Chorea asociovaná s antifosfolipidovými protilátkami

Chorea associated with antiphospholipid antibodies

Balajková V. Chorea associated with antiphospholipid antibodies

Chorea is one of the dyskinetic syndromes consisting of involuntary movements affecting the limbs, trunk, neck, or face, which can shift from one part of the body to another. It is a movement disorder that can be related to autoimmune diseases, especially to the presence of antiphospholipid antibodies (APLA). Choreatic movements are associated with the isolated presence of plasma APLA, with primary or secondary antiphospholipid syndrome, or with systemic lupus erythematosus. The highest incidence of APLA-related chorea is found in children and women. Symptoms of chorea are usually subacute and the course is monophasic. Choreatic movements can be focal or generalized. High plasma titers of APLA in a patient with chorea may suggest a diagnosis of APLA-related chorea. Functional neuroimaging techniques can be helpful in diagnosis. The etiology of the movement disorder is not known in detail, but the procoagulant, as well as the neurotoxic effect of APLA, is assumed, which leads to a malfunction of basal ganglia cells and the development of neuroinflammation with a disorder of the blood-brain barrier. Patients with APLA-related chorea are at increased risk of thrombosis and other complications and should therefore be adequately treated.

Keywords:

Systemic lupus erythematosus – antiphospholipid antibodies – chorea

Autoři: Balajková Veronika
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 2, p. 82-88.
Kategorie: Přehledné články

Souhrn

Chorea paří mezi dyskinetické syndromy skládající se z mimovolních pohybů postihujících končetiny, trup, krk nebo obličej, které mohou přecházet z jedné části těla na druhou. Jde o pohybovou poruchu, která může souviset s autoimunitními onemocněními, zejména s přítomností antifosfolipidových protilátek (aPL). Choreatické pohyby jsou asociovány s izolovanou přítomností plazmatických aPL, s primárním či sekundárním antifosfolipidovým syndromem nebo se systémovým lupus erythematodes. Nejvyšší výskyt chorey související s aPL je zjištěn u dětí a žen. Projevy chorey jsou obvykle subakutní a průběh monofázický. Choreatické pohyby mohou být fokální nebo generalizované. Vysoké plazmatické titry aPL u pacienta s choreou mohou naznačovat diagnózu chorey související s aPL. V diagnostice mohou být nápomocné funkční neurozobrazovací techniky. Etiologie pohybové poruchy není do detailu známa, ale předpokládá se prokoagulační, ale i neurotoxický účinek aPL, který vede k poruše funkce buněk bazálních ganglií a rozvoji neurozánětu s poruchou hematoencefalické bariéry. Pacienti postižení choreou související s aPL mají zvýšené riziko trombózy i jiných komplikací a měli by proto být adekvátně léčeni.

Klíčová slova:

systémový lupus erythematodes – antifosfolipidové protilátky – chorea

ÚVOD

Pojem chorea pochází z řeckého slova znamenající tanec (1). Patří mezi dyskinetické syndromy a je definována mimovolními, hyperkinetickými, nepravidelnými pohyby v náhodné distribuci, které nemají stereotypní ráz (2). V iniciálních stadiích se chorea může projevovat nepatrnými pohyby, nejčastěji v periorální oblasti, kdy může imitovat výraznější mimiku pacienta, a nemusí tak být hned rozpoznána. Během dalšího vývoje však dochází k zesilování těchto pohybů a kontinuální přítomnosti rozličné intenzity v různých svalových skupinách těla. Rozrušení, fyzická a duševní námaha, ale i běžná pohybová aktivita dyskineze zesilují. Naopak psychická relaxace je tlumí a ve spánku dyskineze mizí (3). Diferenciální diagnóza chorey je velmi široká. Dle časového hlediska můžeme choreu dělit na akutně vzniklou (chorea gravidarum, akutní polékový vznik, autoimunitní onemocnění – např. systémový lupus erythematodes, ...) či chronicky se rozvíjející dyskinetické syndromy (senilní chorea, tardivní polékové dyskineze, Huntingtonova chorea). Nejčastěji však klasifikace dělí choreu na hereditární a sporadické formy (tab. 1) (1).

ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY A ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM

U autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes či autoimunitní thyroiditida, je chorea dobře známá, avšak vzácná manifestace, často asociována s přítomností antifosfolipidových protilátek. Tyto protilátky reprezentují velmi heterogenní populaci protilátek namířeným proti různým fosfolipidovým strukturám (fosfolipid vázajícím proteinům, fosfolipidům a dalším proteinům). Vazba antifosfolipidových protilátek (aPL) vyžaduje přítomnost proteinového kofaktoru, jímž je nejčastěji β₂-glykoprotein I (β₂GPI). Přítomnost kardiolipinu (CL), protrombinu, proteinu C, annexinu V a dalších kofaktorů je, zejména v případě pacientů s primárním antifosfolipidovým syndromem, podružná a hraje výraznější roli až u sekundárního antifosfolipidového syndromu. Lupus antikoagulans (LAC) tvoří pak podskupinu antifosfolipidových protilátek, které jsou detekovány na základě jejich schopnosti ovlivňovat (prodlužovat) na fosfolipidech závislé reakce srážlivosti krve (4). Přítomnost perzistujících, vysokých titrů plazmatických aPL (zejména proti β₂GPI, kardiolipinům a LAC) znamená patogenetický podklad pro rozvoj antifosfolipidového syndromu (APS).

Tab. 1 Klasifikace chorey (upraveno podle podle Wild EJ, Tabrizi SJ, Pract. Neurol. 2007; 7: 360–373 (1))

Získané formy

fokální striatální patologie

léky indukovaná

chorea gravidarum

thyreotoxikóza

systémový lupus erythematodes/antifosfolipidový syndrom

post-infekční

Syndenhamova chorea (infekce streptokokem A)

PANDAS (pediatric autoimmune neuropsych. disorders associated with strept. Infections)

herpes simplex encefalitis

polycytemia vera rubra

AIDS, choroba Creutzfeldt-Jakobva

metabolické abnormality – hyperglykemie, deficit vitaminu B₁₂

Vrozené formy
Huntingtonova chorea	lysozomální poruchy
choreoacantosis	prionové choroby
MacLeodův s syndrom	Wilsonova choroba
dentatorubrální – palidoluysiánská atrofie	Friedreichsova ataxie
benigní hereditární chorea	tuberózní skleróza
spinocerebellární ataxie (SCA) – typ 1,2 a 17	neuroferritinopatie
mitochondriální poruchy	neurodegenerace s mozkovou akumulací železa (NBIA)
ataxia telangiectasia

Přestože opakované aborty jsou nejčastějším projevem APS, studie Euro – fosfolipidové skupiny zahrnující 1000 pacientů, kterou provedli Cervera et al., ukázala, že i neurologické projevy jsou častou manifestací APS s prevalencí uvedenou na obrázku 1 (5, 6).

Obr. 1 Neurologické manifestace APS (upraveno podle Cervera R. Arthritis and rheumatism 2002; 46(4): 1019–1027 (5))

Mezi nejčastější poruchy hybnosti u pacientů u APS se s prevalencí mezi 1–4% řadí právě chorea, která může být iniciálním a dominantním projevem APS (5, 7, 8).

Patogenetický mechanismus u APS je do značné míry komplexní a zahrnuje několik mechanismů, kterými jsou zvýšená exprese prokoagulačních faktorů, poškození endoteliálních buněk, postižení trombocytů, monocytů a neutrofilů spolu s aktivací komplementové dráhy (9-11). aPL aktivují buňky a vyvolávají zvýšení exprese prokoagulační a prozánětlivých molekul (12). Jsou schopny vázat se na receptory na cílových buňkách, a způsobit tak trombózy prostřednictvím několika mechanismů: tvorbou tkáňového faktoru (13), aktivací proteázových receptorů monocytů (14), aktivací endotelu podporované trombocyty (15), tvorby DNA sítí neutrofily (16) a aktivací komplementu (17). aPL mají také inhibiční antikoagulační účinky na aktivovaný protein C (18), zhoršují fibrinolýzu (19), snižují aktivitu inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (TFPI) (20) a interakci β₂GPI s trombinem (21), navíc narušují antikoagulační štít annexinu A5 (22).

Zatímco u patogeneze běžného APS nacházíme vcelku uspokojivé vysvětlení, situace u neuropsychiatrického APS je zcela odlišná, kdy tromboembolické jevy nejsou pro vysvětlení patogeneze neuropsychiatrických projevů u APS dostačující. V minulosti se předpokládala účast aPL na okluzi lentikulo-striatálních arterií s vyvoláním ischemie v bazálních gangliích (4). Proti tomuto vysvětlení v současnosti hovoří tři linie důkazů. Za prvé, neurozobrazovací studie jen zřídka prokázaly ischemické léze bazálních ganglií u pacientů s choreou a průkazem APS (4). Pozitronová emisní tomografie u pacientů s APS či SLE prokázala spíše hyperaktivitu bazálních ganglií (23). Za druhé, klinický přínos účinku glukokortikoidů, imunoglobulinů a dalších léků schopných potlačit imunitní systém, podporuje spíše zánětlivou/autoimunitní hypotézu než cévní teorii. A konečně se postupně objevuje přímý účinek aPL na neuronální tkáň. Patogeneze neuropsychiatrického APS předpokládá dvoufázový proces, kdy dochází nejprve k endoteliálního dysfunkci mozkového endotelu způsobené aPL a tím k mikrotrombotizaci a zánětu cév, následované narušením hematoencefalické bariéry, extravazaci neurotoxických cytokinů a sérových proteinů, včetně aPL a aktivovaného trombinu (4, 24–26). Ve druhé fázi pak dochází k přímému poškození nervových buněk. Údaje ze zvířecích modelů prokázaly, že aPL se mohou vázat na neurony, gliové buňky či myelin a tím přímo reagovat s epitopy spojenými s myelinem, mozkovým ependymem nebo choroidálním epitelem v kočičí a myší CNS (27, 28). Dale et al. také pozoroval, že aPL IgG interagují s povrchovými antigeny neuronálních buněčných linií s dopaminergními charakteristikami (29).

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES (SLE)

V roce 1999 americká Revmatologická společnost (ACR) definovala pojem neuropsychiatrického lupusu (NPSLE), a stanovila tak celkem 19 neurologických a psychiatrických syndromů (30). Mezi poruchy hybnosti má chorea s prevalencí kolem 1 % dominantní postavení, i když se řadí mezi vzácné NPSLE syndromy (31, 32). Ačkoliv se chorea obvykle objevuje v průběhu SLE, může být také průvodním znakem onemocnění, někdy předcházejícím ostatní příznaky o několik let, nebo může být jediným a izolovaným projevem. Častěji však doprovází i jinou CNS symptomatologii (33). Je známým faktem, že je chorea asociována s antifosfolipidovými protilátkami či dokonce se sekundárním antifosfolipidovým syndromem (34). Stále se ale diskutuje, zda jsou APS a SLE skutečně dvě samostatná onemocnění, která se u jedince vyskytují náhodně, zda patofyziologie SLE podporuje rozvoj APS, nebo zda obě poruchy sdílejí základní chorobný proces (8, 35). Přestože přítomnost aPL prokazujeme u 30–40 % pacientů se SLE, trombotické komplikace vyvine méně než 50 % z nich (8, 36).

Pokud jsou zjištěny protilátky proti aPL, ale chybí další kritéria pro definitivní diagnózu APS, označují někteří autoři choreu a další nálezy, jako je livedo reticularis, trombocytopenie, chlopenní srdeční vada a nefropatie (v současné době nejsou zahrnuty v definici APS), jako stav „Pre-APS“ či pravděpodobný APS (37, 38). Pokud jde o typy aPL protilátek, nejčastějším podtypem protilátek zvýšených u pacientů s „Pre-APS“ byly popsány IgM antikardiolipinové protilátky (aCL). Zatímco u pacientů s plně vyjádřeným sekundárním APS a choreou jsou přítomny IgG aCL protilátky (33, 34, 39). Někteří autoři naopak zmiňují u SLE chorey nejčastěji pozitivitu LAC (40-42).

RIZIKOVÉ FAKTORY

Chorea spojená s aPL se častěji vyskytuje u žen (39). Vyšší výskyt pravděpodobně podmiňují hormonální faktory, kdy jsou projevy chorey u žen často vyvolány těhotenstvím (chorea gravidarum) nebo užíváním estrogenové hormonální antikoncepce (1, 43).

Zásadní roli mezi rizikovými faktory rozvoje antifosfolipidového syndromu hraje výše titru antifosfolipidových protilátek (44). Výraznější riziko rozvoje APS a komorbidních psychiatrických příznaků, jako je chorea, je pak přítomno u pacientů s triple pozitivitou aPL (β₂GPI, aCL i LAC) (45). Vyšší věk, vyšší tělesná hmotnost, kouření, zátěž cerebrovaskulárním či kardiovaskulárním onemocněním, zahrnujícím hyperlipidemii či arteriální hypertenzi, se řadí mezi další rizikové faktory. Naopak chorea s pozitivními aPL je rizikovým faktorem pro rozvoj valvulopatií, arteriálních trombotických příhod či porodní morbidity (46). Včasná diagnostika a léčba chorey spojené s aPL jsou tedy důležité pro prevenci těchto komplikací.

DIAGNOSTIKA

V současnosti neexistují žádná diagnostická kritéria pro choreu asociovanou s aPL. Anamnestické údaje, jako je absence předchozích streptokokových infekcí či absence pohybových poruch v rodinné anamnéze současně s genetickým testováním, mohou eliminovat jiné příčiny chorey. Pečlivé klinické posouzení včetně neurologického vyšetření by měl podstoupit každý pacient s choreou, kdy je nutné odlišit choreu od dalších hyperkinetických pohybů (jako je např. myoklonus, dystonie či balismus). Navíc vyloučením specifických systémových, neurologických a psychiatrických příznaků s provedením laboratorního vyšetření (sérový ceruloplasmin, hodnoty krevního obrazu se zvýšeným hematokritem, hormony štítné žlázy …) a neuroradiologického vyšetření s elektroencefalografickým zhodnocením (EEG), nám může v diferenciální diagnostice pomoci také (1). Vyšetření mozkomíšního moku pomůže odlišit zejména inflamatorní a neoplastické příčiny. Výskyt choreatických pohybů u pacientů se systémovým lupus erythematodes, izolovanou pozitivitou aPL, primárním či sekundárním antifosfolipidovým syndromem by měl naznačovat příčinu obtíží ve své podstatě. Zobrazovací metody při vyšetřování příčin chorey se zaměřují zejména na oblast bazálních ganglií. Několik autorů po provedení neuroradiologických vyšetření potvrdilo souvislost mezi choreou související s aPL a ischemickou patologií bazálních ganglií. Procento pacientů s pozitivitou aPL, u nichž byly zjištěny ischemické léze bazálních ganglií na CT mozku, MR mozku (v T2 vážených sekvencích a sekvencích potlačujících vodu FLAIR) anebo obojí, se v různých studiích pohybovalo mezi 6 a 16 % (5, 39, 46, 47). Významným pokrok ve studiu chorey související s aPL přinesly analýzy pozitronovou emisní tomografiií (PET), ačkoliv většina studií pomocí funkčních zobrazovacích technik se omezuje na Huntingtonovu choreu. Mozkové PET studie u aPL asociované chorey odhalily zvýšené vychytávání 18FDG (fluorodeoxyglukózy) v kontralaterálním striatu oproti mimovolním pohybům. V případě chorey (zpočátku levostranné, později progredující do oboustranné chorey) spojené s antifosfolipidovými protilátkami, referované Demotem et al., prokázalo 18F-FDG-PET v akutní fázi zvýšený oboustranný striatální metabolismus. Opakované vyšetření po léčbě methylprednisolonem a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a následném vymizení chorey prokázalo pak normální striatální metabolismus (48). Italská pracovní skupina doktorky Lerjeforsové provedla průzkum mezi 142 klinickými případy chorey související s antifosfolipidovými protilátkami nalezených v literatuře. Pouze deset případů bylo podrobeno mozkovému metabolickému zobrazení. Striatální hypermetabolismus (bilaterálně u generalizované chorey nebo kontralaterálně u hemichorey) byl zjištěn ve všech případech, které podstoupili FDG-PET mozku. Cerebrální perfuzní jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) pak byla u dvou případů normální, zatímco u dalších dvou byla popsána hypoperfuze bazálních ganglií (23). 18F-FDG-PET sken prokázal hypermetabolismus v kontralaterálním striatu i u pacientů se SLE choreou ve srovnání s normálními kontrolami. Podobné nálezy byly pozorovány i u jiných forem suspektní autoimunitní chorey, na rozdíl od striatálního hypometabolismu pozorovaného u vaskulární a hereditární neurodegenerativní chorey (39).

TERAPIE

Strategie léčby chorey asociované s antifosfolipidovými protilátkami závisí na několika bodech. Je důležité, zda se jedná pouze o pozitivitu antifosfolipidových protilátek, zda pacient splňuje kritéria APS nebo dokonce SLE. Vhodné je také zohlednit rizikové faktory, kterými pacient oplývá. Přerušení potencujících mechanismů chorey, jako např. užívání estrogenové hormonální antikoncepce, je samozřejmostí.

Tab. 2 Léky zahrnující terapii antifosfolipidového syndromu (upraveno podle Doporučení EULAR pro management APS Annals of the rheumatic diseases 2019; 78(10): 1296–304 (54))

Léky užívané v terapii APS dle doporučení EULAR

antiagregace

nízké dávky anopyrinu 75–700 mg denně

antikoagulace

Warfarin s cílem INR 2–3 až 4

LMWH preventivní či terapeutická dávka

xabany (rivaroxaban) DOAC

ne u trojité pozitivity a u arteriální trombózy

při kontraindikaci Warfarinu či nemožnosti dosáhnout cílového INR

antimalarika

hydroxychlorochin

glukokortikoidy

výjimečně v graviditě a v 1. trimestru, u katastrofického APS

plazmaferéza

IVIG

biologická léčba

rituximab, eculizumab

LMWH – nízkomolekulární heparin, DOAC – přímá antikoagulancia, APS – antifosfolipidový syndrom, IVIG – intravenózní imunoglobuliny

Management symptomatické terapie chorey zahrnuje zejména podávání blokátorů dopaminových receptorů (haloperidol), presynaptických depletorů dopaminu (tertrabenazin) či antiepileptik (karbamazepin) v řádu několika týdnů (3, 29, 49). Jako primární prevence ischemických příchod při pozitivitě aPL se do medikace zařazují preparáty s antiagregačními vlastnostmi, ať už se jedná o protidestičkovou terapii ASA, či terapii hydroxychlorochinem, a to zejména u pacientů s vysokými titry antifosfolipidových protilátek a přítomností dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů (50–52). Hydroxychlorochin je antimalarikum, u něhož byly prokázány imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti, ale také tromboprotektivní účinky. Protitrombotické působení zahrnuje inhibici agregace krevních destiček, inhibici intravaskulární agregace červených krvinek, snížení plazmatické a krevní viskozity a potenciální inhibici vazby aPL protilátek na fosfolipidové povrchy (53).

Antikoagulační léčba by měla být vyhrazena pro léčbu trombózy v případě plně vyjádřeného APS nikoliv pouze pro choreu v přítomnosti aPL.

Léky zahrnující terapii antifosfolipidového syndromu dle posledního doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) jsou uvedeny v tabulce 2. Zde je důležité zmínit užívání přímých inhibitorů antikoagulace (DOAC), kdy stále platí kontraindikace užívání DOAC u tripl pozitivity aPL a přítomnosti arteriální trombózy z důvodu vysokého rizika recidivy projevů APS (54).

Kromě již výše uvedeného musíme u pacientů se SLE brát v potaz i aktivitu základního onemocnění, která často vyžaduje kromě symptomatické terapie chorey i imunosupresivní terapii nejčastěji azathioprinem, mykofenolát mofetilem, cyklofosfamidem či glukokortikoidy (55, 56). V případech refrakterní chorey byl popsán i účinek intravenózních imunoglobulinů (IVIG) či plazmaferézy (57). Bylo popsáno i několik případů na terapii rezistentní chorey, která byla úspěšné léčena rituximabem (58, 59).

ZÁVĚR

Chorea patří mezi hyperkinetické pohybové poruchy, které jsou asociovány s přítomností antifosfolipidových protilátek. Izolovaná chorea při aPL či jako součást antifosfolipidového syndromu většinou dobře reaguje na symptomatickou, antiagregační či v případě antifosfolipidového syndromu i antikoagulační terapii. Je důležité mít na paměti souvislost mezi choreou a SLE jakožto vzácnou formou NPSLE. Pokud pacient vykazuje choreatické pohyby, je třeba po vyloučení nejčastějších etiologií uvažovat o tom, že chorea může představovat neurologické postižení při SLE a vyžadovat tak účinnější imunosupresivní terapii.

Zdroje

Wild EJ, Tabrizi SJ. The differential diagnosis of chorea. Practical neurology 2007; 7(6): 360–373.
Sanger TD, Chen D, Fehlings DL, Hallett M, Lang AE, Mink JW, et al. Definition and classification of hyperkinetic movements in childhood. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society 2010; 25(11): 1538–1549.
Roth JK, J. Choreatické dyskineze. Neurologie por praxi 2011; 12(1): 16–17.
Peluso S, Antenora A, De Rosa A, Roca A, Maddaluno G, Brescia Morra V, et al. Antiphospholipid–related chorea. Frontiers in neurology 2012; 3: 150.
Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis and rheumatism 2002; 46(4): 1019–1027.
Asif S, Bali A, Dang AK, Gonzalez DA, Kumar R. Neurological and Neuropsychiatric Manifestations of Antiphospholipid-Antibody Syndrome (APS). Cureus 2022; 14(6): e26022.
Baizabal-Carvallo JF, Bonnet C, Jankovic J. Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Journal of neural transmission 2013; 120(11): 1579–1589.
Plowman EK, Okun MS. Antiphospholipid syndrome and other lupus–related movement disorders. Handbook of clinical neurology 2011; 100: 237–245.
Sorice M, Longo A, Capozzi A, Garofalo T, Misasi R, Alessandri C, et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies induce monocyte release of tumor necrosis factor alpha and tissue factor by signal transduction pathways involving lipid rafts. Arthritis and rheumatism 2007; 56(8): 2687–2697.
Boles J, Mackman N. Role of tissue factor in thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 2010; 19(4): 370–378.
Capozzi A, Manganelli V, Riitano G, Recalchi S, Truglia S, Alessandri C, et al. Tissue factor over–expression in platelets of patients with anti–phospholipid syndrome: induction role of anti-beta2-GPI antibodies. Clinical and experimental immunology 2019; 196(1): 59–66.
Man YL, Sanna G. Neuropsychiatric Manifestations of Antiphospholipid Syndrome-A Narrative Review. Brain sciences 2022; 12(1).
Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA, Hughes GR. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thrombosis and haemostasis 1998; 79(2): 276–281.
Lopez-Pedrera C, Aguirre MA, Buendia P, Barbarroja N, RuizLimon P, Collantes-Estevez E, et al. Differential expression of protease–activated receptors in monocytes from patients with primary antiphospholipid syndrome. Arthritis and rheumatism 2010; 62(3): 869–877.
Proulle V, Furie RA, Merrill-Skoloff G, Furie BC, Furie B. Platelets are required for enhanced activation of the endothelium and fibrinogen in a mouse thrombosis model of APS. Blood 2014; 124(4): 611–622.
Yalavarthi S, Gould TJ, Rao AN, Mazza LF, Morris AE, NunezAlvarez C, et al. Release of neutrophil extracellular traps by neutrophils stimulated with antiphospholipid antibodies: a newly identified mechanism of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2015; 67(11): 2990–3003.

Breen KA, Seed P, Parmar K, Moore GW, Stuart–Smith SE, Hunt BJ. Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or primary antiphospholipid syndrome. Thrombosis and haemostasis 2012; 107(3): 423–429.
de Laat B, Eckmann CM, van Schagen M, Meijer AB, Mertens K, van Mourik JA. Correlation between the potency of a beta2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulant and the level of resistance to activated protein C. Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis 2008; 19(8): 757–764.
Ieko M, Yoshida M, Naito S, Nakabayashi T, Kanazawa K, Mizukami K, et al. Increase in plasma thrombin – activatable fibrinolysis inhibitor may not contribute to thrombotic tendency in antiphospholipid syndrome because of inhibitory potential of antiphospholipid antibodies toward TAFI activation. International journal of hematology 2010; 91(5): 776–783.
Liestol S, Sandset PM, Jacobsen EM, Mowinckel MC, Wisloff F. Decreased anticoagulant response to tissue factor pathway inhibitor type 1 in plasmas from patients with lupus anticoagulants. British journal of haematology 2007; 136(1): 131–137.
Rahgozar S, Yang Q, Giannakopoulos B, Yan X, Miyakis S, Krilis SA. Beta2-glycoprotein I binds thrombin via exosite I and exosite II: anti-beta2-glycoprotein I antibodies potentiate the inhibitory effect of beta2-glycoprotein I on thrombin-mediated factor XIa generation. Arthritis and rheumatism 2007; 56(2): 605–613.
de Laat B, Wu XX, van Lummel M, Derksen RH, de Groot PG, Rand JH. Correlation between antiphospholipid antibodies that recognize domain I of beta2-glycoprotein I and a reduction in the anticoagulant activity of annexin A5. Blood 2007; 109(4): 1490–1494.
Lejrefors LA, et. al. Antiphospholipid-Related Chorea: Two CAse Reports and Role of Metabolic Imaging. Movement Disorders Clinical Practice 2022; 9(4): 516–521.
Soltesz P, Der H, Veres K, Laczik R, Sipka S, Szegedi G, et al. Immunological features of primary anti–phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction. Rheumatology (Oxford, England) 2008; 47(11): 1628–1634.
Katzav A, Shoenfeld Y, Chapman J. The pathogenesis of neural injury in animal models of the antiphospholipid syndrome. Clinical reviews in allergy & immunology 2010; 38(2–3): 196–200.
Gris JC, Nobile B, Bouvier S. Neuropsychiatric presentations of antiphospholipid antibodies. Thrombosis research 2015; 135(Suppl 1): S56–59.
Gris JC, Brenner B. Antiphospholipid antibodies: neuropsychiatric presentations. Seminars in thrombosis and hemostasis 2013; 39(8): 935–942.
Shoenfeld Y, Nahum A, Korczyn AD, Dano M, Rabinowitz R, Beilin O, et al. Neuronal-binding antibodies from patients with antiphospholipid syndrome induce cognitive deficits following intrathecal passive transfer. Lupus 2003; 12(6): 436–442.
Dale RC, Yin K, Ding A, Merheb V, Varadkhar S, McKay D, et al. Antibody binding to neuronal surface in movement disorders associated with lupus and antiphospholipid antibodies. Developmental medicine and child neurology 2011; 53(6): 522– 528.
The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis and rheumatism 1999; 42(4): 599–608.
Joseph FG, Lammie GA, Scolding NJ. CNS lupus: a study of 41 patients. Neurology 2007; 69(7): 644–654.
Spinosa MJ, Bandeira M, Liberalesso PB, Vieira SC, Janz LL, Jr., Sa EG, et al. Clinical, laboratory and neuroimage findings in juvenile systemic lupus erythematosus presenting involvement of the nervous system. Arquivos de neuro-psiquiatria 2007; 65(2B): 433–439.

Poil AR, Yousef Khan F, Lutf A, Hammoudeh M. Chorea as the First and Only Manifestation of Systemic Lupus Erythematosus. Case Reports in Rheumatology 2012; 2012: 907402.
Baizabal-Carvallo JF, Alonso-Juarez M, Koslowski M. Chorea in systemic lupus erythematosus. Journal of clinical rheumatology: practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases 2011; 17(2): 69–72.
Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, RamseyGoldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases 2019; 78(9): 1151–1159.
Pons-Estel GJ, Andreoli L, Scanzi F, Cervera R, Tincani A. The antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. Journal of autoimmunity 2017; 76: 10–20.
Safarpour D, Buckingham S, Jabbari B. Chorea associated with high titers of antiphospholipid antibodies in the absence of antiphospholipid antibody syndrome. Tremor and other hyperkinetic movements 2015; 5: 294.
Asherson RA. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: “PRE–APS” (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes (MAPS). Autoimmunity reviews 2006; 6(2): 76–80.
Orzechowski NM, Wolanskyj AP, Ahlskog JE, Kumar N, Moder KG. Antiphospholipid antibody-associated chorea. The Journal of rheumatology 2008; 35(11): 2165–2170.
Tarr T, Lakos G, Bhattoa HP, Soltesz P, Shoenfeld Y, Szegedi G, et al. Clinical thrombotic manifestations in SLE patients with and without antiphospholipid antibodies: a 5-year follow-up. Clinical reviews in allergy & immunology 2007; 32(2): 131–137.
Ajmani S, Misra DP, Lawrence A. SLE presenting as migratory arthritis, chorea and nephritis. Mediterranean journal of rheumatology 2018; 29(1): 43–45.
Avcin T, Benseler SM, Tyrrell PN, Cucnik S, Silverman ED. A follow-up study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism 2008; 59(2): 206–213.
Miranda M, Cardoso F, Giovannoni G, Church A. Oral contraceptive induced chorea: another condition associated with anti-basal ganglia antibodies. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2004; 75(2): 327–328.
Sciascia S, Radin M, Cecchi I, Levy RA, Erkan D. 16th International congress on antiphospholipid antibodies task force report on clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. Lupus 2021; 30(8): 1314–1326.
Mustafa R. Neurologic Manifestations of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Current Neurology and Neuroscience Reports 2022; 22(10): 589–600.
Reiner P, Galanaud D, Leroux G, Vidailhet M, Haroche J, Huong du LT, et al. Long-term outcome of 32 patients with chorea and systemic lupus erythematosus or antiphospholipid antibodies. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society 2011; 26(13): 2422–2427.
Galanaud D, Dormont D, Marsault C, Wechsler B, Piette JC. Brain MRI in patients with past lupus-associated chorea. Stroke 2000; 31(12): 3079–3083.
Demonty J, Gonce M, Ribai P, Verellen–Dumoulin C, Hustinx R. Chorea associated with anti-phospholipid antibodies: case report. Acta clinica Belgica 2010; 65(5): 350–353.
Harel L, Zecharia A, Straussberg R, Volovitz B, Amir J. Successful treatment of rheumatic chorea with carbamazepine. Pediatric neurology 2000; 23(2): 147–151.
Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, Bertero MT, Sciascia S, Scarpato S, et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers: a prospective multicentre follow-up study. Annals of the rheumatic diseases 2011; 70(6): 1083–1086.
Tektonidou MG. Cardiovascular disease risk in antiphospholipid syndrome: Thrombo-inflammation and atherothrombosis. Journal of autoimmunity 2022; 128: 102813.
Erkan D, Unlu O, Sciascia S, Belmont HM, Branch DW, Cuadrado MJ, et al. Hydroxychloroquine in the primary thrombosis prophylaxis of antiphospholipid antibody positive patients without systemic autoimmune disease. Lupus 2018; 27(3): 399–406.
Belizna C. Hydroxychloroquine as an anti-thrombotic in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity reviews 2015; 14(4): 358–362.
Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the rheumatic diseases 2019; 78(10): 1296–1304.
Bertsias GK, Boumpas DT. Pathogenesis, diagnosis and management of neuropsychiatric SLE manifestations. Nature reviews Rheumatology 2010; 6(6): 358–367.
Ueda Y, Takahashi Y, Yamashita H, Kano T, Mimori A. Chorea in systematic lupus erythematosus; a case report. Nihon Rinsho Men’eki Gakkai kaishi = Japanese journal of clinical immunology 2013; 36(6): 467–472.
Lazurova I, Macejova Z, Benhatchi K, Oetterova M, Antolova E, Asherson RA, et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin treatment in lupus erythematosus chorea. Clinical rheumatology 2007; 26(12): 2145–2147.
D’Hont A, De Wachter M, Driesen Y, Sabato V, Joos R, Ceulemans B. Successful Rituximab Therapy for Pediatric Antiphospholipid– Related Chorea: A Case Report and Review of the Literature. Neuropediatrics 2022; 53(5): 366–369.
Somaily MA, HI, Ali Buhran L. Alhasansh A. Systemic lupus Erythematosusu associated chorea treated successfully wuth Rituximab Case report. Annals of Arthritis and Clinical rheumatology 2020; 3(1).