., Koudová M., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Novotný J., Obermannová R., Ostřížková L., Palácová M., Petráková K., Plevová P., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Šachlová M., Štekrová J., Štěrba J., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Úvod

V literatuře je uváděna řada genetických syndromů spojených se zvýšeným rizikem výskytu nádorů dětského věku nebo nádorů typických pro dospělé, které se však vyskytnou u dětí. Je např. popsáno více než 50 různých klinicky definovaných stavů a několik abnormálních konstitučních chromozomálních aberací provázených zvýšeným rizikem výskytu nefroblastomu (Wilmsův nádor). V následujícím přehledu jsme se pokusili podat informace o nejčastějších z nich.

Wilmsův tumor a syndromy s ním spojené

WAGR syndrom (Wilms-Aniridia-Genitourinary Malformation-Mental Retardation) (OMIM 194072)

Zodpovědné geny: mikrodelece 11p13, mutace WT1 (11p13) a PAX6 (11p13)

Analýza genů: mutační analýza WT1 genu – v rámci výzkumu po domluvě Ústav biologie a lékařské genetiky FNM a 2. LF UK (MUDr. A. Křepelová, CSc., anna.krepelova@fnmotol.cz)

PAX6 gen se v ČR nevyšetřuje.

Dědičnost: autozomálně dominantní

Frekvence: 7–8/1 000 osob s nefroblastomem

Klinické symptomy: aniridie, genitourinární malformace (obojetný genitál, kryptorchizmus), mentální retardace, nefroblastom (Wilmsův nádor) – riziko 40% do věku 20 let

Klinické kontroly: CT břicha v 6 měsících, do 7 let každé 3 měsíce sono břicha a pečlivé fyzikální vyšetření dětským lékařem, později 2krát ročně

Beckwith-Wiedemannův syndrom (BW) (OMIM 130650)

Prevalence 1/14 000

Riziko nádorů: nefroblastom, hepatoblastom, adrenokortikální karcinom a rhabdomyosarkom

Zodpovědné geny: změny v oblasti 11p15 – geny CDKN1C, H19, KCNQ1, gen NSD1(5q35)

Molekulární genetická analýza: v kritické oblasti BWS/RS metylační analýza, uniparentální disomie, delece, duplikace, mutační analýza CDKN1 genu: Ústav biologie a lékařské genetiky FNM a 2. LF UK (MUDr. A. Křepelová, CSc., anna.krepelova@fnmotol.cz)

Dědičnost: BWS je většinou sporadický, vzácně autozomálně dominantní

Frekvence: cca 1/14 000

Klinické symptomy: exomphalos, makroglosie, rozštěp patra, malformace ušních boltců, gigantizmus, defekty břišní stěny, hemihypertrofie, hypoglykemie, polycytemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, nemaligní změny ledvin (nefromegalie, nefrokalcinóza, mnohočetné cysty, hydronefróza, urolithiasa) zvýšený α-fetoprotein

Diagnostika: 3 velká a 1 malé kritérium (tab. 1)

Tab. 1. Diagnostická kritéria.
Diagnostická kritéria.

Klinické sledování: od 6 měsíců do 7 let každé 3 měsíce sono břicha a pečlivé fyzikální vyšetření dětským lékařem, později 2krát ročně

Idiopatická hemihypertrofie IHH (OMIM 235000) a aniridie AI

Prevalence IHH

1/13 000–86 000, AI 1/50 000

Rizika nádorů: nefroblastom a hepatoblastom

Gen: doporučeno vyšetření delece WT1, jsou známy i jiné genomové změny

Dědičnost: autozomálně dominantní

Klinické příznaky: IHH – jedna polovina těla nebo jeho část je významněji větší než druhá, AI – nevyvinutí iris zpravidla na obou očích většinou asociované s poruchou vývoje sítnice.

Klinické sledování: CT břicha v 6 měsících, do 7 let každé 3 měsíce sono břicha a pečlivé fyzikální vyšetření dětským lékařem, později 2krát ročně. AI – sledování oftalmologem

Denys-Drash syndrom (OMIM 194080)

Riziko nádorů: nefroblastom

Gen: mutace WT1 genu

Dědičnost: většinou sporadický, část autozomálně dominantní

Frekvence: vzácný

Klinické příznaky: genitourinární malformace (pseudohermafroditizmus) a glomerulonefritida (mesangiální skleróza)

Klinické sledování: od 6 měsíců do 7 let každé 3 měsíce sono břicha a pečlivé fyzikální vyšetření dětským lékařem, později 2krát ročně

Perlmanův syndrom (OMIM 267000)

Riziko nádorů: nefroblastom

Gen: předpokládá se mutace GPC3

Dědičnost: autozomálně recesivní

Klinické příznaky: prenatální hypertrofie s polyhydramnionem, gigantizmus, visceromegalie, kryptorchizmus, dysplazie ledvin a mnohočetné vrozené anomalie;

Klinické sledování: od 6 měsíců do 7 let každé 3 měsíce sono břicha a pečlivé fyzikální vyšetření dětským lékařem, později 2krát ročně

Familiární retinoblastom (OMIM 180200)

Zodpovědný gen: RB1 (13q14), možnost vzniku retinoblastomu i v důsledku jiných genetických mechanizmů

Dědičnost: autozomálně dominantní, asi v 60% sporadický

Analýza genu: Oddělení lékařské genetiky FN Brno – PDM, Černopolní 9, 613 00 Brno (RNDr. I. Valášková, ivalaskova@fnbrno.cz)

Vyšetření genu RB1 (FISH na deleci a sekvenace genu) u všech pacientů s retinoblastomem; pokud se prokáže delece/mutace RB1 genu, vyšetření rodinných příslušníků – co nejdříve po narození.

Průkaz delece/mutace bývá častěji u bilaterálních retinoblastomů, ale asi 15% dětí s unilaterálním retinoblastomem je nositelem germline delece/mutace RB1 genu. Zhruba ve 40% jde o de novo germinální mutace.

Incidence retinoblastomu je uváděna 1/15 000–28 000.

Klinické příznaky: vysoké riziko retinoblastomu, riziko osteosarkomu a melanomu

Klinické sledování: u prokázané delece/mutace Rb1 genu vyšetření očního pozadí v celkové anestezii každé 2–3 měsíce do 2 let, každé 3–6 měsíců do 4 let a 1krát ročně do 6 let, dále pravidelné klinické kontroly na pracovišti dětské onkologie 4krát ročně, a to i po prodělání retinoblastomu pro riziko osteosarkomu a melanomu

Syndromy chromozomální nestability

Syndromy chromozomální nestability jsou téměř vždy autozomálně recesivně dědičné afekce způsobené poruchou genů kódujících enzymy zajištující reparaci DNA. Důsledkem poruchy těchto reparačních procesů je hypersenzitivita k určitým genotoxickým agens a narušení strukturní integrity chromozomů. Vznikají trhliny a zlomy, případně chromozomové přestavby. Klinické projevy jsou důsledkem poruch buněčného cyklu, a tím zvýšené pravděpodobnosti somatických mutací. Pacienti s těmito chorobami mají vysoké riziko různých maligních onemocnění. Pleiotropní efekt odpovědných genů se u jednotlivých afekcí projevuje vrozenými vadami a určitými laboratorními nálezy.

Ataxia-teleangiektasia

Zodpovědný gen: ATM (11q22.3)

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Analýza genu: Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK Praha (Mgr. Jana Soukupova, jproko@lf1.cuni.cz)

Incidence: 1:40 000–300 000 porodů

Charakteristika syndromu: Klinickému obrazu dominují neurologické příznaky – cerebelární ataxie je přítomna u 100% případů (evidentní je již v době, kdy dítě začíná chodit), dále se objevuje chorea, nystagmus, svalová slabost, elasticita. Teleangiektazie bulbů a v oblastech exponovaných slunečnímu záření jsou typicky přítomné kolem 7. roku věku. Dalšími kožními příznaky jsou vitiligo, skvrny café-au-lait, předčasné šedivění. U pacientů se objevuje defekt buněčné i protilátkové imunity, infertilita. Dvě třetiny pacientů mají vysokou hladinu sérového alfa fetoproteinu. Chromozomální fragilita je přítomna zhruba v 10% mitos, nejčastěji se místa zlomů vyskytují v oblastech pro T a B-buněčné receptory.

Nádory se vyskytnou asi u 30% osob s Ataxia-teleangiektasia (AT), nejčastěji jde o leukemie a lymfomy, v dospělosti pak nádory žaludku, meduloblastomy, gliomy, kožní nádory a karcinomy dělohy. Pro pacienty je nutné se vyvarovat zvýšené radiační zátěže, rutinní RTG, např. při fraktuře, ne­jsou kontraindikovaná. Pro heterozygoty mutaceATM genu (rodiče pacientů) je riziko malignit zvýšené 2–3násobně, pro ženy je asi 50% riziko manifestace karcinomu prsu.

Doporučené sledování: kontroly lékařem 4krát ročně se zaměřením na příznaky hematolog. malignit, gastroskopie v případě gastrointestinálních obtíží.

V dospělosti sledování v mamologické poradně (prevence jako u skupiny žen s vysokým rizikem karcinomu prsu) – platí i pro ženy s mutací v ATM genu v heterozygotní formě.

Specifika léčby: nelze používat konvenční dávky radioterapie.

Bloomův syndrom (OMIM 210900)

Zodpovědný gen: mutace genu BLM (15q26.1)

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Velmi vzácný, celkem popsány pouze stovky případů.

Analýza genu se v ČR neprovádí.

Charakteristika syndromu

Faciální teleangiektazie, malý vzrůst, fotosenzitivita, malý, úzký obličej, hypo  a hyperpigmentace, imunodeficience – snížené hladiny IgM, diabetes mellitus, malá varlata/poruchy menstruace.

Riziko široké škály nádorů – před 20. ro­kem věku především akutní leukemie a lymfomy. V dospělosti karcinomy jazyka, laryngu, plic, jícnu, střeva, kůže, prsu, děložního čípku.

Doporučené sledování: vhodné kontroly na dětské onkologii 4krát ročně, screening solidních nádorů od 20 let, gynekologické a mamologické kontroly po půl roce včetně UZ, screening dalších nádorů (GIT, plic, kůže aj.).

Fanconiho anémie

Zodpovědné geny: FANCA (16q24.3), FANCB (Xp22.31), FANCC (9q22.3), FANCD1 (13q12.3), FANCD2 (3p25.3), FANCE (6p22-p21), FANCF (11p15), FANCG (9p13), FANCI (15q25-q26), FANCJ (17q22), FANCL (2p16.1), FANCM (14q21.3), FANCN (16p12)

Typ dědičnosti: heterogenní autozomálně recesivně dědičné onemocnění (s výjimkou vzácné FANCB skupiny, která je dědičná X-recesivně)

Analýza genů se v ČR neprovádí.

Charakteristika syndromu

Fanconiho anémie (FA) je onemocnění charakterizované chromozomální instabilitou, progresivním vývojem selhání kostní dřeně postihující všechny elementy a zvýšeným rizikem malignit – 10% riziko akutní myeloidní leukemie nebo myelodysplastického syndromu (střední věk, manifestace 14,8 let), 2,8% riziko hepatocelulárního karcinomu (možná účast dlouhodobé androgenní terapie), asi 5,3% riziko nádorů krku a hlavy, jícnu, vulvy a děložního hrdla. U heterozygotů pro FA nebylo zvýšené riziko malignit prokázáno, ale u komplementární skupiny FANCD1, kde jsou příčinou mutace v BRCA2 genu lze předpokládat zvýšené riziko karcinomu prsu.

Incidence onemocnění je uváděna 1/200 000–1/400 000 (předpokládaní frekvence heterozygotů v Evropě 1/300).

Přibližně 60–70% nemocných má vrozené vývojové vady a poruchy vývoje: nízká porodní hmotnost, abnormální kožní pigmentace (76% hyperpigmentace, skvrny café-au-lait), skeletální deformity (50% anomálie palce – aplasie, hypoplasie, nadpočetný palec, 30% mikrocefalie), renální malformace (31% aplasie, duplikace, ectopie a podkovovitá ledvina), neurologické abnormality (23% strabizmus, 20% hyperreflexie, 18% mentální retardace), mikroftalmie (19%), anomálie uší a hluchota (12%), vrozené srdeční vady (7%) a hypogonadizmus (20%). 25% pacientů nemá žádné VVV ani dysmorfické příznaky.

Základním diagnostickým testem je vyšetření chromozomální instability po kultivaci leukocytů s diepoxybutanem (DEB) nebo mitomycinem C (hypersenzitivita k chemickým mutagenům). Test neodhalí zdravé heterozygoty pro FA.

Doporučené sledování: při diagnóze ultrazvukové vyšetření uropoetického traktu, vyšetření sluchu, zhodnocení psychomotorického vývoje, oční vyšetření, genetická konzultace, hematologické sledování – pokud ne­jsou komplikace krevní obraz 1krát za 3 měsíce, 1krát ročně vyšetření kostní dřeně, HLA typizace pacienta, sourozenců a rodičů pro účely transplantace hematopoetických progenitorových buněk, endokrinologické sledování, dle potřeby ortopedická péče (korekce VVV), od 20 let 1krát ročně vyšetření ústní dutiny, laryngoskopie a gynekologické vyšetření, vhodné je očkování proti papilomavirům

Specifika léčby: primární manifestace choroby, aplastická anémie, je léčena androgeny. Kauzální léčbou je transplantace hematopoetických progenitorových buněk za použití speciálních protokolů s redukovanými dávkami chemoterapeutik a záření.

Nijmegen Breakage syndrom

Zodpovědné geny: NBS1 gen – chr. 8q21 – přes 90% pacientů jsou homozygoti pro mutaci 657del5, vzácně LIG4 gen

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Frekvence heterozygotů 657del5 mutace v ČR, Polsku a Ukrajině je udávána 1/177, incidence NBS syndromu 1/70 000.

Genetické testování indikuje klinický genetik.

Pracoviště poskytující analýzu genu v ČR: DNA laboratoř Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN v Motole (doc. MUDr. P. Seeman, Ph.D., pseeman@yahoo.cz) – vyšetření mutace 657del5

Charakteristika syndromu

Pro Nijmegen Breakage syndrom (NBS) je charakteristická spontánní chromozomální instabilita (nejčastější aberací je inv(7)(p13q35) a translokace postihující chromozom 7 a 14), hyperradiosenzitivita a radiorezistence syntézy DNA.

U 40–50% pacientů se malignita vyvine před 20. rokem věku (střední věk manifestace je 9 let), v 85–90% jde o leukemie nebo lymfomy. Ze solidních nádorů byl opakovaně popsán výskyt meduloblastomu a perianálního rhabdomyosarkomu. U 20–30% pacientů se malignita rozvine před diagnózou NBS.

Klinické příznaky: mikrocephalie obvykle přítomna již při porodu nebo se rozvíjí v časném kojeneckém věku, faciální dysmorfizmus, (prominující střední obličejové partie a nos, ustupující nízké čelo, retromikrognacie a velké ušní boltce), který se zvýrazňuje s věkem, opoždění růstu je obvykle zaznamenáno po 2. roce života, i když pacienti mají signifikantně sníženou již porodní hmotnost a délku, z vrozených vývojových vad se vyskytují malformace CNS, clino­dactylie a syndactylie, vady ledvin, hypospadie, kryptorchizmus, tracheální hypoplazie, orofaciální rozštěpy, srdeční vady, opožděný vývoj řeči, hyperaktivita, v předškolním období je IQ obvykle v normě, s věkem byl zaznamenán pokles intelektuálních funkcí, postupně dochází k progresi humorální i celulární imunodeficience – 2/3 pacientů mají rekurentní respirační, gastrointestinální a urinální infekce, časté jsou i otitidy, porucha sexuální maturace u dívek – hypergonadotropní hypogonadizmus, u více než 50% pacientů jsou přítomny poruchy pigmentace – skvrny café-au-lait a/nebo vitiligo, již v dospívání nebo v mladém dospělém věku se objevuje šedivění jako výraz progeroidních změn.

Doporučené sledování a prevence: ochrana před radiačním zářením – ke sledování je vhodnější UZ a MRI než CT, sledování hladin protilátek – dle potřeby substituce, u opakovaných respiračních a močových infekcí antibiotická profylaxe, 1krát ročně nebo dle potřeby serologie CMV, EBV, VHC a VHB, 4krát ročně sledování na pracovišti dětské onkologie, v případě potřeby léčba hypergonadotropního hypogonadizmu u dívek, suplementace vitaminem E, ac. folicum, chirurgická korekce VVV dle potřeby, dle potřeby logopedická péče, příp. speciální škola

Specifika léčby: modifikovaná onkologická léčba (konvenční dávky chemo- a radioterapie vedou k život ohrožujícím toxickým komplikacím, mělo by být vyloučeno užití radiomimetik, alkylačních agens a epipodophyllotoxinu, omezeno užití metotrexátu), u ně­kte­rých pacientů může být vhodná transplantace hematopoetických progenitorových buněk

Xeroderma pigmentosum

Zodpovědné geny: XPA (9p22.3), ERCC3 (2q21), XPC (3p25), ERCC2 (19q13.2), XPE (11p12-p11), ERCC4 (16p13.3-p13.13), ERCC5 (13q33), POLH gen (6p21.1-p12)

Typ dědičnosti: heterogenní autozomálně recesivně dědičné onemocnění, v současnosti děleno do 8 komplementačních skupin (A-G, XPV)

Analýza genů se v ČR neprovádí.

Diagnostika je prováděna ve specializovaných laboratořích průkazem hypersenzitivity buněk k UV záření.

Pacienti mají mnohočetné kožní malignity (basocelulární a squamózní karcinomy, melanomy) s průměrným věkem manifestace prvního nádoru v 8 letech, časté jsou oční melanomy, zvýšené je riziko squamózních celulárních karcinomů špičky jazyka a nádorů mozku, plic, žaludku a leukemie.

Charakteristika syndromu

Onemocnění xeroderma pigmentózum (XP) je charakterizováno hypersenzitivitou k UV záření vedoucí k vývoji kožních karcinomů v mladém věku, u ně­kte­rých pacientů se vyvíjí různé neurologické poruchy.

Populační frekvence v Evropě je udávána 1/250 000.

Klinické příznaky: kožní změny (nepravidelné pigmentace, poikiloderma, teleangiectasie, časné karcinomy) v oblastech exponovaných slunečnímu záření jsou patrné u 50% pacientů v 18 měsících, u 75% ve 4 letech a u 95% ve věku 15 let, 80% pacientů má oční obtíže (fotofobii, zánětlivé změny, oční karcinomy a melanomy), u 20% pacientů jsou neurologické abnormality (mentální subnorma, mikrocefalie, progresivní sensorineurální hluchota, hypo  nebo areflexie, elasticita, ataxie, abnormální EEG), neurologické abnormality chybí u komplemetačních skupin C, E, F a variantní XP.

Doporučená prevence a sledování: důsledná ochrana proti UV záření (oděv, krémy s vysokým faktorem, brýle s UV filtrem, minimalizovat denní pobyt venku), orální podávání retinoidů snižuje incidenci kožních nádorů, buňky pacientů s XP jsou hypersenzitivní i k mutagenům typu benzopyrenů obsažených v cigaretovém kouři, proto by pacienti měli být chráněni před pasivním kouřením, dermatologické a oftalmologické vyšetření 1krát za 3–6 měsíců, pravidelné neurologické kontroly a audiometrie

Léčba: lok. léčba premaligních lézí 5-fluorouracilem, tekutým dusíkem, dermabraze, léčba maligních lézí stejně jako u pacientů bez XP (u menší části pacientů je hypersenzitivita k radiaci – proto je doporučována iniciálně malá dávka k testu klinické hypersenzitivity).

Wernerův syndrom

Zodpovědný gen: RECQL2 – chromozom 8p12-11-2

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Genetické testování se v ČR neprovádí.

Nádorem onemocní asi 10% pacientů s Wernerovým syndromem (WS), nejčastěji se vyskytují sarkomy měkkých tkání, melanomy, karcinomy štítné žlázy, hematologické malignity, osteosarkomy, meningeomy.

Charakteristika syndromu

Jedná se o vzácný (v USA je incidence udávaná 1 na milion) syndrom adultní progerie charakterizovaný zástavou růstu v pubertě, která má za následek finálně malý vzrůst. Somatický i mentální vývoj v dětství je v normě. Přibližně po 20. roce věku nastupuje šedivění a ztráta vlasů, kůže je nápadně tenká, vrásčitá, facies postupně nabývá stařeckého vzhledu, dochází ke ztrátě podkožního tuku na končetinách i trupu a ke svalové atrofii. Objevují se orgánové změny – katarakta, diabetes II. typu, ztráta fertility, závažná ateroskleróza, osteoporóza a různé typy nádorů.

Průměrná délka života je 47 let.

Buňky pacientů s WS vykazují chromozomální instabilitu (translokace, inverze, delece), jsou hypersenzitivní ke genotoxickým agens. Genomová instabilita je důsledkem dysfunkce telomeráz.

Doporučené sledování: pravidelné klinické vyšetření 4krát ročně, sledování hladiny krevních lipidů, glykemie, hormonů štítné žlázy, krevního obrazu, oftalmologické sledování, kožní vyšetření.

Léčba: symptomatická

Prenatální diagnostika závažných syndromů je možná v případě známé mutace v rodině.

Preimplantační diagnostika těchto syndromů je možná v závažných případech na vybraných pracovištích po konzultaci s klinickým genetikem.

MUDr. Věra Krutílková
Klinika u sv. Klimenta
Kostelní 9
170 00 Praha 7
e-mail: vera.krutilkova@gennet.cz


Zdroje

1. OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man. Dostupné z http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim&TabCmd=Limits.

2. Dokal I. Fanconi anemia is a highly penetrant cancer susceptibility cancer syndrome. Hematologica 2008; 93(4): 486–488.

3. Eeles RA, Easton DF, Poder BAJ et al (eds). Genetic Predisposition to Cancer. 2nd ed. Oxford: Hodder Arnold 2004.

4. Federman N, Sakamoto KM. Topics in pediatrics leukemia – Fanconi’s anemia. Med Gen Med 2005; 7(2): 23.

5. Frohnmayer L, Frohnmayer D. Fanconi Anemia: A handbook for families and their physicians. 3rd ed. Eugene: Fanconi Anemia Research Fund, Inc. 2000.

6. Lindor NM, Greene MH and the Mayo Familial Cancer Program. The concise handbook of family cancer syndromes. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1039–1071.

7. Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincot, Wiliams & Wilkins 2006.

8. Plevová P, Šilhánová E, Foretová L. Vzácné hereditární syndromy s vyšším rizikem vzniku nádorů. Klin Onkol 2006; 19(Suppl): 68–75.

9. Scott RH, Stiller CA, Walker L et al. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet 2006; 43: 705–715.

10. Seemannová E, Karolín P. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Čs Pediatrie 1999; 54(2): 97–1001.

11. www.emedicine.com

12. www.genetests.org

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo Supplementum

2009 Číslo Supplementum

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se