Mnohočetná endokrinní neoplazie typ 2 – syndrom MEN 2


Autoři: B. Bendlová 1;  Š. Dvořáková 1;  E. Václavíková 1;  P. Vlček 2
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Oddělení klinické endokrinologie, Praha 2Klinika nukleární medicíny a endokrinologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha 1
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 28-31

Recenze: Bartoš J., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z., Cahová S., Eckschlager T., Foretová L., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kalábová R., Kiss I., Kleibl Z., Kohoutová M., Koudová M., Krutílková V., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Novotný J., Obermannová R., Ostřížková L., Palácová M., Petráková K., Plevová P., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Šachlová M., Štekrová J., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Zodpovědný gen: RET proto-onkogen (RET – chromozom 10q11.2, 21 exonů)

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní (pravděpodobnost zárodečné mutace vzniklé de novo je < 5% u MEN 2A a až 50% u MEN 2B případů)

Pracoviště poskytující analýzu genu v ČR (pracovník odpovědný za analýzu genu):

  1. Endokrinologický ústav, Praha (RNDr. Běla Bendlová, CSc., bbendlova@endo.cz) – mutační analýza genu RET

Pracoviště provádějící klinické vyšetření a dispenzarizaci pacientů s MTC a MEN 2 syndromem v ČR:

  1. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol (doc. MUDr. Petr Vlček, CSc., petr.vl­cek@fn­motol.cz)

Charakteristika syndromu

Mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN) jsou onemocnění s familiárním výskytem, kdy dochází u pacienta k současnému či postupnému nádorovému postižení několika endokrinních žláz. MEN se vyskytuje vzácně (1:25 000 až 1:50 000). Onemocnění se dědí autozomálně dominantně, s vysokým stupněm penetrance genetické vlohy, ale s variabilní expresivitou. MEN syndromy dělíme na:

MEN 1, tzv. Wernerův syndrom, charakterizovaný primární hyperparatyreózou, nádory endokrinního pankreatu a nádory hypofýzy

MEN 2, pro který je příznačný výskyt medulárního karcinomu štítné žlázy, který se kombinuje s feochromocytomem a/nebo primární hyperparatyreózou (syndrom MEN 2A) nebo v případě MEN 2B s feochromocytomem a řadou dalších lézí (neurinomy, ganglioneuromatóza v gastrointestinálním traktu, oční anomálie) a marfanoidním habitem s typickou symptomatologií

Medulární karcinom štítné žlázy a syndromy MEN 2

Medulární karcinom štítné žlázy (Medullar Thyroid Cancer – MTC) je nádor vycházející z parafolikulárních buněk (C-buněk, produkujících kalcitonin) štítné žlázy a představuje 4–10% všech nádorů štítné žlázy. MTC se vyskytuje většinou ve sporadické formě (75%), méně často ve formě familiární (25%). Familiární forma se dědí autozomálně dominantně a má tři varianty: familiární MTC (FMTC), mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2A (MEN 2A) a mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2B (MEN 2B). U pacientů se sporadickým MTC se vyskytuje pouze MTC bez dalších asociovaných lézí. K rozvoji onemocnění dochází typicky mezi 40. a 70. rokem života. FMTC je nejméně agresivní forma MTC, k plnému rozvoji onemocnění dochází mezi 45. a 55. rokem života, představuje 1–9% všech MTC rodin. Dle přísnějších zahraničních kritérií je FMTC diagnostikováno v rodinách s nejméně čtyřmi případy MTC bez dalších asociovaných lézí. U nás zařazujeme mezi FMTC i rodiny se dvěma a více pacienty s MTC, které jsou jinde zařazovány jako potenciální MEN 2A či neklasifikované, tato terminologie však nebyla univerzálně akceptována. Syndrom MEN 2A zahrnuje 15–23% všech MTC rodin. U více než 50% pacientů se současně vyskytuje také feochromocytom a u 15–30% primární hyperparatyreóza. Průměrný věk plného rozvoje onemocnění je mezi 25. a 35. rokem života. MEN 2B je nejméně častá, ale zato nejagresivnější forma MTC (1% všech MTC rodin). Vzhledem k typické symptomatologii (viz výše) je rozpoznání této formy MTC poměrně snadné, takže nemocní bývají diagnostikováni již v dětském věku a k plné manifestaci onemocnění dochází mezi 10. a 20. rokem života. U 50% těchto pacientů se vyskytuje feochromocytom, vzácně hyperparatyreóza.

Klinický obraz

Medulární karcinom štítné žlázy bývá lokalizován obvykle ve středních a horních lalocích štítné žlázy, kde je fyziologicky nejvyšší koncentrace C-buněk. Často se zakládají časné metastázy do regionálních lymfatických uzlin. Vzdálené metastázy jsou nalézány především v játrech, plicích a kostech. V pokročilém stadiu mohou být přítomny neztišitelné průjmy. Typický je i výskyt onemocnění z časového hlediska: MEN 2A postihuje nemocné středního věku, zatímco MEN 2B bývá diagnostikován záhy již v dětském věku. Feochromocytom se manifestuje obvykle později než MTC (za 5–8 let).

Laboratorní vyšetření

MTC či hyperplazie C buněk je suspektní při zvýšených koncentracích kalcitoninu. U rodinných příslušníků v riziku se provádí prospektivní biochemický screening – pentagastrinový či kalciový test, kdy se měří hladina bazálního a stimulovaného kalcitoninu. Pokud se zvýší hladina stimulovaného kalcitoninu dvoj- až trojnásobně oproti bazální hladině či přesáhne 100 ng/l, je považován výsledek testu za pozitivní. Podobně jsou sledováni i pacienti po operaci pro možnou recidivu onemocnění. Hyperplazie C-buněk je diagnostikována histologicky. Přítomnost feochromocytomu je sledována měřením krevního tlaku a stanovením hladin plazmatických/močových katecholaminů či jejich metabolitů (tj. metanefrinů, adrenalinu, noradrenalinu, příp. kyseliny vanilmandlové). Při zvýšených hladinách či klinicky suspektním feochromocytomu se provádí abdominální magnetická rezonance, popř. počítačová tomografie, pro průkaz ektopické nádorové tkáně lze využít i scintigrafie 123I- MIBG. Postižení příštítných tělísek je diagnostikováno stanovením hladin plazmatického kalcia, fosfátu a parathormonu. Ze zobrazovacích metod zde využíváme ultrasonografie, počítačové tomografie a dvoufázové scintigrafie MIBI.

Při sledování osob v riziku jsou biochemické testy nahrazovány časným molekulárně genetickým vyšetřením mutací RET proto-onkogenu.

Genová podstata a korelace genotyp-fenotyp

Příčinou MTC i syndromů MEN 2 jsou aktivující bodové mutace RET proto-onkogenu. RET proto-onkogen kóduje transmembránový tyrozinkinázový receptor, který je důležitý při diferenciaci a vývoji tkání odvozených od neurální lišty. U sporadické formy se mutace vyskytují somaticky, tj. pouze v nádorové tkáni, u hereditárních forem se vyskytují mutace zárodečné. Rizikové exony pro vznik MTC: 10., 11., 13., 14., 15. a 16. (velmi vzácně 5. a 8.). Jednotlivé mutace v genu se liší svými projevy, tzn. svým fenotypovým dopadem a svou agresivitou. MEN 2B je spojován nejčastěji s mutacemi v 16. exonu (95% pacientů s MEN 2B má mutaci Met918Thr. Pozn.: Tato mutace bývá hojně nalézána somaticky v nádorových tkáních u sporadických MTC), MEN 2A s mutacemi v 10. a 11. exonu (85% rodin s MEN 2A má mutaci v kodonu 634) a FMTC a zdánlivě sporadický MTC s mutacemi v 10., 11., 13., 14. a 15. exonu.

Indikace k vyšetření genu RET

Všichni pacienti s patologicky ověřeným MTC (i sporadickým MTC) by měli být geneticky vyšetřeni na přítomnost zárodečné mutace RET. Cíleně pak i příbuzné osoby v riziku onemocnění. Screening RET proto-onkogenu by měl být proveden i u všech jedinců s průkazem feochromocytomu (může jít o první projev MEN 2A) a u pacientů s Hirschsprungovou chorobou, u kterých je zvýšené riziko MTC.

Odběru vzorku (periferní krve, či odoperované nádorové tkáně) by měla předcházet podrobná genetická konzultace a podepsání informovaného souhlasu s genetickým vyšetřením.

Prenatální diagnostika je možná.

Preimplantační diagnostika je možná v závažných případech ve vybraných pracovištích po konzultaci s klinickým genetikem.

Terapie a prevence

Primární léčbou MTC je totální tyreoidektomie (TTE). Bohužel u 50–80% pacientů s dědičným MTC bývají prokazovány metastázy do spádových lymfatických uzlin již v době diagnózy. Prognóza dalšího průběhu onemocnění tak závisí na včasné diagnostice, vstupním nálezu podle TNM klasifikace, přítomnosti vzdálených metastáz (hlavně v plicích, játrech a kostech), na úspěšnosti, rozsahu a radikalitě primární operace, velikosti nádoru a věku pacienta. V neposlední řadě klíčovou roli pro prognózu hraje trvalá dispenzarizace s pravidelnými klinickými a laboratorními kon­trolami, které by měly odhalit včas výskyt případných recidiv (až 10%).

RET mutační analýza má velký diagnostický význam zejména pro rizikové osoby v presymptomatickém období, kdy je možné identifikovat časné stadium MTC, včas terapeuticky zasáhnout (profylaktická TTE, případně i s disekcí krčních lymfatických uzlin, kam nádor často již ve velmi raných stadiích karcinogeneze metastázuje), a předejít tak rozvoji onemocnění. Tím se velmi zvýší šance na vyléčení a značně se sníží morbidita a mortalita u tohoto onemocnění. O včasnosti zákroku rozhoduje typ nalezené zárodečné mutace. Zárodečné mutace jsou dle mezinárodního konsenzu rozděleny do tří skupin a současná doporučení jsou následující:

  • skupina 3 – nejagresivnější mutace v 15. a 16. exonu (kodony 883, 918, 922), bývají příčinou MEN 2B – doporučeno provést TTE během prvních 6 měsíců života, nejlépe do 1 měsíce po narození
  • skupina 2 – mutace v 10. a 11. exonu (kodony 609, 611, 618, 620, 630, 634), bývají příčinou MEN 2A, případně FMTC – TTE provést do 5 let věku
  • skupina 1 – nejméně agresivní mutace ve 13., 14., a 15. exonu (kodony 768, 790, 791, 804, 891) – TTE provést mezi 5. a 10. rokem života, dle ně­kte­rých autorů až při abnormálním výsledku stimulačního kalcitoninového testu

Prediktivní test lze tedy doporučit u příbuzných v riziku co nejdříve po narození v rodinách s detekovanou konkrétní mutací. Příbuzné, u nichž není přítomna v rodině detekovaná mutace, je možné vyloučit z dalšího biochemického a klinického sledování.

Genetický screening má však význam i u základních pacientů s diagnostikovaným nádorovým onemocněním, kdy lze podle identifikovaných mutací částečně odhadnout další progresi onemocnění: vývoj feochromocytomu či hyperparatyreózy.

Molekulárně genetický záchyt mutací u pacientů s MTC je velmi úspěšný (98% u MEN 2B, 95% u MEN 2A, 80–88% u FMTC, až 10% u sporadických MTC). Pokud se v rodině, kde je výskyt MTC či feochromocytomu minimálně u tří členů rodiny, nenalezne žádná mutace v 6 základních rizikových exonech, přistupuje se v naší laboratoři ke screeningu ostatních exonů genu RET. Pouze u malého procenta MEN 2 rodin není popsán defekt sekvence RET proto-onkogenu.

Doporučení k dalšímu sledování

Pacienti by i po provedené TTE měli být nadále sledováni pro možnost rozvoje reziduálního či recidivujícího MTC, feochromocytomu, sledována a léčena by měla být i případná pooperační hypoparatyreóza u odoperovaných pacientů. Pacienti s mutací v kodonu 634 by měli být sledováni pro možnost případného rozvoje adenomu či hyperplazie příštítných tělísek (laboratorní vyšetření viz výše). Preventivní péče by měla být v rukou odborných endokrinologů a onkologů.

RNDr. Běla Bendlová, CSc.
Endokrinologický ústav
Národní 8
116 94 Praha 1
e-mail: bbendlova@endo.cz


Zdroje

1. Al-Ravi M, Wheeler MH. Medullary thyroid carcinoma – update and present management controversies. Ann R Coll Engl 2006; 88: 433–438.

2. Arighi E, Borrello MG, Sariola H. RET tyrosine kinase signaling in development and cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2005; 16: 441–467.

3. Arighi E, Popsueva A, Degl‘Innocenti D et al. Biological effects of the dual phenotypic Janus mutation of ret cosegregating with both multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung‘s disease. Mol Endocrinol 2004; 18: 1004–1017.

4. Asai N, Jijiwa M, Enomoto A et al. RET receptor signaling: Dysfunction in thyroid cancer and Hirschsprung’s disease. Pathol Int 2006; 56: 164–172.

5. Bendlová B, Dvořáková Š, Václavíková E et al. Nádory štítné žlázy a Hirschsprungova choroba: desetileté zkušenosti s molekulárně genetickou diagnostikou RET proto-onkogenu. Vnitř Lék 2006; 52(10): 609–617.

6. Bendlová B, Jindřichová Š, Vlček P. RET proto-onkogen v patogenezi nádorů štítné žlázy, syndromů MEN 2 a Hirschsprungovy choroby. Česko-slovenská pediatrie 2003; 58(6): 343–350.

7. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5658–5671.

8. Bugalho MJ, Domingues R, Sobrinho L. Molecular diagnosis of multiple endocrine neoplasia Type 2. Expert Rev Mol Diagn 2003; 3: 769–779.

9. Cohen MS, Moley JF. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. J Intern Med 2003; 253: 616–626.

10. Da Silva AM, Maciel RM, Da Silva MR et al. A novel germ‑line point mutation in RET exon 8 (Gly(553)Cys) in a large kindred with familial medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5438–5443.

11. de Groot JWB, Links TP, Plukker JTM et al. RET as a Diagnostic and Therapeutic Target in Sporadic and Hereditary endocrine tumors. Endocrine Rev 2006; 27: 535–560.

12. Donis-Keller H, Dou S, Ch D et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993; 2: 851–856.

13. Dvorakova S, Dvorakova K, Malikova M et al. A novel Czech kindred with familial medullary thyroid carcinoma and Hirschsprung‘s disease. J Pediatr Surg 2005; 40: e1–6.

14. Dvorakova S, Vaclavikova E, Duskova J et al. Exon 5 of the RET proto-oncogene: a newly detected risk exon for familial medullary thyroid carcinoma, a novel germ‑line mutation Gly321Arg. J Endocrinol Invest 2005; 28: 905–909.

15. Dvorakova S, Vaclavikova E, Duskova J et al. Exon 5 of the RET proto-oncogene – a newly detected risk exon for Familial Medullary Thyroid Carcinoma – a novel germ‑line mutation Gly321Arg. J Endocrin Invest 2005; 28(10): 905–909.

16. Dvorakova S, Vaclavikova E, Ryska A et al. Double germline mutations in the RET proto-oncogene in MEN 2A and MEN 2B kindreds. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 192–196.

17. Dvorakova S, Vaclavikova E, Sykorova V et al. New multiple somatic mutations in the RET proto-oncogene associated with a sporadic medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2006; 16(3): 311–316.

18. Dvorakova S, Vaclavikova E, Sykorova V et al. Somatic Mutations in the RET proto-oncogene in Sporadic Medullary Thyroid Carcinomas. Mol Cell Endocrinol 2008; 284(1–2): 21–27.

19. Dvořáková Š, Dvořáková K, Malíková M et al. A Novel Czech Kindred With Familial Medullary Thyroid Carcinoma and Hirschsprung’s Disease. J Ped Surg 2005; 40: E1–E6.

20. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996; 276: 1575–1579.

21. Eng C, Mulligan LM. Mutations of the RET proto-oncogene in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes, related sporadic tumours, and Hirschsprung disease. Hum Mutat 1997; 9: 97–109.

22. Fitze G, Schierz M, Bredow J et al. Various penetrance of familial medullary thyroid carcinoma in patients with RET protooncogene codon 790/791 germline mutations. Ann Surg 2002; 236: 570–575.

23. Guyétant S, Bléchet C, Saint-Adré JP. C-cell hyperplasia. Ann Endocrinol 2006; 67: 190–197.

24. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994; 367: 375–376.

25. Holub V, Dvořáková Š, Václavíková E et al. Význam molekulárně genetického vyšetření u syndromu mnohočetné endokrinní neoplázie typu 2A na příkladu jedné rodiny o třech generacích. Prakt Lék 2007; 87(3): 157–159.

26. Ichihara M, Murakumo Y, Takahashi M. RET and neuroendocrine tumors. Cancer Letters 2004; 204: 197–211.

27. Jhiang SM. The RET proto-oncogene in human cancers. Oncogene 2000; 19: 5590–5597.

28. Jimenez C, Habra MA, Juany SC et al. Pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: a new genotype-phenotype correlation of the RET protooncogene 891 germline mutation. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4142–4145.

29. Jindřichová Š, Kodet R, Krsková L et al. The newly detected mutations in the RET proto-oncogene in exon 16 as a cause of sporadic medullary thyroid carcinoma. J Molecular Medicine 2003; 81(12): 819–823.

30. Jindřichová Š, Včelák J, Vlček P et al. Screening of Six Risk Exons of the RET proto-oncogene in Families with Medullary Thyroid Carcinoma in the Czech Republic. J Endocrinology 2004; 183: 257–265.

31. Jindřichová Š, Vlček P, Bendlová B. Medulární karcinom štítné žlázy – molekulárně genetický screening. Lékařské listy 2006; 19: 9–11.

32. Jindřichová Š, Vlček P, Bendlová B. Genetické příčiny vzniku karcinomů štítné žlázy. ČLČ 2004; 10: 664–668.

33. Kahraman T, de Groot JW, Rouwe C et al. Acceptable age for prophylactic surgery in children with multiple endocrine neoplasia type 2a. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 331–335.

34. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Perrier ND et al. RET proto-oncogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid 2005; 15: 531–544.

35. Lakhani VP, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia syndromes. Annu Rev Med 2007; 58: 253–265.

36. Lips CJ, Hoppener JW, Van Nesselrooij BP et al. Counselling in multiple endocrine neoplasia syndromes: from individual experience to general guidelines. J Intern Med 2005; 257: 69–77.

37. Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2 and the RET protooncogene: From bedside to bench to bedside. Mol Cell Endocrinol 2006; 247: 34–40.

38. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J et al. Early malignant progression of hereditary Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1517–1525.

39. Machens A, Ukkat J, Brauckhoff M et al. Advances in the management of hereditary medullary thyroid cancer. J Intern Med 2005; 257: 50–59.

40. Maruna P, Dušková J, Límanová Z et al. Mixed medullary and follicular cell carcinoma of the thyroid in 71-year-old man. A case report. Med Sci Monit 2007; 14(4): CS31–CS36.

41. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS et al. Germ‑line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458–460.

42. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Gene Reviews – NCBI Bookshelf. Dostupné z http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=men2.

43. Neradilová M, Bendlová B, Němec J. Genetické endokrinopatie – medulární karcinom. Lékařské Listy 1997; 46(37): 13.

44. Neradilová M, Bendlová B. Medulární karcinom štítné žlázy – přehled 20letých zkušeností. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2000; 2(3): 33–41.

45. Romeo G, Ceccherini I, Celli J et al. Association of multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung disease. J Intern Med 1998; 243: 515–520.

46. Ryška A, Čáp J, Václavíková E et al. Paraganglioma‑like medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology features with histological correlation. Cytopathology 2008; 9 (Epub ahead of print).

47. Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F et al. Minireview: RET: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004; 145: 5448–5451.

48. Simon S, Pavel M, Hensen J et al. Multiple endocrine neoplasia 2A syndrome: Surgical management. J Pediatr Surg 2002; 37: 897–900.

49. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Eng J Med 2005; 353: 1105–1113.

50. Sýkorová V, Dvořáková Š, Kodetová D et al. Genetické příčiny vzniku papilárního karcinomu štítné žlázy. DMEV 2007; 10(1): 30–35.

51. Szinnai G, Meier C, Komminoth P et al. Review of multiple endocrine neoplasia type 2A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. Pediatrics 2003; 111: E132–E139.

52. Škába R, Dvořáková Š, Václavíková E et al. The risk of medullary thyroid carcinoma in patients with Hirschsprung’s disease. Pediatr Surg Int 2006; 22(12): 991–995.

53. Takahashi M, Iwashita T, Santoro M et al. Co-segregation of MEN2 and Hirschsprung‘s disease: the same mutation of RET with both gain and loss-of-function? Hum Mutat 1999; 13: 331–336.

54. Vlček P, Neumann J. Karcinom štítné žlázy. Pooperační sledování nemocných. 1. vyd. Praha: Maxdorf 2002: 220. ISBN: 80-85912-50-3.

55. Vlček P. Nádory štítné žlázy. In: Límanová Z. Štítná žláza. Trendy soudobé endokrinologie. Sv. 2. Praha: Galen 2006: 299–315.

56. Yip L, Cote GJ, Shapiro SE et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: evaluation of the genotype-phenotype relationship. Arch Surg 2003; 138: 409–416.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo Supplementum

2009 Číslo Supplementum

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se