Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu psoriatické artritidy

ÚVOD

Psoriatická artritida (PsA) je zánětlivé, chronické a často progresivní onemocnění, které se vyskytuje až u 30 % pacientů s psoriázou. Jde o velmi heterogenní onemocnění, které má skeletální příznaky, kožní příznaky a další orgánové manifestace (1). Mezi skeletální manifestace řadíme periferní artritidu, entezitidu, daktylitidu a axiální projevy. Mezi kožní projevy patří různé formy psoriázy a postižení nehtů. Mezi další orgánové manifestace PsA řadíme uveitidy a idiopatické střevní záněty (ulcerózní kolitidu a Crohnovu nemoc). Časté jsou i tzv. komorbidity, kam řadíme zvýšené kardiovaskulární riziko, obezitu, metabolický syndrom, deprese a osteoporózu (2). PsA může vést při přetrvávající aktivitě ke vzniku deformit, zhoršení funkce, invaliditě, zhoršení kvality života a zkrácení délky života.

DIAGNÓZA PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Diagnóza PsA je klinická a je založena na pacientově anamnéze a klinickém vyšetření a je podpořena příslušným laboratorním a zobrazovacím vyšetřením. Byla validizována kritéria CASPAR (3), která jsou primárně určena ke standardizaci PsA kohort v klinických studiích a kohortových vědeckých studiích. Mohou být také pomůckou při identifikaci pacientů s podezřením na PsA, ale nejsou vyžadována pro diagnózu. Kritéria CASPAR jsou splněna, pokud je skóre 3 a více (obr. 1). Kritéria CASPAR zahrnují různé struktury, které mohou být při PsA postiženy, a řadu projevů typických pro PsA, jako jsou psoriáza, onemocnění nehtů, daktylitida a entezitida a negativita revmatoidních faktorů. Neobsahují však některé další příznaky, jako např. ranní ztuhlost, ultrazvukové nálezy tendinitidy či synovitidy a rentgenovou kloubní destrukci, které mohou být indikátory diagnózy PsA.

Obr. 1       Klasifikační kritéria CASPAR pro psoriatickou artritidu (dle Taylor W, et al. Arthritis Rheum 2006; 54(8): 2665–2673)

HODNOCENÍ AKTIVITY, ODPOVĚDI NA LÉČBU A STRUKTURÁLNÍ PROGRESE U PsA

PsA je onemocnění s výrazně heterogenními manifestacemi, a proto i hodnocení aktivity je složité a není k dispozici obecně přijatý univerzální ukazatel aktivity PsA.

Periferní artritida je hodnocena pomocí klinického vyšetření počtu citlivých a oteklých kloubů, přičemž se používají indexy hodnotící 68/66 kloubů nebo 28/28 kloubů (Disease Activity Score – DAS 28). DAS 28 obsahuje kromě kloubního indexu i jeden laboratorní ukazatel aktivity (C-reaktivní protein – CRP či sedimentaci erytrocytů – FW). Skóre je primárně určeno pro hodnocení aktivity revmatoidní artritidy a aktivitu u PsA podhodnocuje, protože nehodnotí distální interfalangeální klouby a malé klouby na nohou. Odpověď na léčbu dle ACR 20,50,70 se často používá v klinických studiích, ale méně často v klinické praxi (4).

Obr. 2  Kompozitní indexy pro hodnocení aktivity PsA (dle Coates L, et al. Ann Rheum Dis 2016; 75: 640–643)

CPDAI – composite psoriatic disease activity index, CRP – C-reaktivní protein, DAPSA – disease activity in psoriatic arthritis, GRACE – GRAPPA Composite Exercise, GRAPPA – Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, MDA – minimal disease activity, PASDAS – Psoriatic Arthritis Disease Activity Score, VAS – visual analog scale

Tab. 1  Nástroje vhodné pro použití v běžné praxi (dle Day J, et al. Lancet Rheum 2022; 4: e220-e228)

Pro hodnocení axiálních příznaků PsA lze použít ukazatele původně vyvinuté pro ankylozující spondylitidu, tzn. BASDAI, BASFI, BASMI a ASDAS. Studie validace BASDAI s klinickou aktivitou u PsA jsou však vzácné a navíc přinášejí kontroverzní výsledky (5), ale speciální ukazatel pro hodnocení axiální PsA vyvinut nebyl.

Entezitida při PsA se liší od fibromyalgie v tom, že u PsA jsou bolestivé body lokalizovány ve známých entezitických místech, což je také reflektováno ve třech validizovaných publikovaných entezitických indexech pro hodnocení entezitidy u spondyloartritid, a to konkrétně Leeds Enthesitis Index (LEI), Maastricht AS Enthesitis Score (MASES) a kanadský SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Srovnávací studie nepotvrdily zásadní výhodu žádného z nich (6). Je nutné ale konstatovat, že současná fibromyalgie je u zánětlivých revmatických onemocnění častá. Přínosem při hodnocení entezitidy může být u PsA vyšetření šlachových úponů ultrazvukem (7).

Daktylitida se většinou hodnotí prostým počtem jednotlivých daktylitid.

PsA je onemocnění postihující více domén, které je rovněž vhodné hodnotit. Byly proto vyvinuty i kompozitní indexy, které zohledňují aktivitu ve více doménách zároveň. V klinických hodnoceních se nejvíce uplatňuje nástroj DAPSA, případně se hodnotí dosažení stavu minimální (MDA – při splnění pěti z celkem sedmi kritérií), respektive velice nízké (VLDL – při splnění všech sedmi kritérií) aktivity onemocnění. Mezi další validované indexy patří PASDAS, CPDAI a GRACE (8). V běžné klinické praxi lze použít i zjednodušené nástroje cDAPSA, 3VAS, případně DAS28 nebo RAPID 3 (8).

Nástroje a instrumenty používané pro hodnocení aktivity PsA jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 1. V klinické praxi se doporučuje zvolit pro hodnocení aktivity PsA dva až tři instrumenty podle převažující manifestace onemocnění (8). U nemocných s dominující periferní aktivitou je vhodný index DAPSA, při převažujícím axiálním postižení ASDAS, případně BASDAI.

Dále se u PsA doporučuje používat všeobecně používané instrumenty hodnotící kvalitu života a funkci, jako jsou HAQ, SF 36, DLQI, AsQol. Je také k dispozici specifický dotazník doporučovaný EULAR pro nemocné s PSA nazvaný PsAID (9). Laboratorní testy jsou při hodnocení aktivity PsA méně přínosné než u jiných indikací, protože je známo, že v průběhu onemocnění PsA má až polovina pacientů normální FW a CRP. Nicméně jsou důležité, a to pro diagnózu, diferenciální diagnózu i průběh onemocnění. Vyšetření antigenu HLA-B27 může mít význam při diagnostice axiální formy PsA a okrajově při hodnocení prognózy.

Zobrazovací metody jsou u PsA důležité především pro stanovení diagnózy a formy manifestace PsA. Pro hodnocení progrese kloubních změn se používá nejčastěji Sharpovo a van der Heijdové skóre modifikované pro PsA, pro hodnocení axiálních příznaků PsA pak zobrazovací metody vyvinuté pro axiální spondyloartritidy (SpA).

TERAPIE PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Na základě doporučení EULAR (10) a dalších mezinárodních doporučení lze definovat tzv. nadřazené principy léčby PsA, uvedené níže:

1. Vzhledem k systémovému charakteru PsA je vždy důležitá péče multidisciplinárního týmu, složeného podle manifestace PsA.
2. Při přítomnosti významného kožního postižení je vždy nutná spolupráce revmatologa a dermatologa.
3. Doporučen je princip léčby k cíli (T2T), kdy cílem léčby musí být stav nízké aktivity nebo remise.
4. Rozhodnutí o léčbě má být koncipované jako sdílené rozhodnutí lékaře a pacienta. Lékař vždy zvažuje aktivitu nemoci, předcházející léčbu, strukturální progresi, komorbidity, souběžnou medikaci i individuální faktory jednotlivého pacienta.
5. Cílem léčby je maximalizace kvality života, spojené se zdravím, prostřednictvím kontroly příznaků, prevence strukturálního postižení, normalizace funkce a sociálního zapojení; důležitou složkou léčby k dosažení těchto cílů je potlačení zánětu.

Nejdůležitější mezinárodní doporučené postupy léčby PsA jsou doporučení EULAR (10) a doporučení skupiny GRAPPA (1). Společným rysem obou doporučení je postup léčby v následných vzestupných krocích (fází), tzv. step up, dokud není dosaženo cíle. Spektrum léků pro PsA se značně rozšířilo. Nejdůležitějším lékem PsA jsou DMARDs, které dělíme na konvenční syntetické (csDMARDs, methotrexát, sulfasalazin a leflunomid) a dále na biologické (bDMARDs) a cílené syntetické (tsDMARDs) (tab. 2). Systémově podávané glukokortikoidy se doporučují jenom u pacientů s výraznou polyartritidou v nejnižší účinné dávce a po nejkratší možnou dobu.

Fáze I

Ve fázi I jsou doporučovány jednoduché postupy s cílem symptomatického potlačení především bolesti a ztuhlosti. Součástí první fáze je aplikace nesteroidních antirevmatik (NSA) v kombinaci s lokální aplikací glukokortikoidů (GK). Při aplikaci NSA je vždy nutné mít na mysli možné nežádoucí účinky NSA, především gastrointestinální a kardiovaskulární a zvážit poměr přínosu a rizika u každého pacienta. Je známo, že na rozdíl od revmatoidní artritidy mohou být NSA dostatečným lékem u mírné synovitidy při PsA nebo při axiálních symptomech. NSA nejsou účinná na entezitidu a neovlivňují kožní syndrom. U periferní artritidy by mělo být efektu NSA dosaženo po 1 měsíci, a pokud ne, je indikováno podávání csDMARD. U čistě axiálního postižení by mělo být cíle dosaženo do 4–12 týdnů. Při přetrvávající monoči oligoartritidě či entezitidě je indikováno lokální podání GK. Lokální aplikace GK může být součástí všech fází léčby PsA (10).

Fáze II

Při selhávání fáze I je doporučeno rychlé zahájení fáze II. U pacientů s polyartritidou (čtyři a více oteklých kloubů) je doporučeno podat csDMARDs (methotrexát, leflunomid, sulfasalazin). Stejný postup je doporučen i u pacientů s monoči oligoartritidou, kteří mají rizikové faktory špatného vývoje, kam řadíme strukturální progresi, vysoké reaktanty akutní fáze (CRP, FW), daktylitidu a postižení nehtů.

Methotrexát (MTX) je stále doporučován v léčbě PsA a to i přes relativně málo dat z randomizovaných studií a nejednoznačnou evidenci. Nicméně nepřímou evidenci o účinnosti MTX u PsA přinesla studie TICOPA (11) a řada observačních studií. Velmi důležité výsledky přinesla studie SEAM-PsA, ve které měl MTX podobnou účinnost jako etanercept na kloubní indexy, kožní postižení, daktylitidu a entezitidu nebo dokonce jako MTX + etanercept (12). Pozitivní výsledky také prokázal MTX ve studiích s bDMARDs, kde sloužil jak kontrolní (placebová větev). MTX je zvláště doporučován u pacientů s výrazným kožním postižením, které je definováno buď plochou (více než 10 % povrchu těla), nebo závažností pro kvalitu života pacienta (ruce, obličej,

Obr. 3      Doporučení pro léčbu PsA, adaptováno podle doporučení EULAR(dle Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. Ann Rheum Dis 2020; 79: 700–712)

genitál). Definice odpovídá v dermatologických termínech střední nebo závažné psoriáze. MTX prokázal účinnost v léčbě psoriázy a stále je v doporučeních uváděn jako standard léčby psoriázy v mnoha zemích. Je nutné ale konstatovat, že tolerance MTX u PsA bývá považována za horší, a to především z hlediska hepatotoxicity, i když žádná jasná data to nepotvrzují. Na druhé straně ale má MTX u PsA kardioprotektivní efekt. Je tedy možné shrnout, že MTX je u PsA stále preferován jako csDMARD první volby. Při zahajování léčby je doporučeno klasické vzestupné dávkování do optimální dávky až 25 mg týdně a se suplementací kyselinou listovou. Dalšími doporučovanými csDMARD pro toto stadium onemocnění jsou leflunomid a sulfasalazin (13). Mají ale menší účinnost na kůži. Cyklosporin není doporučován pro léčbu PsA.

Jestliže léčba nevede csDMARD alespoň k 50% zlepšení kompozitního indexu po 3 měsících a cíle není dosaženo po 6 měsících, léčba by neměla být prodlužována v této podobě a měla by být upravena.

Protože nebyla prokázána účinnost csDMARD na axiální příznaky, fáze II není u těchto pacientů doporučována a po selhání NSA (ev. lokální léčby GK) je již indikována fáze III. (bDMARD, tsDMARD) (obr. 3).

Fáze III

Pokud není dosaženo cíle ve fázi II, jsou indikovány bDMARD (anti-TNF, anti-IL-17, anti-IL-12/23, anti-IL-23) nebo ts DMARD (inhibitor PDE4, inhibitor JAK) (obr. 4). V této fázi je již vhodné specifikovat doporučení podle převažující domény PsA.

Pacienti s periferní polyartritidou se selháním nejméně 1 csDMARD. U pacientů s periferní polyartritidou je při nedosažení cíle indikována léčba biologickými nebo cílenými syntetickými DMARDs. Zatímco v doporučeních EULAR z roku 2015 je uvedeno, že obvyklá praxe je zahájit léčbu anti-TNF, v nových doporučeních z roku 2019 již není kladen rozdíl mezi anti-TNF, anti-IL-17 nebo anti-IL-12/23, které jsou v jedné rovině. Přímá srovnávací studie prokázala podobnou účinnost blokátoru IL-17 ixekizumabu jako adalimumabu (14). Evidence z dlouhodobých longitudinálních studií také prokazuje setrvalý efekt blokátorů IL-17 sekukinumabu a ixekizumabu vléčbě axSpA, srovnatelný s účinností anti-TNF léčby (15, 16). Protože inhibitory IL-17 prokázaly větší účinnost na psoriázu než anti-TNF preparáty, je u pacientů s výraznější přítomnou psoriázou doporučovaný inhibitor IL-17: secukinumab, ixekizumab, bimekizumab. Naopak u pacientů s uveitidami jsou preferovány monoklonální protilátky proti TNF-α, které jsou účinnější v prevenci uveitid a zvláště u pacientů se současným idiopatickým střevním zánětem (ISZ), kde nejsou inhibitory IL-17 účinné a mohou i mírně i zvyšovat riziko vzplanutí ISZ (17). Bezpečnostní profil anti-TNF léčby je známý, u terapie anti-IL-17 je srovnatelný s mírně zvýšeným rizikem lokálních kandidových infekcí (14). Účinnost protilátky anti-IL-12/23 ustekinumabu se zdá být z nepřímého srovnání na kloubní syndrom nižší než účinnost anti-TNF terapie (18). Podobně jako inhibitory IL-17 má ustekinumab lepší účinnost na kůži než anti-TNF léčba, nicméně horší než inhibitory IL-17 (19). U pacientů s mírnou aktivitou PsA je možné zařadit do léčby inhibitor PDE4, který patří do skupiny syntetických DMARD. Jeho účinnost je menší než u bDMARD, výhodou může být relativní bezpečnost a jednodušší monitorování bezpečnosti léčby.

Obr. 4      Doporučení pro léčbu PsA, adaptováno podle doporučení EULAR (dle Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. Ann Rheum Dis 2020; 79: 700–712)

Na základě nových registračních studií byly do léčby PsA schváleny inhibitory JAK tofacitinib a upadacitinib (20, 21). Upadacitinib prokázal velmi dobré analgetické schopnosti u různých forem bolesti, a to včetně axiální (22). Jejich pozice ve strategii léčby PsA je v současné době diskutována. Vzhledem k menší dostupnosti dlouhodobých dat u PsA, nejistotám v bezpečnosti inhibitorů JAK především u starších pacientů nebo pacientů s rizikovými kardiovaskulárními faktory a ceně léků, je možné inhibitory JAK u PsA doporučit spíše do druhé linie biologické a cílené léčby. Menší část pacientů s PsA, u kterých je biologická léčba nevhodná, by mohla dostat léčbu inhibitory JAK již po selhání MTX.

Poslední skupinou registrovaných léků u PsA jsou inhibitory IL-23 guselkumab a risankizumab. Guselkumab je humánní protilátka proti p19 podjednotce IL-23. V klinických studiích prokázal guselkumab velmi dobrou účinnost na četné domény PsA, tzn. artritidu, entezitidu, daktylitidu, postižení nehtů a psoriázu, přetrvávající efekt a zpomalení rentgenové progrese (23). Nejsou zatím přesvědčivá data o ovlivnění axiálních příznaků. Komparativní výhodou podávání guselkumabu může být možnost jeho subkutánního podávání jeho v týdnech 0, 4 a dále po 8 týdnech.

Důležitou strategickou otázkou léčby PsA je zda podávat bDMARD v monoterapii nebo v kombinaci s MTX. Konkrétně u pacienta s nedostatečně účinnou léčbou MTX, zda při zahájení léčby bDMARD je vhodné dále MTX podávat v kombinaci, nebo ho vysadit a podávat bDMARD či ts DMARD v monoterapii. Současné doporučení EULAR je u pacientů, kteří tolerují MTX, ale mají nedostatečný efekt, přidat biologický či cílený DMARD k MTX v konceptu ad on strategie (10). A to přesto, že není jasná evidence, že kombinace MTX + bDMARD je účinnější než monoterapie bDMARD či tsDMARD (25). Byla navržena strategie snížení dávky MTX u pacientů, kteří mají pozitivní odpověď na biologický lék. Je však nutné do budoucna získat nová data.

Pacienti s oligoči monoartritidou. Pacienti s monoči oligoartritidou mají být ve fázi III léčeni stejnou strategií jako pacienti s polyartritidou, zvláště pokud mají některé charakteristiky svědčící pro riziko špatného vývoje, jako je vysoké CRP, daktylitida, strukturální progrese a postižení nehtů. U pacientů s mírnou formou PsA je možné doporučit inhibitor PDE4 apremilast. Mírná forma PsA je definována jako postižení čtyř kloubů a méně (oligoartritida), nižší kompozitní indexy aktivity PsA a malý rozsah postižení kůže. Důvodem, proč je apremilast navrhován u méně aktivních forem PsA, je, že v klinických studiích jsou jen zřídka dosahovány silnější formy odpovědi (ACR 70), někdy jsou výsledky léčby apremilastem téměř na úrovni placeba a nejsou přesvědčivá data o zpomalení rentgenové progrese PsA (26). Pacienti s převážně axiální manifestací. Pacienti s axiál- ní manifestací (nebo dominantně axiální) jsou léčeni v první fázi NSA, a pokud není dosaženo cíle, jsou indikováni přímo do fáze II, protože léky fáze II (csDMARD) nejsou u axiální formy účinné. Je doporučeno aplikovat anti-TNF nebo anti-IL-17 preparáty, které prokázaly efekt na axiální příznaky. V případě přítomné výraznější psoriázy je efektivnější inhibitor IL-17. V případě nevhodnosti bDMARD pak je možné použít inhibitory JAK, které jsou v indikaci PsA registrované. Nebyla přesvědčivě prokázána účinnost inhibitorů IL-12/23 a inhibitorů IL-23 na axiální symptomatologii (1).

Pacienti s entezitickou formou PsA. Zatímco ve starší verzi doporučení EULAR se hovořilo o aktivní entezitidě, v novější verzi se hovoří o jednoznačné entezitidě. Reflektuje to určité obtíže při klinické diagnóze zánětlivé entezitidy a odlišení od častých entezopatií, které doprovázejí bolestivé stavy, např. palpační bolestivost spoušťových bodů při fibromyalgii. Co tedy může podporovat diagnózu zánětlivé entezitidy? Stále platí, že základem je klinické vyšetření, ale diagnózu zánětlivé entezitidy mohou podporovat nálezy na sonografii či MR. Při klinickém vyšetření může diagnózu zánětlivé entezitidy podporovat nález otoku, asymetrie nálezu, lokalizace a celkový vzorec entezitidy (viz kapitola hodnocení PsA). V první fázi léčby se u entezitické formy používají lokálně aplikované glukokortikoidy a NSA. Protože nebyla prokázána účinnost csDMARD na entezitidu, při selhávání první fáze jsou již indikované bDMARD (anti-TNF, anti-IL-17, anti-IL-12/23 nebo anti-IL-23 preparáty) nebo tsDMARD (inhibitory PDE4 nebo JAK). (10)

Fáze IV

Převážně periferní či entezitická forma PsA. Při aplikaci prvního bDMARD dochází u 30–40 % pacientů k primárnímu či sekundárnímu selhání léčby. Je nutné ale zdůraznit, že než vyhodnotíme léčbu prvním bDMARD jako selhání, je vždy vhodné provést úpravu či optimalizaci souběžné léčby, např. lokální aplikací glukokortikoidů, optimalizací dávky MTX či aplikací jiného DMARD. Při selhání prvního bDMARD je indikován druhý bDMARD či tsDMARD. Prakticky u všech výše uváděných léků byla prokázána signifikantní účinnost ve druhé linii léčby v randomizovaných studiích (10), i když tato účinnost může být mírně nižší než v první linii biologické či cílené léčby. Otázkou zatím zůstává, zda volit ve druhé linii biologické či cílené léčby preparát se stejným či jiným mechanismem účinku. Z určité logiky věci by bylo možné vyslovit hypotézu o možném lepším výsledku léčby lékem s jiným mechanismem účinku, ale zatím nebyla provedena žádná randomizovaná, kontrolovaná studie, která by prokázala lepší účinnost užití preparátu s jiným mechanismem účinku (switching) než u preparátu se stejným mechanismem účinku (tzv. cycling, např. druhý anti-TNF lék).

Převážně axiální forma. Po selhání prvního bDMARD aplikovat bDMARD se stejným či jiným mechanismem účinku ze skupiny anti-TNF nebo anti-IL-17 léků.

Strategie léčby po dosažení remise

Názory na strategii léčby PsA po dosažení remise se liší. Jsou dostupná data, která dokumentují určité riziko vzplanutí aktivity PsA po detrakci léčby, a to jak kožní, tak kloubní domény. Nicméně skupina expertů se domnívá, že v kontextu moderní medicíny a hledání nejmenší účinné dávky léku je vhodné se problematikou možné redukce intenzity imunosupresivní léčby zabývat (27). ČRS detrakci léčby doporučuje, nicméně pacient by měl být ve stavu opravdové remise, nikoliv jen stavu nízké aktivity. Remise by měla tzv. trvalá, což je definováno trváním nejméně 6 měsíců a dvěma klinickými vyšetřeními. Optimální strategie detrakce léčby, tj. zda snížit dávky či prodloužit intervaly, zatím není definována a je jedním z bodů označovaných jako výzkumná agenda do budoucna. Rozhodnutí o detrakci léčby by mělo být učiněno po diskusi lékaře s pacientem jako sdílené rozhodnutí.