Revmatická onemocnění při léčbě inhibitory kontrolních bodů

ÚVOD

Léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů (IKB) (angl. immune check point inhibitors, ICISs) výrazně zlepšila výsledky léčby u širokého spektra nádorů, u kterých selhávala léčba tradiční chemoterapií (1). Inhibitory imunitních kontrolních bodů jsou monoklonální protilátky, jejichž funkcí je blokovat CTLA-4, PD-1, PD-L1, které za normálních okolností snižují aktivaci T-buněk, čímž chrání organismus před jejich autoreaktivním působením. Inhibitory imunitních kontrolních bodů blokují inhibitory aktivace T-buněk, čímž zvyšují aktivaci T-buněk a jejich protinádorovou efektivitu (obr. 1a, 1b). V současné době bylo schváleno pro léčbu nádorů sedm inhibitorů kontrolních bodů a spektrum léčených malignit se stále rozšiřuje. Inhibitory kontrolních bodů se používají k léčbě melanomu, nemalobuněčnému karcinomu plic, karcinomu ledvin, uroteliálních karcinomů, karcinomu z Merkelových buněk a Hodgkinskému lymfomu (2).

Zvýšená aktivace T-buněk může ale vyvolat vznik nebo vzplanutí aktivity autoimunitního onemocnění různých orgánů (obr. 2). Některé zdroje uvádějí, že až 80 % pacientů léčených IKB může mít imunitně podmíněné nežádoucí účinky (NÚ). Postiženy mohou být různé orgány jako např. kůže, gastrointestinální trakt, játra, štítná žláza, které se manifestují jako zánětlivá kožní onemocnění, průjem, kolitida, hepatitida, stav hyperi hypotyreózy aj. (3) Mezi časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky léčby patří též revmatická onemocnění, kam řadíme artralgie, polyartritidu podobnou revmatoidní artritidě („RA-like“), psoriatické artritidě („PsA-like“) a reaktivní artritidě („ReA-like“), revmatickou polymyalgii (ev. s obrovskobuněčnou arteritidou), myozitidu (ev. v triádě myozitida – myastenie – myokarditida), vzácněji pak sarkoidózu, vaskulitidu a sklerodermii. Capelli odhadovala výskyt artralgií v klinických studiích na 1–43 % a artritidy na 1–7 % (3). Tento značný rozptyl je dán heterogenitou hodnocení muskuloskeletálního systému v onkologických studiích.

EPIDEMIOLOGIE IMUNITNĚ PODMÍNĚNÝCH NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ S REVMATICKÝMI PROJEVY

Byl publikován systematický přehled literatury, který identifikoval 4339 článků, z nichž dostatečně kvalitních pro systematický přehled bylo 67 článků (4). Byla získána data 372 pacientů. Průměrný věk souboru pacientů byl 63 let. Nejčastějším léčeným typem nádoru byl melanom (n = 57), nemalobuněčný karcinom plic (n = 22) a karcinom ledvin (n = 7). Většina byla léčena anti-PD-1/anti-PD-L1 protilátkami (78 %) nebo jejich kombinací (17 %), anti-CTLA-4 pak 5 %. Z celkového počtu 372 pacientů mělo 49 % polyartritidu, 17 % oligoartritidu, 3 % monoartritidu a 10 % artralgie (tab. 1). Zbývajících 78 případů mělo onemocnění typu revmatické polymyalgie. Dostatečný popis k podrobnější diagnóze byl dostupný u asi poloviny pacientů (n = 181). Z nich mělo 65 % pacientů onemocnění podobné RA (uváděno jako „RA-like“), 22 % mělo exkluzivně uváděnou diagnózu jako artritida velkých kloubů, 13 % mělo fenotyp typu spondyloartritidy (ev. psoriatické artritidy). Krystaly indukovaná artropatie byla nalezena ve dvou případech, což lze interpretovat spíše jako časovou shodu. Pokud byl uveden stupeň závažnosti dle CTCAE klasifikace (5), pak šlo o stupeň 1 ve 36 %, stupeň 2 ve 49 % a stupeň 3 v 15 %. Medián času do vzniku artritidy byl uváděn u 162 pacientů a byl 4 měsíce (rozsah 1 den – 53 měsíců).

Obr. 1a     Mechanismus vzniku imunitně podmíněných NÚ po aplikaci IKB (prezentováno s laskavým svolením prof. J. Vencovského)

Obr. 1b     Mechanismus vzniku imunitně podmíněných NÚ po aplikaci IKB (prezentováno s laskavým svolením prof. J. Vencovského)

Další epidemiologická studie o výskytu imunitně podmíněných NÚ s revmatickými projevy vyhodnotila kohortu 5722 pacientů léčených inhibitory kontrolních bodů podle dat ze zdravotních pojišťoven mezi lety 2012–2018 (6). Anamnézu revmatického onemocnění před zahájením léčby IKB udávalo 201 (5722 pacientů; 3,5 %). Výskyt imunitně podmíněných NÚ byl výrazně vyšší u pacientů s preexistujícím revmatickým autoimunitním onemocněním (71,6 %) než u pacientů bez anamnézy revmatického onemocnění (22,6 %). Limitujícím faktorem studie byla skutečnost, že pokud byly hodnoceny imunitně podmíněné NÚ v případech, kdy byl pacient vyšetřen revmatologem, jejich výskyt byl podstatně nižší. Autoři nicméně v závěrech studie uvádějí, že v největším množství případů se nejednalo o jasné definitivní diagnózy, nýbrž o různé symptomatické stavy, např. bolest kloubů. Domnívají se také, že část pacientů s revmatickými obtížemi není vůbec na revmatologické vyšetření odesílána.

Obr. 2       Přehled imunitně podmíněných NÚ při léčbě IKB (podle Calabrese LH, et al. Nat Rev Rheumatol 2018; 14(10): 569–579)

Tab. 1      Artritida asociovaná s aplikací IKB, charakteristika pacientů (podle Nilasha Ghost, et al. J Clin Rheumatol 2021; 27(8): e317–e322)

AUTOPROTILÁTKY U PACIENTŮ S IMUNITNĚ PODMÍNĚNÝMI NEŽÁDOUCÍMI ÚČINKY

Orgánově nespecifické i specifické protilátky jsou příznakem řady autoimunitních onemocnění. V kontextu imunitně podmíněných NÚ při léčbě inhibitory kontrolních bodů vyvstává řada otázek. Především otázka, zda přítomnost autoprotilátek v anamnéze před zahájením léčby IKB může být biomarkerem predikce možného vývoje imunitně podmíněných NÚ v průběhu léčby. Dále pak, zda se výskyt autoprotilátek liší u tradičních autoimunitních onemocnění (např. revmatoidní artritidy, ulcerózní kolitidy, Hashimotovy tyreoiditidy) a u těchto podobných či identických (?) onemocnění vzniklých při léčbě IKB. Výskyt protilátek u imunitně podmíněných NÚ při léčbě IKB byl opakovaně popisován v menších sériích nebo kazuistikách, validní informace lze především čerpat z přehledné práce Ghoshové a spol., která identifikovala celkem 515 publikací (4).

AUTOPROTILÁTKY U NEREVMATICKÝCH IMUNITNĚ PODMÍNĚNÝCH NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ

Autoprotilátky byly identifikovány častěji u postižení kůže, endokrinního systému a triády myozitida – myastenie – myokarditida než u čistě revmatických onemocnění (revmatoidní artritida, spondyloartritidy) (7).

Mezi 523 pacienty s endokrinními imunitně podmíněnými NÚ bylo 370 pacientů s tyreoiditidou a 154 mělo asociovaný diabetes mellitus. U pacientů s tyreoiditidou byl výskyt autoprotilátek proti štítné žláze zjištěn ve 47 % případů (anti-TPO, anti-tyreoglobulin, anti-TSHR) a u pacientů s diabetem mellitem ve 48 % (GADA, anti-IA2, anti-islet, anti-insulin, anti –ZnT8).

Myozitida, myastenie a myokarditida se v této triádě vyskytují často společně, a proto byl výskyt protilátek testován společně, ale i odděleně (4, 7). Byl hodnocen výskyt protilátek specifických pro myozitidu, protilátek proti acetylcholinovému receptoru nebo protilátek proti příčně pruhovaným svalům. Z 67 pacientů testovaných na MSA mělo 27 % pozitivní některou z protilátek anti-Mi2, anti-PM/Scl a anti-SRP. Protilátky proti acetylcholinovému receptoru byly pozitivní u 51/129 (40 %) testovaných a protilátky proti příčně pruhovaným svalům byly přítomny u 39/80 testovaných (49 %).

AUTOPROTILÁTKY U REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Bylo identifikováno 382 pacientů s imunitně podmíněnými NÚ, přičemž nejčastější manifestací byla artritida (n = 287), sicca syndrom (n = 59), vaskulitida a subakutní kožní lupus. Z pacientů s artritidou mělo pouze 11 % pozitivní revmatoidní faktory (RF) nebo anticitrulinové protilátky (ACPA). Z pacientů se sicca syndromem byla většina ANA pozitivních (58 %) a 30 % mělo pozitivní buď anti-Ro (SSA), nebo anti-La (SSB). Všech osm pacientů se subakutním kožním lupusem SCLE bylo anti-Ro nebo anti-La pozitivní (7). Nižší pozitivita ACPA u artritidy indukované inhibitory imunitních kontrolních (7,7 % vs. 64,6 % při srovnání s RA) a nižší pozitivita RF (7,7 % vs. 56 % u RA) byla také nalezena ve studii Cappeli et al. (3).

V přehledné práci uzavírá Ghoshová, že frekvence výskytu autoprotilátek svědčí pro jejich asociaci s imunitně podmíněnými NÚ (7). Ačkoliv jsou autoprotilátky často přítomny u určitých imunitně podmíněných NÚ, jejich výskyt je menší, než by odpovídalo autoimunitnímu onemocnění vzniklému de novo.

PREDIKCE IMUNITNĚ PODMÍNĚNÝCH NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ PŘI LÉČBĚ INHIBITORY IMUNITNÍCH KONTROLNÍCH BODŮ

Cílem studie Cunnighamové et al. bylo popsat imunitně zprostředkované NÚ při léčbě IKB, jejich výskyt, závažnost, refrakternost, prediktivní faktory vzniku a definovat a kvantifikovat roli revmatologa při jejich léčbě (9). Studie byla provedena retrospektivně ve dvou terciárních centrech v Bostonu. Bylo identifikováno 8028 pacientů léčených IKB, kdy průměrný věk pacientů v souboru byl 65,5 roku, 43,1 % byly ženy, 31,8 % mělo karcinom plic. Po léčbě inhibitory kontrolních bodů bylo 404 (5,0 %) vyšetřeno na revmatologii a 475 (5,9 %) dostalo při imunitně podmíněné NÚ imunosupresivní léčbu. Bylo potvrzeno 226 imunitních NÚ (2,8 %) a 118 (1,5 %) mělo zánětlivou artritidu vzniklou de novo. Prediktivními faktory pro vznik imunitních NÚ byl melanom (OR 4,06), urogenitální karcinom (OR 2,2), kombinace více inhibitorů kontrolních bodů (OR 2,35), preexistující autoimunitní onemocnění (OR 2,04) a nedávné použití glukokortikoidů (OR 2,13). Tyto výsledky mohou pomoci identifikovat pacienty s karcinomem s rizikem vzniku imunitních NÚ a artritidy de novo.

O autoprotilátkách se hovoří také jaké o možném prediktoru vzniku imunitních NÚ. Významnější studie v tomto smyslu jsou uvedeny v tabulce 2. V závěru přehledné práce autoři uvádějí, že pozitivita autoprotilátek může být vnímána jako rizikový faktor vzniku imunitně podmíněných NÚ endokrinních orgánů, kůže a svalů, ale méně u ostatních orgánů včetně kloubního aparátu.

Tab. 2       Autoprotilátky před zahájením léčby IKB jako biomarker predikce vzniku imunitně podmíněných NÚ?

Závěr: Pozitivita protilátek na začátku léčby IKB může vést k imunitně podmíněným NÚ endokrinních žláz, kůže a svalů, ale méně ostatních orgánů.

1Toi Y, et al. JAMA Oncol 2019; 5(3): 376–383, 2Hasan 2020, 3Usorio 2017, 4Ghosh N. 2022

Specifickými protilátkami se vztahem k imunitním NÚ léčby IKB mohou podle recentních prací být anti-RA 33, které se vyskytovaly u 11 % pacientů s imunitně podmíněnou artritidou a u žádného pacienta léčeného inhibitory IKB bez imunitních NÚ. Několik pacientů mělo protilátky anti-RA 33 ještě pře zahájením léčby IKB.

TERAPIE ARTRITIDY

V přehledné studii bylo vyhodnoceno 353 pacientů s artritidou indukovanou inhibitory IKB (4). Celkem 74 % dostávalo systémovou léčbu glukokortikoidy, z nich 43 % pak dávky ≥ 20 mg prednisonu, 54 % mělo dávky prednisonu < 20 mg denně a jeden měl pulzní léčbu GK. Celkem 31 % pacientů bylo léčeno jedním nebo více DMARD, když u některých byla prováděna i simultánní léčba více DMARD, a to konvenčními i biologickými. Nejvíce byl používán MTX (12 %), hydroxychlorochin (11 %), sulfasalazin (5 %), inhibitory TNF-α (5 %) a inhibitory IL-6R (3 %). Výsledky léčby artritidy byly popsány u 260/353 pacientů. Z nich se 63 % zlepšilo nebo bylo stabilizováno, 32 % se vyléčilo kompletně a 4 % měla dále probíhající, nekontrolovanou artritidu v době publikace studie. Dva pacienti se vyléčili, ale vyvinuli strukturální změny (eroze) s trvalým funkčním postižením. Z popsaných 276 pacientů pokračovalo v léčbě inhibitory IKB 49 %, 11 % léčbu vysadilo a znovu nasadilo a 18 % léčbu inhibitory IKB vysadilo trvale. Jedna třetina přerušení léčby inhibitory IKB byla kvůli artritidě. Dalšími důvody pro vysazení inhibitorů IKB byly jiné imunitně podmíněné NÚ, progrese nebo remise základního onemocnění. U 2 % byly inhibitory IKB v době vzniku artritidy již vysazeny. Stav onkologického onemocnění byl dokumentován u 209 z 353 pacientů. Kompletní odpověď na léčbu mělo 20 %, částečnou odpověď 33 %, u 21 % bylo základní onemocnění stabilizováno a u 27 % došlo k progresi malignity.

Další studie byla provedena ve Francii za využití výzkumné sítě pracovišť (11). Bylo identifikováno 20 pacientů s imunitně podmíněnými NÚ s revmatickými projevy (průměrný věk 69,5 roku, 60 % mužů). Z nich bylo 16 s obrazem revmatoidní artritidy („RA-like“), dva s polymyalgia rheumatica a dva s artritidou typu PsA („PsA-like“). V první linii bylo 90 % pacientů léčeno glukokortikoidy a 60 % dostalo MTX před léčbou bDMARD nebo inhibitory JAK; inhibitor IL-6R byl použit v léčbě 13/20 pacientů (65 %). U většiny (11/13, 85 %) došlo ke zlepšení artritidy. Jeden pacient ale vyvinul perforaci gastrointestinálního traktu a u 6/13 pacientů došlo k progresi nádoru. Inhibitory TNF byly použity u 5/20 pacientům se zlepšením u 4/5 (80 %), ale s progresí rakoviny u 3/5 pacientů. Dalšími DMARD užitými k léčbě pouze jednoho pacienta byly anakinra, baricitinib a ustekinumab. Z této studie tedy vyplývá jako pravděpodobně nejvhodnější léčba inhibitor IL-6R. V další přehledné práci byla zjištěna relativní bezpečnost krátkodobé léčby anti-TNF preparáty, které jsou proto doporučovány (12, 13).

MYOZITIDY ASOCIOVANÉ S APLIKACÍ INHIBITORŮ IMUNITNÍCH KONTROLNÍCH BODŮ

Byl publikován soubor pěti pacientů léčených pembrolizumabem, kteří vyvinuli biopticky prokázanou myopatii. Dva pacienti měli nekrotizující myopatii, jeden dermatomyozitidu a dva nespecifické myopatie. Léčba pembrolizumabem byla u všech pěti ukončena a všichni dostali imunosupresivní léčbu. Ve dvou případech mělo onemocnění fatální průběh (14). Větší soubor pacientů s myozitidou indukovanou inhibitory IKB byl popsán v roce 2018 (15). Data byla dostupná u 134 pacientů. Průměrný věk souboru byl 71 let, 62,3 % bylo mužů. Většina pacientů byla léčena pro melanom nebo karcinom plic. Většina pacientů (85 %) byla léčena monoterapií inhibitory IKB. Medián času do vzniku myozitidy po zahájení léčby inhibitory IKB byl 26 dní (18–39 dní). Ze všech pacientů s myozitidou vyvinulo 16,1 % myokarditidu a 15,6 % symptomy podobné myastenii. Další imunitně podmíněné NÚ, které se objevily, byly hepatitida (14), kolitida (3), tyreoiditida (3), nefritida (3) a hypofyzitida (2). Tato studie prokázala, že myozitida asociovaná s inhibitory IKB vyvolávala výraznou morbiditu i mortalitu. Fatální průběh mělo 21,2 % pacientů, 49,4 % pak závažný průběh s protrahovanou hospitalizací nebo život ohrožujícími komplikacemi. Mortalita byla vyšší u pacientů s myokarditidou (51,7 % vs. 14,9 %) a při kombinaci více inhibitorů kontrolních bodů (38,5 % vs. 18,1 %).

Myozitida indukovaná inhibitory kontrolních bodů je závažné onemocnění, které vzniká časně při zahájení léčby inhibitory IKB. Má vysokou mortalitu, zvláště při současné myokarditidě a myastenii. Mechanismus vzniku myozitidy indukované inhibitory IKB může být odlišný od primární, idiopatické myozitidy.

DOPORUČENÍ EVROPSKÉ SPOLEČNOSTI PRO LÉKAŘSKOU ONKOLOGII (ESMO)

V úvodu dokumentu ESMO uvádí, že imunologicky podmíněné nežádoucí účinky léčby inhibitory IKB by měly být definovány a zhodnoceny podle CTCAE (16).

IKB – inhibitory kontrolních bodů, PMR – revmatická polymyalgie, GK – glukokortikoidy, ANA – antinukleární protilátky, RF – revmatoidní faktor, IVIG – intravenózní imunoglobuliny, USG – ultrasonografie, CT – počítačová tomografie, MR – magnetická rezonance, PET – pozitronová emisní tomografie, csDMARD – konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky, bDMARD – biologické chorobu modifikující antirevmatické léky, IL6R – receptor pro IL6, TNF-α – tumor nekrotizující faktor α

Vlastní léčba spočívá ve čtyřech následných krocích:

1. diagnóza a grading imunitně podmíněného NÚ
2. diferenciálně diagnostické vyloučení jiných příčin NÚ, standardní vyšetření nezbytné pro zahájení imunosupresivní léčby
3. volba adekvátní strategie imunosupresivní léčby pro imunitně podmíněné NÚ ≥ 2 stupně
4. zhodnocení efektu léčby po 72 hodin a úprava léčby

K minimalizaci výskytu nežádoucích účinků po glukokortikoidech je vhodné používat co nejnižší účinné dávky GK po co nejkratší dobu, která však bude všeobecně u imunitně podmíněných NÚ ≥ 3 stupně trvat několik týdnů. Další postup snižování a vysazování GK má být zásadně definován ošetřujícím lékařem, potřebná je též adaptace životního stylu k minimalizaci rizika NÚ glukokortikoidů.