Diagnostický algoritmus při podezření na syndrom periodické horečky

Periodický charakter onemocnění

Epizodičnost projevů je základní charakteristikou periodických horeček. Její zpětná identifikace v anamnéze pacienta však může být obtížná, protože horečnatým epizodám bývá často přisouzena diagnóza některého běžného infekčního onemocnění – respiračního infektu, angíny, chřipky, močové infekce. I když podání antibiotik průběh epizody periodické horečky neovlivní, její samovolný ústup může vyvolat dojem efektu antimikrobní léčby, a podpořit tak teorii opakovaných infekcí. Jedinou možností je potom trvat na důsledném potvrzení infekční etiologie mikrobiologickým vyšetřením (kultivace moči, výtěr z krku, hemokultura) před případným nasazením antibiotik. Pro objektivizaci nálezů je někdy vhodné nechat epizodu horečky proběhnout spontánně při monitorování stavu pacienta za jeho hospitalizace. Nejcennějším podkladem pro zvážení diagnózy periodické horečky je rodiči či pacientem důsledně vedený záznam o horečkách a přidružených projevech. K tomuto účelu je vhodná roční teplotní tabulka, která při správném vedení záznamů spolehlivě ilustruje frekvenci i délku trvání jednotlivých epizod, a přispěje tak ke stanovení fenotypu onemocnění. U většiny periodických horeček se epizody sobě navzájem podobají trváním i spektrem projevů, které jsou pro každého pacienta typické a rodiče či pacient sám se je naučí rozpoznat od jiných, například infekčních onemocnění.

O syndromu periodické horečky nelze uvažovat dříve než po určité době trvání epizod. Obvykle je za minimální časový úsek považováno 6 měsíců s alespoň 3 prodělanými epizodami horečky nevysvětlenými infekcí. Epizodický charakter ovšem mohou mít i jiná onemocnění. V dětském věku se může jednat o opakované infekce při primárních imunodeficitech, proto je základní imunologické vyšetření součástí baterie úvodních testů u dítěte s podezřením na periodickou horečku. V takovém případě jsou ale časté projevy typu hnisavého zánětů středouší či vedlejších nosních dutin, dále pneumonie, střevní infekce nebo tvorba abscesů, které nejsou typické pro žádný ze syndromů periodické horečky. Opakované infekce horních cest dýchacích časté u batolat a předškolních dětí navštěvujících kolektivní zařízení nebývají spojené s primární poruchou imunity, ale s jejím opožděným dozráváním a velkou infekční náloží v komunitě. Může k nim přispívat i hypertrofie adenoidních vegetací, proto je ORL vyšetření s epifaryngoskopií doporučováno dětem, u nichž je častou součástí epizod rýma a kašel.

Vzhledem k tomu, že u syndromů periodické horečky nedochází (s výjimkou možné neutrofilní leukocytózy) k zásadním změnám v krevním obrazu, je jakákoliv cytopenie alarmujícím signálem pro přítomnost jiné příčiny opakovaných horeček.

Pravidelně opakovaná přítomnost neutropenie v době horečnatých epizod budí podezření na vzácnou vrozenou poruchu tvorby neutrofilních leukocytů v kostní dřeni, cyklickou neutropenii. Závažná systémová onemocnění revmatická (např. systémový lupus erythematosus) či onkologická (např. akutní leukemie) se také mohou projevovat intermitentními horečkami a cytopenií, stav dítěte ani laboratorní parametry se však po poklesu horeček nevracejí k normě.

Charakteristiky fenotypu periodických horeček

Pro správný popis fenotypu periodické horečky je třeba charakterizovat:

1. věk pacienta v čase začátku onemocnění
2. trvání epizod horečky
3. přidružené projevy v epizodách
4. laboratorní nálezy v čase epizody a v afebrilním mezidobí

Věk v čase začátku onemocnění

Většina syndromů periodické horečky se začne projevovat v dětství, obvykle do 10 let života. Ve vzácných případech je i u geneticky podmíněných onemocnění možný pozdní nástup projevů prakticky kdykoliv během dospělosti. Pro některé typy periodické horečky je věk v čase nástupu typický. Jedná se zejména o kryopyrinopatie (CAPS), které obvykle začínají již v novorozeneckém věku či prvních měsících života. Deficit mevalonátkinázy v podobě syndromu hyper-IgD (HIDS) obvykle začíná o něco později, ale ještě v kojeneckém věku, do 1 roku života. Pro syndrom PFAPA (periodic fever, aphtae, pharyngitis, adenitis) je typický nástup periodických horeček v batolecím věku, nejčastěji kolem 2 let. Familiární středomořská horečka (FMF) se v 90 % případů projeví do 20 let života. 

Trvání epizod horečky

Nejkratší trvání, obvykle 1–3 dny, mají epizody horečky u FMF. U syndromu PFAPA horečky obvykle netrvají déle než 5 dnů, u HIDS to bývá okolo 7 dnů. Nejdelší epizody, někdy i v trvání několika týdnů, jsou charakteristické pro periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF (TRAPS).

Přidružené projevy v epizodách horečky

Většina lokalizovaných zánětlivých projevů, které provázejí epizody horečky, je nespecifická. To, co je však může činit charakteristickým, je jejich vzájemná vazba a vztah k horečnaté epizodě. Akutní projevy obvykle vymizí spolu s odezněním epizody horečky, některé ovšem mohou přetrvávat déle nebo se stanou chronickým problémem.

• Kožní projevy mohou provázet všechny periodické horečky. Prakticky univerzálně však provázejí pouze jednu z nich, a to Rash je typický pro všechny formy kryopyrinopatií, tedy familiární chladovou urtiku, Muckleův-Wellsův syndrom i syndrom CINCA/NOMID (neonatal-onset multiinflammatory disease). Je měnlivý, podobný kopřivce, bez predilekční lokalizace, obvykle generalizovaný. Na rozdíl od alergického exantému je nesvědivý a v laboratorních nálezech je přítomné zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP), jež se u prosté alergie nevyskytuje. Může se vyskytovat spolu s horečkou, ale i mimo ni. Typickým kožním projevem při atakách FMF je bolestivý červený exantém podobný erysipelu, často lokalizovaný kolem kotníků. Nespecifická vyrážka může provázet horečnaté epizody i u HIDS a TRAPS. V případě TRAPS může být kůže na pohmat bolestivá pro postižení fascií.
• Muskuloskeletální projevy v podobě bolestí kloubů a svalů jsou velmi nespecifickým příznakem. Zejména bolesti svalů jsou však typické pro TRAPS, který může napodobovat projevy systémové juvenilní idiopatické artritidy (SJIA). Epizody akutní artritidy mohou být jedním z projevů zánětu serózních blan typického pro FMF a mohou se vzácně objevit i u HIDS. Artropatie v podobě hypertrofie kostních struktur, typicky patel, je klasickým pozdním chronickým projevem syndromu CINCA/NOMID.
• Gastrointestinální projevy v podobě prudkých bolestí břicha při peritonitidě typicky provázejí ataky FMF. Bolesti břicha, někdy i s průjmem a zvracením, jsou časté i při atakách HIDS, kde jsou jednou z důležitých odlišujících klinických charakteristik oproti častějšímu syndromu PFAPA.
• Bolesti hlavy jsou při horečce také velmi nespecifické. Výrazné bolesti mohou být ovšem i mimo ataky horečky projevem nitrolební hypertenze způsobené chronickou aseptickou meningitidou u kryopyrinopatií, zejména syndromu CINCA/NOMID.
• Lymfadenopatie krčních uzlin je typická zejména pro ataky HIDS a syndromu PFAPA.
• Ztráta sluchu může být projevem postižení vestibulokochleárního aparátu u kryopyrinopatií.

Laboratorní nálezy v čase epizody a v afebrilním mezidobí

V průběhu horečnatých epizod dochází k vzestupu nespecifické zánětlivé aktivity, která se odrazí zejména v hodnotách bílkovin akutní fáze – CRP a sérového amyloidu A (SAA). Při zvýšení CRP je vzestup SAA pravidlem, proto v průběhu atak není SAA obvykle třeba vyšetřovat. Dalším nespecifickým zánětlivým projevem může být neutrofilní leukocytóza. V průběhu atak při HIDS se do moči vylučuje kyselina mevalonová, jejíž metabolismus je u HIDS postižen. Mevalonáturie je tedy vysoce senzitivním i specifickým screeningovým vyšetřením pro HIDS. Nález proteinurie může být prvním projevem postižení ledvin při sekundární amyloidóze, proto analýza moči patří k pravidelným screeningovým vyšetřením. Jiné laboratorní projevy nejsou pro žádný ze syndromů periodické horečky typické a v diferenciální diagnostice ve smyslu potvrzení autoinflamatorní etiologie horeček příliš nepomohou. S ohledem na věk pacienta, trvání a další charakteristiky onemocnění se v rámci diferenciální diagnostiky doplňuje řada mikrobiologických, sérologických, imunologických a dalších testů.

Pro syndromy periodické horečky je po ústupu febrilní ataky typický samovolný pokles zánětlivé aktivity, často do normálních hodnot. Přesný interval, v jakém by k této normalizaci mělo dojít, ale není znám – může se jednat řádově o týdny. V praxi se snažíme vyšetření v afebrilním mezidobí načasovat alespoň po 2 týdnech od skončení předchozí ataky. Přetrvávání zánětlivé aktivity může provázet onemocnění, jež nemají delší bezpříznaková období, například v případě některých kryopyrinopatií. Laboratorní zánětlivá aktivita ovšem může přetrvávat i v tzv. subklinické podobě, kdy nejsou přítomny jiné projevy onemocnění a hodnoty CRP mohou být jen minimálně zvýšené nebo normální. Tato subklinická zánětlivá aktivita odráží nedostatečnou kontrolu onemocnění a při dlouhodobém trvání je spojená s rizikem rozvoje sekundární amyloidózy, proto je třeba ji cíleně a pravidelně monitorovat. Pro tento účel se nejlépe hodí SAA, jenž odráží subklinický zánět citlivěji než CRP a jeho pravidelné měření v afebrilním mezidobí je vhodné pro dlouhodobé monitorování onemocnění a efektu léčby.

Závěr

Znalost typických projevů nejčastějších syndromů periodické horečky pomůže správně nasměrovat diagnostický algoritmus a cílit genetické vyšetření, které v případě nálezu jednoznačně patogenní mutace potvrdí diagnózu. Bohužel standardní genová analýza metodou podle Sangera může být negativní v případě méně běžných genetických změn (například rozsáhlejších delecí) nebo v případě somatických mutací. V takovém případě je indikované vyšetření metodami sekvenování nové generace, jehož výtěžnost je vyšší, ale negativita nálezu ani v tomto případě genetickou příčinu zcela nevyloučí. Navíc podrobnější genetická analýza je i v dnešní době relativně nákladná a zejména časově náročná.

Proto je tak důležité správné hodnocení rodinné a osobní anamnézy i klinického stavu pacienta. V řadě případů je třeba zahájit léčbu pouze na základě klinického obrazu. Její volba se pak odvíjí od co nejpřesnějšího popisu fenotypu onemocnění. Příznivá odpověď na terapeutický test s kolchicinem do vysoké míry potvrdí periodickou horečku charakteru FMF. Rychlé vymizení horeček a exantému často již po podání první dávky blokátoru interleukinu 1 je typické pro onemocnění ze skupiny kryopyrinopatií.

Vysoká vzácnost zejména monogenních syndromů periodické horečky je jednoznačně řadí mezi vzácná onemocnění, proto by jejich diagnostika, nastavení léčebného režimu a monitorování stavu mělo proběhnout na vysoce specializovaném pracovišti se zkušeností v této oblasti.

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.
Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění,
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze