Primární kožní difuzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin: Popis případu a přehled literatury


Primary Cutaneous Diffuse Large B-cell Lymphoma, Leg Type: A Report of a Case and Review of the Literature

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma – leg type (PCLBCL) belongs among cutaneous B-cell lymphomas with relatively aggressive clinical behaviour. The authors describe a single case of 68-year-old man with PCLBCL and characterize clinical, histopathological and immunohistochemical features of PCLBCL and give an overview of current literature.

Key words:
WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas – diffuse large B-cell lymphoma, leg type – differential diagnostics


Autoři: Tichý M. J.tichý M. 1,2 2;  A. Hluší 3;  J. Urbánek 1
Působiště autorů: Klinika chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc přednostka doc. MUDr. D. Ditrichová, CSc. 1;  Ústav patologické anatomie LF UP a FN Olomouc přednosta doc. MUDr. Martin Tichý, CSc. 2;  Hematoonkologická klinika LF UP a FN Olomouc přednosta prof. MUDr. K. Indrák, DrSc. 3
Vyšlo v časopise: Čes-slov Derm, 83, 2008, No. 2, p. 73-76
Kategorie: Kazuistiky

Souhrn

Primární kožní difuzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin (PCLBCL) se řadí mezi kožní lymfomy z B-buněk s poměrně agresivním biologickým chováním. Autoři popisují případ PCLBCL u 68letého pacienta a současně podávají ucelenou charakteristiku klinických, morfologických a imunofenotypických vlastností PCLBCL s přehledem aktuální literatury.

Klíčová slova:
WHO-EORTC klasifikace kožních lymfomů – difuzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin – diferenciální diagnostika

Úvod

Jako primární kožní lymfomy jsou definovány všechny T- a B-lymfomy, které se v době diagnózy manifestují pouze v kůži (14). Kožní lymfomy (CL) jsou druhým nejčastějším místem výskytu extranodálních non-hodgkinských lymfomů. Jejich roční incidence je uváděna 1:100 000.

Klasifikace maligních lymfomů prošly mnohaletým vývojem (10, 11, 12, 15). Přibližně v posledním desetiletí se soustředila pozornost na vypracování samostatné klasifikace pro primární lymfomy kůže. Důvodem pro tyto aktivity bylo zjištění, že CL mají odlišné biologické vlastnosti a prognózu ve srovnání s jejich morfologicky identickými uzlinovými protějšky (1, 11, 12). Menší agresivita CL tedy vyžadovala i vypracování odlišných terapeutických schémat.

V současné době je pro klasifikaci primárních kožních lymfomů používána tzv. WHO-EORTC klasifikace, která je výsledkem dohody pracovní skupiny pro CL (14). K prognosticky nejméně příznivým primárním kožním lymfomům patří difuzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin (PCLBCL – primary cutaneous large B-cell lymphoma). Předkládáme vlastní pozorování.

Popis případu

68letý muž s 3měsíční anamnézou postupně progredujících subjektivně asymptomatických červeno-lividních tuhých papulí a nodulů na pravém bérci a stehně (obr.1) byl odeslán svým praktickým lékařem k vyšetření na kožní kliniku. Na základě klinického obrazu a anamnézy bylo vysloveno podezření na PCLBCL a byla provedena probatorní excize k histologické verifikaci diagnózy.

Lividní nodulární infiltráty na dolních končetinách.
Obr. 1. Lividní nodulární infiltráty na dolních končetinách.

Materiál byl po fixaci v 10% formalínu zpracován obvyklým způsobem se zalitím do parafínu, řezy barveny hematoxylin-eozinem a vyšetřeny imunohistochemicky s použitím těchto primárních protilátek:

CD20 (klon 26, Dako)

CD79α (klon CB117, Dako)

CD10 (klon 56C6, Novocastra)

CD5 (klon 4C7, Novocastra)

CD3 (polyklonální, Dako)

CD68 (klon PG-M1, Dako)

Bcl2 (klon bcl-2/100, Biogenex)

Bcl6 (klon PG-B6p, Dako)

Ki67 (klon MIB-1, Dako)

MUM1 protein (klon MUM1p, Dako)

CD30 (klon Ber-H2, Dako)

Jako detekční systém byl použit DAKO Envision+systém, Peroxidase (DAB).

Mikroskopicky šlo o kožní částici s atrofickou epidermis a difuzním lymfoidním infiltrátem v koriu a přilehlém podkoží. Od epidermis byl infiltrát oddělen úzkou vrstvou nepoškozeného kolagenního vaziva („Grenz zóna“) (obr. 2). Lymfoidní elementy byly objemné, s hypochromními, lehce polymorfními jádry a většinou jedním centrálně uloženým jadérkem, méně často s několika periferně uloženými jadérky (obr. 3). Imunohistochemické vyšetření prokázalo expresi CD20 (obr. 4), CD79α, bcl2 (obr. 5), a z části MUM1 proteinu. Ostatní detekované antigeny (CD10, CD5, bcl6, CD3, CD30, CD68) byly negativní. Proliferační aktivita byla vysoká, index Ki67 70–80 % (obr. 6). Doprovodnou populaci tvořily malé T-lymfocyty (CD3+, CD5+) lokalizované hlavně na periferii infiltrátu, dále disperzně histiocyty (CD68+). Diagnostický závěr – difuzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin.

HE 40x. Kožní částice s difuzním lymfoidním infiltrátem v dermis a vyjádřenou Grenz zónou.
Obr. 2. HE 40x. Kožní částice s difuzním lymfoidním infiltrátem v dermis a vyjádřenou Grenz zónou.

HE 400x. Monotónní populace velkých lymfoidních elementů imunoblastického typu.
Obr. 3. HE 400x. Monotónní populace velkých lymfoidních elementů imunoblastického typu.

Bcl2 200x. Výrazná pozitivita bcl2 proteinu v nádorových buňkách.
Obr. 4. Bcl2 200x. Výrazná pozitivita bcl2 proteinu v nádorových buňkách.

CD20 400x. Membránová pozitivita CD20 antigenu v nádorových buňkách.
Obr. 5. CD20 400x. Membránová pozitivita CD20 antigenu v nádorových buňkách.

Ki67 200x. Výrazná proliferační aktivita nádorových buněk.
Obr. 6. Ki67 200x. Výrazná proliferační aktivita nádorových buněk.

Pacient byl dále podroben komplexnímu vyšetření, které bylo ve spolupráci s hematoonkologem zaměřeno na vyloučení sekundárního postižení kůže v rámci diseminace uzlinového lymfomu. Laboratorní vyšetření (krevní obraz + diferenciál, biochemická vyšetření včetně LDH a β2-mikroglobulinu) bylo v normě stejně jako výsledek biopsie kostní dřeně. CT vyšetření plic, mediastina a břicha rovněž vyloučilo extrakutánní postižení a diagnóza PCLBCL byla definitivně potvrzena.

U pacienta bylo na hematookologii aplikováno celkem 6 cyklů chemoterapie CVeP (cyklofosfamid, vepesid, prednison), po které došlo pouze k částečné regresi kožních lézí. Následovala radikální normofrakcionovaná radioterapie do celkové dávky 50 Gy, po které došlo k úplnému vymizení kožních lézí. Za 1 měsíc po ukončení léčby se objevil relaps choroby ve formě solitárního uzlovitého útvaru na pravém stehně. Léze byla excidována a histologicky vyšetřena. Mikroskopický a imunofenotypický obraz byl shodný s prvním bioptickým vyšetřením. Následovala další chemoterapie – 2krát CVeP, 4krát Mabthera (rituximab), 1krát AraC (cytosinoarabinosid), 3krát CHOP (antracyklin, doxorubicin, vinkristin, cyklofosfamid, prednison) – bylo dosaženo kompletní remise. Další relaps onemocnění v podobě solitárního nodulárního ložiska na paži se objevil přibližně po roce. Histologický a imunofenotypický obraz zůstal stejný i v tomto ložisku. Následnou lokální radioterapií v celkové dávce 40 Gy byla opět navozena několikaměsíční remise. Přibližně po 6 měsících se opět objevila recidiva onemocnění, tentokrát ve formě vícečetných hlouběji uložených na pohmat tuhých nodulů na obou bércích. I v tomto případě bylo histologické vyšetření identické. Bylo aplikováno 5 cyklů chemoterapie CVeP a následně po další progresi s tvorbou nových kožních lézí 3 cykly Mabthera. Přibližně 39 měsíců od vzniku prvních příznaků onemocnění byla PET-CT vyšetřením prokázána extrakutánní diseminace do ingvinálních lymfatických uzlin. Na postiženou oblast byla aplikována radioterapie do celkové dávky 50 Gy s rozvojem výrazné postiradiační dermatitidy. Za 3 měsíce po průkazu diseminace lymfomu do ingvinálních uzlin byly při kontrolním sonografickém vyšetření břicha zjištěny pakety uzlin v retroperitoneu. Chemoterapie byla doprovázena řadou vedlejších účinků, zejména poruchou renálních funkcí, minerálovým rozvratem a alterací vědomí. Při intenzivní podpůrné terapii došlo k částečné úpravě komplikací. Vzhledem k celkovému stavu již další chemoterapie nebyla aplikována a pacient byl umístěn na oddělení dlouhodobě nemocných.

Diskuse

Většina primárních kožních lymfomů z B-buněk se vyznačuje indolentním chováním, s výjimkou difuzního velkobuněčného B-lymfomu. PCLBCL dolních končetin reprezentuje vyhraněný typ lymfomu s dobře definovanými klinickými, histopatologickými, imunohistochemickými a molekulárně biologickými vlastnostmi. Patří mezi primární kožní lymfomy s agresivnějším biologickým chováním a poměrně nepříznivou prognózou. 5leté přežití nemocných se pohybuje okolo 55 % (3). Typicky postihuje starší osoby nad 70 let věku, častěji ženy (3, 13). Na kůži dolních končetin, velmi vzácně na trupu a na hlavě, vytváří solitární nebo vícečetné tuhé papuly a noduly červenolividní barvy. Přítomnost mnohočetných lézí a poměrně často přítomná extrakutánní diseminace prognózu zhoršují (3). Mírnější průběh mají vzácné případy PCLBCL s lézemi mimo dolní končetiny (3).

V histopatologickém obraze dominují difuzní infiltráty expandující do podkoží, v nichž prevaluje monotónní populace velkých lymfoidních buněk vzhledu centroblastů a imunoblastů (3, 14). Proliferační aktivita bývá vysoká. Nádorové buňky exprimují pan B-markery CD20 a CD79a, monotypický sIg a (nebo) cIg, bcl2 protein, a to i v lokalizacích mimo dolní končetiny (2, 4). Variabilní bývá exprese bcl6 proteinu a MUM1/IRF4 proteinu (8, 9).

Translokace t(14;18) není navzdory silné expresi bcl2 proteinu detekována (2). Mezi časté abnormality patří chromozomální nestabilita 18q a 7p, ztráta 6q a podle posledních studií i translokace myc, bcl6 a IgH genů (5, 6).

V diferenciální diagnóze je nutno odlišit zejména morfologicky blízký primární kožní folikulární lymfom (PCFCL – primary cutaneous follicle center cell lymphoma), který se vyznačuje mnohem příznivější prognózou. Zásadní pro odlišení PCFCL a PCLBCL je rozdílný imunofenotyp nádorových buněk, zejména negativita bcl2 a MUM1/IRF4 proteinu a v části případů i pozitivita bcl6 a CD10 v PCFCL (14). Pozornost je nutné vždy zaměřit na vyloučení sekundárního postižení kůže při generalizaci uzlinového difuzního velkobuněčného B-lymfomu s ohledem na rozdílné prognostické a terapeutické aspekty obou onemocnění (12).

V léčbě je indikována chemoterapie, která je však často limitována věkem nemocných a přidruženými chorobami. Pouze u malého počtu pacientů se solitárními lézemi je alternativní metodou aktinoterapie event. chirurgická excize (3). Jako nadějné se ukazují léčebné výsledky rituximabu (anti CD20 monoklonální protilátka) stejně jako u dalších primárních kožních lymfomů z B-buněk, v indikaci PCLBCL však zatím chybějí rozsáhlejší zkušenosti s touto metodou léčby (7).

Prezentovaný případ PCLBCL je zcela typický jak po stránce morfologické, tak svým průběhem a potvrzuje oprávněnost samostatného vyčlenění této jednotky.

Došlo do redakce: 20. 9. 2007

MUDr. Martin Tichý, Ph.D.

Klinika chorob kožních a pohlavních LF UP

a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

E-mail: tichy.martin.jun@fnol.cz


Zdroje

1. Cetkovská P. Nová WHO-EORTC klasifikace kožních lymfomů. Čes-slov Derm, 2006, 81(2), p. 69-76.

2. Goodlad JR, Krajewski AS, Batstone PJ, et al. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma: prognostic significance and clinicopathologic subtypes. Am J Surg Pathol, 2003, 27, p. 1538-1545.

3. Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol, 2001,19, p. 3602-3610.

4. Grange F, Petrella T, Beylot-Barry M, et al. Bcl-2 protein expression is the strongest independent prognostic factor of survival in primary cutaneous large B-cell lymphomas. Blood, 2004,103, p. 3662-3668.

5. Hallermann C, Kaune KM, Gesk S, et al. Molecular cytogenetic analysis of chromosomal breakpoints in the IGH, MYC, BCL6 and MALT1 gene loci in primary cutaneous B-cell lymphomas. J Invest Dermatol, 2004, 123, p. 213-219 .

6. Hallermann C, Kaune K, Siebert R, et al. Cytogenetic aberration patterns differ in subtypes of primary cutaneous B-cell lymphomas. J Invest Dermatol, 2004,122, p. 1495-1502.

7. Heinzerling LM, Urbanek M, Funk JO, et al. Reduction of tumor burden and stabilization of disease by systemic therapy with anti-CD20 antibody (rituximab) in patients with primary cutaneous B-cell lymphoma. Cancer, 2000, 89, p. 1835-1844.

8. Hoefnagel JJ, Dijkman R, Basso K, et al. Distinct types of primary cutaneous large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Blood, 2005, 105, p. 3671-3678.

9. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Janssen PM, Fleuren GJ, Meijer CJLM, Willemze R. Bcl-2, Bcl-6 and CD10 expression in cutaneous B-cell lymphoma: further support for a follicle centre cell origin and differential diagnostic significance. Br J Dermatol, 2003, 149, p. 1183-1191.

10. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW(Eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001.

11. Tichý M j, Tichý M. Primární lymfomy kůže – aktuální pohled. Čes-slov Derm, 2000, 75(6), p. 312-318.

12. Tichý M j., Tichý M, Brychtová S. Nové diagnostické, prognostické a terapeutické aspekty primárních kožních lymfomů. Klin Onkol, 2006, 19(5), p. 245-251.

13. Vermeer MH, Geelen FAMJ, van Haselen CW, et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs: a distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Arch Dermatol, 1996, 132, p. 1304-1308.

14. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood, 2005, 105, p. 3768-3785.

15. Willemze R, Kerl H, Sterry W, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood, 1997, 90, p. 354-371.

Štítky
Dermatologie Dětská dermatologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská dermatologie

Číslo 2

2008 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se