Sepse s meningitidou způsobená Haemophilus influenzae typu b u řádně očkované dívky

Souhrn

Krška V, Hřídel J, Starová I, Šípová I. Sepse s meningitidou způsobená Haemophilus influenzae typu b u řádně očkované dívky

Zavedení očkování konjugovanými vakcínami proti Haemophilus influenzae typu b vedlo k dramatickému snížení incidence hemofilových nákaz. V České republice bylo toto očkování plošně zahájeno v roce 2001 s několika menšími úpravami v roce 2007 a 2018. Vzhledem k přírodnímu výběru postupně převážily non-b sérotypy jako původci onemocnění způsobených Haemophilus influenzae. Nicméně infekce způsobené Haemophilus influenzae typu b zcela nevymizely a občas se bohužel vyskytnou i u plně očkovaných jedinců, jak dokazuje naše kazuistika.

Klíčová slova:

sepse – meningitida – Haemophilus influenzae typu b – selhání vakcinace

Haemophilus influenzae je gramnegativní, fakultativně anaerobní, nepohyblivý, nesporulující, pleomorfní kokobacil. Jde o čistě lidského patogena, který se vyskytuje jako součást běžného mikrobiomu u 20–80 % zdravých lidí.⁽¹⁾ K infekci dochází kapénkovou cestou a způsobuje zejména respirační infekce (epiglotitida, otitida, sinusitida, pneumonie), ale i další závažné infekce (meningitida, sepse, orbitocelulitida, artritida) s vrcholy výskytu u malých dětí do 5 let a seniorů nad 65 let věku.^(2–4) 

V roce 2000 před zavedením povinného očkování bylo v České republice (ČR) hlášeno 100 invazivních hemofilových onemocnění způsobených Haemophilus influenzae typu b (Hib) za rok.⁽⁵⁾ V červenci 2001 došlo k zahájení rutinního povinného očkování konjugovanou hemofilovou vakcínou ve schématu 3 + 1, zpočátku tetravalentní (kombinovaná vakcína proti difterii, tetanu, pertusi (celobuněčná) a Haemophilus influenzae typu b) a od roku 2007 hexavalentní (kombinovaná vakcína proti difterii, tetanu, pertusi (acelulární), hepatitidě B, poliomyelitidě a Haemophilus influenzae typu b). V důsledku očkování došlo k významnému poklesu hemofilových infekcí v populaci a zejména samozřejmě Haemophilus influenzae typu b (obr. 1).⁽⁴⁾ V roce 2022 bylo hlášeno pouze 5 případů závažného onemocnění způsobeného tímto sérotypem z celkového počtu 41 invazivních hemofilových onemocnění, v roce 2023 jen 2 případy z celkových 51).^(3,4) Přírodním výběrem ovšem dochází k nárůstu výskytu ostatních sérotypů hemofilů označovaných jako non-b, kam patří sérotypy a, c, d, e, f a neopouzdřené kmeny NT – netypovatelné. V průběhu let 2009–2023 převažoval typ NT (230 případů z celkových 365, tj. 63 %), typ b byl dourčen pouze v 21 případech z celkových 365, tj. u 6 % případů. Zbytek připadá na ostatní opouzdřené či nedourčené typy.⁽⁴⁾
Od začátku roku 2018 došlo ke změně očkovacího schématu na 2 + 1. Tato změna neměla zprvu žádný zásadní vliv na výskyt invazivních hemofilových onemocnění v ČR,^(3,4) ale v posledních dvou letech byl zaznamenán nárůst (obr. 2).⁽⁴⁾ Nicméně vzhledem k míře incidence v ČR (10–51 případů za rok) může jít o chybu malých čísel. Dále je nutno konstatovat, že nárůst je způsoben především non-b typy hemofilů. U typu b je nárůst jen malý a proočkovanost dětské populace v ČR je zatím stále vysoká. V 1. roce života je alespoň jednou dávkou hexavakcíny očkováno 97 % dětí, i když stále častějším jevem je odkládání zahájení očkování ze strany rodičů a základní schéma dokončí v 1. roce života jen 87 % dětí. V tomto ohledu došlo za posledních 10 let k poklesu proočkovanosti skoro o 8 % (obr. 3),⁽⁶⁾ což může i samo o sobě vést k nárůstu výskytu infekcí způsobených Haemophilus influenzae typu b.

Vlastní kazuistika

Naší pacientkou byla 4,5letá dívka s negativní rodinnou anamnézou stran vážných infekcí. Byla donošená, eutrofická, bez poruchy poporodní adaptace. V kojeneckém a batolecím věku prodělala pouze opakovaně akutní laryngitidu nevyžadující hospitalizaci, jinak byla zdráva. Očkována byla řádně dle kalendáře hexavakcínou (Hexacima) ve schématu 2 + 1, bez nepovinných očkování. Neměla žádné alergické projevy a neužívala žádné léky. Chodila do mateřské školy, kde byly tou dobou hlášeny případy pertuse, jinak bez zvláštní nemocnosti.

Stonat začala v pátek ve školce, kdy jen lehce pokašlávala, odpoledne se rodičům nezdála být ve své kůži, ale nic jiného pozoruhodného nezaznamenali. Během sobotního dopoledne začaly horečky přes 39 °C a zimnice, bolela ji hlava a začala zvracet. Rodiče zahájili antipyretickou léčbu s celkem dobrým efektem, večer stav zlepšen a šla spát. Ráno se vzbudila v podobném stavu jako večer, ale znovu usnula a probudila se v časném dopoledni apatická. Následně přijeli na Lékařskou službu první pomoci, kde klinicky septický stav s alterací celkového stavu a ihned přijata na naší JIRP. Při příjmu udává bolesti hlavičky, jiné potíže neguje. Klinicky afebrilní, horní meningy dotáhne, ale jsou trochu tužší, dolní zcela volné. V krevních odběrech hraniční hypoglykemie 3,1 mmol/l, výrazná elevace zánětlivých parametrů a těžká koagulopatie. V krevním obrazu 21,4 G/l leukocytů, 59 G/l trombocytů a v mikroskopickém diferenciálu 43 % tyčí. CRP 202,4 mg/l, prokalcitonin 148,6 µg/l a IL-6 nad 5500 ng/l. V koagulaci Quick 41 %, APTT 60,1 s, fibrinogen 5,9 g/l, D-dimery 18,180 mg/l. Ihned zahájena empirická léčba kortikosteroidy a cefotaximem, korekce koagulopatie opakovanými transfuzemi mražené plazmy. Klinicky kolísavý stav vědomí, vzhledem k hraniční hypoglykemii podávána opakovaně glukóza s velmi dobrým efektem. Pátráno po zdroji sepse. UZ břicha u lůžka se splenomegalií, jinak bez patologie. Rentgen srdce a plic se zhrubělou kresbou bilaterálně, bez jasné infiltrace. ORL vyšetření s nálezem akutní mediootitidy vpravo, provedena paracentéza, bez hnisavé sekrece. Oční vyšetření bez patologie, bez známek městnání. CT mozku a vedlejších dutin nosních s obliterací levého maxilárního sinu a obou sfenoidálních sinů, částečně i zastření ethmoidů oboustranně, obliterace středoušní dutiny a antra mastoidu oboustranně, částečná obliterace mastoidálních sklípků oboustranně, více vlevo. V lumbální punkci nález purulentní meningitidy (Pandy 3, celková bílkovina 1982 mg/l, elementy 35328/3 µl, z toho 71 % polymorfonukleárů při 440/3 µl erytrocytů, laktát 8,1 mmol/l, glukóza 2,8 mmol/l). Z mikrobiologie následně hlášena pozitivita hemokultury na Haemophilus influenzae typu b. Likvor již kultivačně negativní, jelikož ATB terapie byla zahájena před provedením lumbální punkce, ale PCR pozitivní Haemophilus influenzae. Ve stěru z nosohltanu na PCR pozitivita Haemophilus influenzae a RS viru. ATB změněna z cefotaximu na ceftriaxon. Klinicky normální topický neurologický nález a zprvu těžce abnormní EEG, které se postupně normalizovalo. 10. den hospitalizace krátké záškuby levostranných končetin s levostrannou hemiparézou a dívenka je opět spavější, stěžuje si na bolesti hlavičky. Akutně provedena MR mozku, která bez ložiskových změn mozku, jen lehce akcentované meningy, trvá obliterace mastoidálních sklípků a výrazná hyperplazie sliznice vedlejších dutin nosních. Kontrolní lumbální punkce se zlepšujícím se nálezem purulentní meningitidy. Do terapie pro křečové projevy přidán levetiracetam a později i valproát. Levostranná hemiparéza se postupně zlepšuje, jinak je bez větších potíží. Kontrolní MR mozku rovněž se zlepšením – bez patologie na mozku, mozkové obaly s ustupujícím edémem a došlo k provzdušnění vedlejších dutin nosních a mastoidálních sklípků. Postupně vysazeny kortikosteroidy a valproát, EEG s kolísavým lepšením a horšením nálezu.

51. den hospitalizace přeložena do Janských lázní k pokračování rehabilitační léčby. Na ambulantní kontrole 3 měsíce po infekci zlepšeno EEG, objektivně porucha koordinace, vadné držení těla, ale již bez lateralizace. Kontrolní MR mozku 5 měsíců po infekci pouze s akcentací perivaskulárních prostor, jinak bez patologie. Kontrolní EEG v širší normě, klinicky trvá vadné držení těla a mírná dyskoordinace pohybů, jinak upravena.

Diskuse

Kmen Haemophilus influenzae z hemokultury byl odeslán do Národní referenční laboratoře (NRL) pro hemofilové nákazy a byl dourčen jako sérotyp b, biotyp I. Z krevního vzorku odebraného při přijetí ještě před podáním mražené plazmy byla vyšetřena hladina postvakcinačních protilátek proti hexavakcínou naočkovaným nemocem. Zjištěna nedetekovatelně nízká hladina protilátek proti Haemophilus influenzae typu b a pertusi. Protilátky proti tetanu byly dostatečné, proti hepatitidě B dobré, protilátky proti poliomyelitidě a difterii nebyly vyšetřeny. Hladiny celkových protilátek byly vstupně v normě, komplementopatie nezjištěna, screening autoprotilátek i ASLO negativní. Vzhledem k dosud nízké a nezávažné nemocnosti se jeví imunodeficit jako málo pravděpodobná příčina. Navíc měsíc po infekci byl zaslán vzorek krve na vyšetření protilátek proti Haemophilus influenzae b do NRL pro hemofilové nákazy s nálezem hladiny protilátek 48 µg/ml (hladina nad 9 µg/ml je považována za protektivní). V době infekce tedy již byl organismus dívky schopen tvořit protilátky proti haemophilu v dostatečné míře. Co tedy bylo příčinou selhání vakcinace?

Očkování proběhlo řádně dle platného českého očkovacího kalendáře⁽⁷⁾ Hexacimou ve schématu 2 + 1, s dodržením minimálních rozestupů dle platného Souhrnu údajů o přípravku (SPC).⁽⁸⁾ Hladina postvakcinačních protilátek proti hepatitidě B a tetanu byla dostatečná, protektivní, ale v případě Haemophilus influenzae a pertuse byla nedetekovatelná. Vzhledem k tomuto faktu se jeví vada hexavakcíny jako velmi málo pravděpodobná.

Při přechodné dětské hypogammaglobulinemii není tvorba protektivních postvakcinačních protilátek většinou významněji narušena.⁽⁹⁾ I když některé studie ji jako možnou příčinu uvádějí.⁽¹⁰⁾ Nicméně proti této příčině a i jinému imunodeficitu svědčí minimální nemocnost v kojeneckém a batolecím období, normální hladiny imunoglobulinů při přijetí dívky na naše oddělení a dostatečná protilátková odpověď na minimálně několik složek hexavakcíny.

Selhání vakcinace proti Haemophilus influenzae typu b se bohužel občas objevuje – např. dle prospektivní multicentrické studie u dětí 0–17 let v Portugalsku mezi lety 2010 až 2021 bylo zaznamenáno celkem 140 invazivních hemofilových onemocnění, z toho 41 bylo identifikováno jako Haemophilus influenzae typu b a z nich 26 případů bylo hodnoceno jako selhání vakcinace.⁽¹¹⁾

V České republice bylo v období let 2009 až 2023 u dětí i dospělých zaznamenáno celkem 365 případů invazivního hemofilového onemocnění, z toho 63 u dětí.⁽⁴⁾ Z celkového počtu tvoří Haemophilus influenzae typu b pouze 21 případů, z nichž šlo ale u 18 o selhání vakcinace. Celková smrtnost byla 16,4 %.⁽⁴⁾

Jako možné příčiny selhání vakcinace jsou uváděny zejména prematurita pod 37. gestační týden, Downův syndrom, děti v aktivní léčbě či rekonvalescenci po onkologickém onemocnění a deficity imunoglobulinů IgM, IgA a IgG, z nichž nejdůležitější roli hraje deficit podtřídy IgG2.⁽¹²⁾ Další zajímavou příčinou selhání vakcinace bylo podávání zrychleného třídávkového schématu do 6 měsíců věku ve Velké Británii, které mělo za následek častější selhání vakcinace již za rok od poslední dávky.^(13,14) Nic z tohoto u naší pacientky nebylo přítomno, ale jednoznačně došlo k selhání vakcinace.

Žádná vakcína bohužel není 100% účinná – např. konkrétně u Hexacimy je míra sérokonverze proti Haemophilus influenzae typu b ve schématu 3 + 1 udávána přes 98 % a ve schématu 2 + 1 93,5 %.⁽⁸⁾ Tedy se v každém ročníku najdou děti, které ke své smůle protilátky nevytvoří, což byl nejspíše případ naší pacientky. I v rámci Evropy existuje mnoho různých schémat podávání, v přibližně polovině zemí se nadále podává ve schématu 3 + 1, v druhé polovině 2 + 1.⁽¹⁵⁾ Ve Velké Británii například přidali po 3 dávkách základního očkování hexavakcínou ve věku 8, 12 a 16 týdnů přeočkování v roce věku kombinovanou vakcínou proti Haemophilus influenzae typu b a Neisseria meningitidis typu C.⁽¹⁶⁾ Diskuse nad schématy podávání je tedy v celé Evropě aktuální a je třeba ji vést dále. Rovněž je důležité odesílat vykultivované izoláty hemofilů k typizaci do NRL ke sledování výskytu jednotlivých typů hemofilů.

I přes takovéto ojedinělé případy selhání je nutné udržovat co nejvyšší míru proočkovanosti naší populace, protože jedině tak lze ochránit maximální možný počet dětí před podobnými život ohrožujícími infekcemi.