Smíšené, překryvné a nevyhraněné onemocnění pojiva v současné revmatologii

Mixed, overlap, and undifferentiated connective tissue diseases in current rheumatology

Hrnčíř Zb. Mixed, overlap, and undifferentiated connective tissue diseases in current rheumatology

The diagnostic classification of systemic connective tissue diseases (CTDs) is descriptive. For classic CTDs internationally authorized classification criteria are generally used, but for CTDs outside of classic CTDs no comparable classification systems are available. This group of CTDs includes the following diseases: (a) Mixed connective tissue disease (MCTD) with the obligatory condition of high seropositivity of anti-U₁RNP antibodies and particular manifestations of classic CTDs, which are the basis for four parallelly used diagnostic classifications, (b) overlap syndromes of classic CTDs and MCTD, and (c) undifferentiated connective tissue disease (UCTD) with long-term persistence of particular clinical symptoms of CTDs, and seropositivity of autoantibodies. A minor part of patients with MCTD/UCTD differentiate into one of the classic CTDs in time, but in the majority of patients, persistence is long-term. Interstitial lung disease represents a serious prognostic risk. Long-term monitoring of patients with MCTD, overlap syndromes and UCTD is a prerequisite of good clinical practice. Education, hydroxychloroquine in standard regimen, and therapy according to actual clinical manifestations is an obligatory triad of measures during regular follow-ups. An overview of current knowledge on these atypical CTDs, which are an integral part of rheumatology practice, is the subject of this article.

Keywords:

mixed connective tissue disease – undifferentiated connective tissue disease – overlap syndromes – anti-U1RNP antibodies – mimics of Jaccoud’s arthropathy

Autoři: Hrnčíř Zbyněk
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 2, p. 75-81.
Kategorie: Přehledné články

Souhrn

Diagnóza systémových onemocnění pojiva (SOP) je popisná. Pro klasická SOP jsou k dispozici mezinárodně autorizovaná klasifikační kritéria, ale pro SOP mimo tuto skupinu chybí jednoznačná diagnostická klasifikace. Jde o tato SOP: (a) smíšené onemocnění pojiva (Mixed Connective Tissue Disease – MCTD) se závaznou podmínkou vysoké séropozitivy anti-U₁RNP protilátek a s dílčími projevy klasických SOP, které jsou podkladem pro hodnocení ve čtyřech t. č. paralelně používaných schématech pro diagnózu, (b) překryvné syndromy v rámci klasických SOP a MCTD a (c) nevyhraněné onemocnění pojiva (Undifferentiated Connective Tissue Disease – UCTD) s letitou perzistencí dílčích klinických projevů SOP a s autoprotilátkovou séropozitivitou. Menší část MCTD/ UCTD nemocných se časem vyhraní do některého z klasických SOP, ale většinou jde o mnohaletou perzistenci; prognosticky závažným rizikem je zvláště postižení plicního intersticia. Dlouhodobý režim pravidelného sledování pacientů s MCTD, překryvnými syndromy a s UCTD je požadavkem dobré klinické praxe. Edukace, hydroxychlorochin ve standardním režimu a terapie podle aktuálních projevů je obvyklou triádou opatření při pravidelných kontrolách. Přehled aktuálních poznatků o těchto atypických SOP, která jsou nedílnou součástí revmatologické praxe, je předmětem článku.

Klíčová slova:

smíšené onemocnění pojiva – překryvné syndromy – nevyhraněné onemocnění pojiva – anti-U1RNP protilátky – mimikry Jaccoudovy artropatie

ÚVOD

Rozpoznávání systémových (autoimunitních) onemocnění pojiva (SOP) je každodenním úkolem revmatologických ordinací. Základní obtíží je to, že SOP nemají „zlatý standard“ jednoznačného průkazu, jakým je např. průkaz natrium urátových krystalů v aspirátu ze suspektního tofu u dny. Diagnóza SOP je popisná. Pro klasická SOP s vyhraněným fenotypem jsou k dispozici mezinárodně autorizovaná a následně validizovaná klasifikační kritéria. Revmatologická klientela ovšem zahrnuje i poměrně početnou skupinu nemocných, kteří aktuálně vykazují jen některé příznaky jednotlivých SOP, bez možnosti jednoznačné klasifikace. Při systematickém sledování se část z těchto nemocných vyhraní do některého z klasických SOP, část zůstane při kontrolách nevyhraněná a v některých případech se najde vysvětlení mimo SOP nebo se zjistí remise. U všech těchto prognostických možností nelze opomenout souběh, zvláště s konkomitantní fibromyalgií. Klasifikačně špatně zařaditelné syndromy SOP (1) si lze schematicky představit jako triádu, zahrnující: (a) smíšené onemocnění pojiva (Mixed Connective Tissue Disease – MCTD), (b) překryvné syndromy

Obr. 1 Rámcový pohled na překryvné syndromy systémových onemocnění pojiva (graficky upraveno podle Herrick A.) (1)

MCTD – Mixed Connective Tissue Disease, UCTD – Undifferentiated Connective Tissue Disease a (c) nediferencované onemocnění pojiva (Undiferentiated Connective Tissue Disease – UCTD) (obr. 1). Recentní 40leté jubileum MCTD lze přijmout jako určitý podnět pro informativní přehled o problematice, která je setrvale aktuální součástí revmatologické klientely.

SMÍŠENÉ ONEMOCNĚNÍ POJIVA

MCTD bylo prvně popsáno Gordon C. Sharpem a Williamem S. Irvinem za jejich postgraduálního studia na Stanfordově univerzitě v roce 1972 jako SOP s vysokým titrem autoprotilátek proti ribonukleoproteinu (RNP) a klinicky s některými projevy systémového lupus erythematodes (SLE), systémové sklerodermie (SSc) a polymyozitidy (PM): dodatečně byly přidány i projevy revmatoidní artritidy (RA). Tato SOP se po rozšíření na všechny IZM (idiopatické zánětlivé myopatie) a SjS (Sjögrenův syndrom) označují také jako klasická SOP. MCTD je tak prvním překryvným syndromem s definovanou asociací k autoprotilátkové specificitě, která byla následně upřesněna nálezem vysokého titru protilátek proti U₁-RNP. V historickém kontextu se pro MCTD používá také název Sharpův syndrom (2).

MOLEKULÁRNÍ CHARAKTERISTIKA SMÍŠENÉHO ONEMOCNĚNÍ POJIVA

Průkaz vysoké séropozitivity IgG protilátek proti U₁-RNP komplexu je podmínkou pro stanovení diagnózy MCTD a podnětem pro přehlednou informaci o jeho molekulární charakteristice (3). U₁RNP komplex je součástí spliceosomů, což jsou jaderné částice s významem pro vyzrávání pre-mRNA do mRNA. Některé složky spliceosomů jsou terčem autoprotilátkové autoimunity. Platí to hlavně pro snRNP (small-nuclear RNP, dále RNP) s nadměrným obsahem uridinových nukleopeptidů (tab. 1) (4). Specifickými antigennísnRNP – small nuclear Ribonucleoprotein, MCTD – Mixed Connective Tissue Disease, SLE – systémový lupus erythematodes, SSc – systémová sklerodermie, SjS – Sjögrenův syndrommi složkami U1RNP komplexu jsou U1-A, U1-C a U1RNP-67–70 kDa proteiny. Anti-U₁RNP autoprotilátky rozpoznávají hlavní U₁ komponenty tohoto komplexu; většinově jde o U₁RNP -70 kDa antigen (5, 6), včetně testu ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) metodou. Vzhledem k molekulárnímu uspořádání antigenů mohou být zdrojem interference anti-Sm (Smith) protilátky (7); některé klasifikační systémy MCTD proto vyžadují negativní test na anti-Sm protilátky. Při nepřímém imunofluorescenčním (IF) testu k průkazu antinukleárních autoprotilátek (ANA) může na séropozitivitu anti-U₁RNP protilátek upozornit zrnitý, optimálně hrubě zrnitý (coarse spleckled) typ ANA/IF. Současný průkaz autoprotilátek příznačných pro některá z klasických SOP může naznačovat překryv MCTD, např. s SLE a podobně se SSc nebo RA. Naopak séropozitivita anti-U₁RNP protilátek se dá prokázat u části pacientů splňujících klasifikační kritéria pro některé z těchto klasických SOP, např. pro SLE (8). Otevřená je otázka o významu anti-U₁RNP protilátek v patogenních mechanismech MCTD. Některá pozorování například svědčí pro zkříženou reaktivitu s molekulárními mimikry cytomegalovirové infekce, jiná jsou založena na experimentálním modelu změn v plicním intersticiu u myší po podání apoptoticky upravených U₁-68 kDa proteinů (5). Vícečetná pozorování vycházející z nestejných přístupů nasvědčují o tom, že dlouhodobá, setrvale vysoká séropozitivita anti-U₁RNP protilátek se podílí na mechanismech poškození orgánů/tkání u MCTD (plicní fibróza, akcelerovaná aterogeneze aj.).

Tab. 1 Protilátky proti snRNP s abnormálním obsahem uridinových nukleopeptidů u systémových nemocí pojiva (upraveno podle 4)

U₁-snRNP 70 kDa, A a C	MCTD, SLE
U₂-snRNP	MCTD, SLE a překryv
U₄/U₆-snRNP	SjS, SSc
U₅-snRNP	MCTD, SLE
U₇-snRNP	SLE
U11/U12-snRNP	SSc

Dominantou více než 40leté diskuse o MCTD je otázka, zda jde o nozologickou jednotku. Pro MCTD v tomto pojetí silně svědčí molekulární odlišnost na úrovni HLA-třídy II, tj. v pozitivní asociaci k HLA-DR1 a HLA-DR4, popř. i HLA-DR2 (5). Rozdílnost v HLA profilu u MCTD a dalších SOP byla cíleně zkoumána u etnicky homogenní norské populace v kohortě 155 MCTD, 96 SLE, 95 SSc, 84 PM/DM a 282 zdravých kontrol: predikce pro MCTD byla potvrzena pro alelu HLA-DRB1*04:01 (OR:2,83); pro MCTD s plicní fibrózou byla zjištěna preferenční asociace k HLA-DRB1*03:01 (9).

Součástí molekulární charakteristiky MCTD jsou údaje o narušení B buněčné homeostázy a zařazení do molekulárních klastrů. Z informací získaných průtokovou cytometrií zasluhuje pozornosti zvláště pozitivní asociace mezi počtem plazmatických buněk a hladinou anti-U₁RNP protilátek (10). V rámci uskupení do molekulárních klastrů byl u MCTD zjištěn zánětlivý, lymfoidní i interferonový typ (11).

KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA SMÍŠENÉHO ONEMOCNĚNÍ POJIVA

Vyšetřující klinik může zvažovat diagnózu MCTD podle čtyř paralelně používaných diagnostických kritérií, ale jednotný, mezinárodně autorizovaný systém zatím není k dispozici. Dílčí projevy klinického fenotypu MCTD zahrnují v těchto kritériích variabilně vyjádřený překryv klinické symptomatologie klasických SOP; vždy je potřeba splnit podmínku vysoké séropozitivity protilátek proti U₁-RNP; v historicky původních verzích, tzn. s rozdíly jak v metodice, tak v požadovaném titru. Na základě komparativního hodnocení senzitivity a specificity jsou doporučována kritéria podle Alarcon-Segovia se séropozitivitou anti-U₁RNP protilátek ≥ 1 : 1600 při hemaglutinačním testu nebo kritéria podle Kahna vyžadující vysoký titr těchto protilátek při současném průkazu ANA IF testem typu „speckled“ v titru ≥ 1 : 1200 (6): v těchto souvislostech je udávána senzitivita 62,5 % a specificita 86,2 %. Vstupní krok ke standardizaci představuje možnost stanovit anti-U₁RNP protilátky komerčně dostupnými soupravami ELISA metodou a s kvantitativním vyhodnocením v U/ml (tab. 2). Možnost uplatnit arbitrárně zvolenou limitní hodnotu („cut-off“) U/ml anti-U₁RNP protilátek jednotně pro všechny čtyři klasifikační systémy MCTD naznačuje směr záchytu nemocných s podezřením na MCTD pro bližší analýzu v širší klinické praxi revmatologických ordinací (3); perspektivou je mezinárodně autorizovaná standarda.

MCTD je vzácné onemocnění, což spolu s nejednotnou klasifikací představuje obtížné východisko pro získání epidemiologických dat z populačních studií. Prvním krokem v tomto směru je „Rochester Epidemiology Project“ v populaci okresu Olmsted (Minnesota) 1985–2014. Diagnózu MCTD alespoň v jednom ze čtyř klasifikačních systémů v tomto období splnilo 50 pacientů (průměrný věk 48,1 roků, 84 % ženy) s roční incidencí 1,9/100 000 obyvatel se SMR (Standard Mortality Ratio) 1,1 (95 % CI: 0,4–2,6) (12). V norské celonárodní studii (1996–2005) byla zjištěna v dospělé populaci roční incidence 2,1 (95% CI: 1,7–2,5)/1 000 000 obyvatel s poměrem ženy : muži 3,3 : 1 a ve věku průměrně 37,9 (95% CI: 35,3–40,4) let v době stanovení diagnózy. U 10,2 % mladistvých (< 18 let) byla v této studii stanovena diagnóza MCTD ve věku průměrně 13 let, což umožnilo vymezit pojem juvenilní MCTD; nejmladšímu pacientovi bylo 9 let (13).

Tab. 2 Kritéria pro diagnózu smíšeného onemocnění pojiva (MCTD) (upraveno podle 3)

Sérologie

anti-U1-snRNP protilátky: > 100 U/ml (Sharp; Kasukawa et al.; Alarcon-Segovia, Vilareal; Kahn, Appelboom)

anti-Sm protilátky negativní (Sharp)

Klinický fenotyp

Sharp

≥ 4 z následných ukazatelů: těžká myozitida, postižení plic (DCLO < 70 % nebo PH), Raynaudův fenomén nebo dysmotilita jícnu, otok rukou nebo sklerodaktylie

Kasukawa et al.

– Raynaudův fenomén

a ≥ 2 ze 3 uskupení s projevy: (A) SLE, (B) systémová sklerodermie nebo (C) polymyozitida

A: polyartritida, lymfadenopatie, obličejový erytém, perikarditida, pleuritida, leukocyty < 4000/mm3, trombocyty < 100 000/ mm3 B: sklerodaktylie, postižení plic (VC < 80 %, DCLO < 70 %) nebo fibróza

C: svalová slabost, vzestup svalových enzymů, myogenní obraz při elektromyografii

Alarcon-Segofia a Vilareal

≥ 3 z následujícího

otok rukou
synovitida nebo myozitida (bioptický průkaz)
Raynaudův fenomén
akroskleróza

Kahn a Appelboom

Raynaudův fenomén a ≥ 2 z následujícího
synovitida
myozitida
skleroedém

MCTD – Mixed Connective Tissue Disease, SLE – systémový lupus erythematodes, anti-U₁-snRNP – anti-U₁-small nuclear Ribonucleoprotein, anti-Sm – anti--Smith, DLCO – plicní difuze kysličníku uhelnatého, PH – plicní hypertenze, VC – vitální kapacita

U většiny nemocných ze skupiny SOP lze stanovit diagnózu už z komplexního vyhodnocení informací získaných při první návštěvě v ordinaci. U MCTD to je spíše naopak, protože spektrum dílčích klinických projevů můžeme namnoze zaznamenat teprve během opakovaných návštěv. Už při první návštěvě v ordinaci však můžeme pojmout důvodné podezření na MCTD, pokud zjistíme triádu: Raynaudův fenomén, artritida a difuzní otok prstů, popř. celých rukou („puffy hands“) (tab. 3) (12). Klinické pozorování Raynaudova fenoménu je výhodné doložit kapilaroskopickým vyšetřením. Chybění Raynaudova fenoménu prakticky vylučuje aktuální diagnózu MCTD. Prognosticky nejzávažnější orgánovou manifestací MCTD je zpravidla intersticiální plicní proces, zvláště fibróza plicního intersticia a pulmonální arteriální hypertenze (PAH). Metodou HRCT (High Resolution Computer Tomography) byla zjištěna ve skupině 126 MCTD u 35 % nemocných, tzv. těžká forma u 19 % nemocných (14). Vzácně byla pozorována u MCTD retroperitoneální fibróza, která může zapříčinit hydronefrózu (15).

Diagnóza MCTD je podmíněna průkazem vysoké séropozitivity anti-U₁ RNP protilátek, v současnosti s vyjádřením v U/ml. Při absenci autorizované standardy byla navržena pracovní verze arbitrárně zvoleného limitu, např. v hodnotě 4krát převyšující „cut-off“ komerčního ELISA testu s aplikací pro všechny čtyři stávající diagnostické systémy (viz tab. 2). Při následném vyhodnocení podle jednotlivých systémů pro diagnózu MCTD musí být splněny podmínky alespoň v jednom z nich, nejlépe duplicitně nebo vícečetně, protože není všeobecná shoda o tom, který je celkové nejpřínosnější. Klinickému fenotypu MCTD může předcházet nevyhraněný obraz UCTD. Dlouhodobé sledování (průměrně 9 let) 118 MCTD pacientů ukázalo stabilitu u 71 %, v 16 % došlo k překryvu se SLE, SSc, RA nebo k anti-Jo₁ pozitivnímu antisyntetázovému syndromu, a ve 13 % byla zaznamenána remise

(16). Na rozdíl od prognosticky závažné plicní manifestace patří postižení CNS nebo proliferativní glomerulonefritida u MCTD k méně častým projevům orgánového postižení, pokud ovšem vývoj nemoci nesměřuje k překryvu se SLE. Principiálním požadavkem péče o MCTD pacienty je dlouhodobý režim pravidelných kontrol i v době ústupu klinických projevů/remise a tomu odpovídající průběžná edukace. Pro farmakoterapii MCTD nejsou k dispozici mezinárodně autorizovaná doporučení pro léčebné postupy. Syntetické antimalarikum HCQ (hydroxychlorochin) v denní dávce ≤ 400 mg lze nabídnout všem nemocným, u kterých nejde o intoleranci, a je zajištěn režim pravidelných očních kontrol podle doporučení oftalmologických společností. Vysoká frekvence Raynaudova fenoménu je indikací pro inhibitory vápníkových kanálů (zvláště dihydropyrinového typu), xantinové deriváty a vzhledem k časté mikrovaskulopatii i kyselina acetylosalicylová. Terapie klinických projevů na pohybovém aparátu zahrnuje mj. csDMARDs (konvenční syntetické chorobu modifikující léky); o přínosu dalších forem DMARD terapie zatím nejsou věrohodné informace. Předpoklad speciálně profilované terapie např. při GERD (gastro-ezofagealní refluxní choroba) nebo při závažném postižení plicního intersticia s PAH vyžaduje víceoborovou spolupráci, nejlépe formou komisionálního rozhodnutí zainteresovaných odborníků o jednotlivých pacientech ad hoc.

Tab. 3 Senzitivita klinických projevů smíšeného onemocnění pojiva u pacientů norské populace (N: 147, věk: 18+) (upraveno podle 4)

Ukazatel	%
Raynaudův fenomén	99
„puffy“ prosáknutí rukou	93
artritida	79
projevy dysmotility jícnu	50
dušnost	47
svalová slabost	42
sklerodaktylie	34
pleuritida	14
perikarditida	12

Sérové autoprotilátky: antinukleární a anti-U₁RNP (ribonucleoprotein) pozitivní ve 100 %.

PŘEKRYVNÉ SYNDROMY

U klasických SOP představuje překryvný syndrom souběh dvou SOP splňujících recentní mezinárodně autorizovaná klasifikační kritéria, včetně autoprotilátkové charakteristiky. Nejdelší historii má překryvný syndrom SLE a RA, tzv. rhupus (17); typicky jde o SLE s erozivní artritidou na standardním rentgenogramu a s revmatoidními granulomy/ uzly (podkoží, plíce aj.). V diferenciální diagnostice deformit drobných ručních kloubů u RA a SLE je důležité to, že u 5–10 % SLE mohou být přítomny deformity těchto kloubů šlachového původu, označované jako Jaccoudova artropatie (JA). K typickým projevům JA patří oboustranná flexibilní deviace MCP dvou až pěti kloubů, deformita palce ve tvaru „Z“ a fenomén labutí šíje (obr. 2). U JA nejde o překryvný syndrom SLE a RA, ale o mimikry RA u SLE (18). Správné vyhodnocení deformit při JA má význam pro plánování terapie jak u RA, tak u SLE; např. biologická DMARD medikace je u obou těchto nemocí, až na výjimky (rituximab aj.), rozdílná.

Za poměrně častý se považuje překryvný syndrom SSc a IZM, zvláště s PM. U části těchto pacientů byly prokázány protilátky proti PM-Scl nebo proti U₁-RNP. V kohortě 1728 SSc pacientů byl identifikován překryvný syndrom SScMCTD u 97 (5,6 %), většinou jako kožně limitovaná SSc (19). Rovněž SLE pacienti s anti U₁-RNP protilátkami mohou vykazovat obraz MCTD (8). Etablovaným termínem je také „sclerodermatomyositis“ (SSc/IZM). Překryvný syndrom SLE a SSc, tzv. lupoderma, je natolik vzácný, že je předmětem případových studií (20). U SOP je často přítomen Sjögrenův syndrom, ale v této souvislosti se mluví častěji o asociaci než o překryvu. Pro všechny pacienty s překryvným syndromem SOP platí požadavek dlouhodobého sledování, které může ukázat časové ohraničení zvláště dílčích klinických projevů. Terapie překryvných syndromů SOP určuje prognosticky nejzávažnější postižení orgánových systémů a tkání.

NEVYHRANĚNÉ ONEMOCNĚNÍ POJIVA

Klinickou charakteristiku UCTD shrnuje předběžná klasifikace takto: (a) příznaky sugestivní pro SOP bez toho, aby byla naplněna současná klasifikační kritéria pro některé onemocnění z této skupiny, (b) průkaz séropozitivity ANA a (c) trvání ≥ 3 roky (21). UCTD vykazují asymetrii podle pohlaví podobně jako SLE, tj. 9 : 1 ve prospěch žen a nejčastější klinickou manifestaci ve 4. až 5. deceniu. Klíčovým poučením o prognóze jsou poznatky z dlouhodobého sledování početných skupin nemocných. U 665 UCTD středoevropské populace (Maďarsko) byla např. po pětiletém sledování zjištěna diferenciace do některého SOP u 230 (35 %) nemocných: RA 87krát, SLE 28krát, SSc 19krát, MCTD 26krát, „myozitida“ 3krát a SjS 45krát. U 435 (65 %) UCTD této sestavy přetrvávala nevyhraněnost UCTD i po pětiletém sledování (22). Přehled prognostických možností UCTD je na obrázku 3. Nejčastějšími klinickými projevy UCTD jsou pocity únavnosti, Raynaudův fenomén, myalgie, artralgie a pocity dušnosti. Orgánovým postižením při UCTD může být i klinicky významné postižení plicního intersticia. Základem péče o UCTD pacienty je systém pravidelných kontrol, z farmakoterapie připadá v úvahu HCQ v obvyklém režimu a cílená medikace podle dílčích klinických projevů.

Obr. 2 Jaccoudova artropatie u systémového lupus erythematodes (klasifikace: skóre 9/11 podle van Vugta RM. (17); dokumentace: Archiv II. interní GER kliniky LF UK a FN,

Hradec Králové (pozorování autora).

Obr. 3 Prognóza nevyhraněného systémového onemocnění pojiva při dlouhodobém sledování (graficky upraveno podle Herrick A.) (1)

UCTD – Undifferentiated Connective Tissue Disease, MCTD – Mixed Connective Tissue Disease, SOP – systémová onemocnění pojiva, SLE – systémový lupus erythematodes, SSc – systémová sklerodermie

ZÁVĚR

Smíšené, překryvné a nevyhraněné formy onemocnění pojiva jsou nedílnou součástí revmatologické klientely. Kromě překryvů klasických SOP nemá žádná z těchto složek zatím k dispozici jednotný popis mezinárodně autorizované klasifikace, ani autorizovaná léčebná doporučení. Nehledě na tento normativní deficit bylo zásluhou řady badatelských týmů dosaženo významného informačního zisku ve všech rovinách bádání v této oblasti. Cílem článku je upozornit na aktuální „State of the Art“ s důrazem na přehledový přístup k charakteristickým projevům MCTD, překryvných syndromů a UCTD. Z tohoto přístupu vyplývá terapie, včetně úprav během dlouhodobého režimu pravidelných kontrol. Nedílnou součásti takto kontrolovaného „Maratonského“ běhu je psychologická podpora a edukace nemocných.

Zdroje

Herrick A. Overlap /Undifferentiated syndromes. In: Watts RA, et al. (eds.) Oxford Textbook of Rheumatology. 4th Ed. Oxford: Oxford University Press 2013; 1069–1078.
Hickman Pepmueller P. Undifferentiated connective tissue disease, mixed connective tissue disease, and overlap syndromes in rheumatology. Missouri Med 2016; 113: 136–140.
Wanzenried A, Garaiman A, Jordan S, Distler O, Maurer B. The enigma of mixed connective tissue disease – challenges in routine care. Clin Rheumatol 2022; 41: 3503–3511.
Peng SL, Craft JE. Antinuclear Antibodies. In: Firestein GS, et al. (eds.) Kelley’s Textbook of Rheumatology, 9 Ed. Philadelphia: Elsevier 2013; 789–803.
Distler JHW, Kalden JR, Distler O. Undifferentiated connective tissue diseases, overlap syndromes and mixed connective tissue disease. In: Bijlsma JWJ. (ed.) EULAR Compendium on rheumatic diseases, 1st Ed. London: BMJ Publ Group 2009; 244–256.
Bennett R. Overlap syndromes. In: Firestein GS, et al. (eds. ) Kelley’s Textbook of Rheumatology, 9th Ed. Philadelphia: Elsevier 2013; 1431–1451.
Reeves WH, Zhuang H, Han S. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. In: Hochberg MC, et al. (eds.) Rheumatology, 7th Ed. Philadelphia: Elsevier 2019; 1148–1153.
Vencovsky J, Williams GD, Field M, Maini RN. Clinical associations of IgG antibodies to the ribonucleoprotein p67 polypeptide in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1992; 51: 1313–1317.
Flam ST, Gunnarsson R, Garen Y, Norwegian MCTD study group, Lie BA, Molberg Ø. The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distrinctly from the profiles of clinically related connective tissue diseases. Rheumatology 2015; 54: 528–536.
Hajas A, Barath S, Szodoray P, Nakken B, Gogolak P, Szekanecz Z, et al. Derailed B cell homeostasis in patients with mixed connective tissue disease. Human Immunol 2013; 74: 833–841.
Bartunen G, Babael S, Catala-Moll F, Martienz-Bueno M, Martinez-Bueno M, Makowska Z, Martonell-Marugán J, et al. Integrative analysis reveals a molecular stratification of systemic autoimmune diseases. Arthritis Rheumatol 2021; 73: 1073–1085.
Patombong Ungprasert, Crowson CS, Chowdhary VR, Ernste FC, Moder KG, Matteson EL. Epidemiology of mixed connective tissue disease 1985–2014: A population-based study. Arthritis Care Res 2016; 68: 1843–1848.
Gunnarsson R, Molberg Ø, Gilboe IM, Gran JT, PHNOR1 study group. The prevalence and incidence of mixed connetive tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1047–1051.
Gunnarsson R, Aaløkken T, Molberg Ø, Lund MB, Mynarek GK, Lexberg AS, et al. Prevalence and severity of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease: a nationwide cross- -sectional study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1966–1972.
Neerhut Th, Mills A, Davies S, Rhee H. Mixed connective tissue disease and idiopathic retroperitoneal fibrosis: A rare but important association. Urology Case Rep 2022; 42: e-102009.
Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, Haydon J, Lund MB, Aaløkken T, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Therapy 2017; 19: 284. doi 10.1186/s13075-017-1494-7
van Vught RM, Derksen RHWM, Kater L, Bijlsma JWJ. Deforming arthropathy of lupus and rhupus handes in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 57: 540–544.

Hrnčíř Zb, Drahošová M, Bradna P, Soukup T, Tomš J. Jaccoudova artropatie u systémového lupus erytematodes. Čes. Revmatol. 2010; 18: 68–72.
Fairley JL, Hansen D, Proudman S, Sahhar J, Ngian GS, Walker J, et al. Clinical features of systemic sclerosis-mixed connective tissue disease and systemic sclerosis overlap syndromes. Arthritis Care Res 2021; 73: 732–741.
Tripathy MDM, Sinha CP, Hegde CA, Neema LCS. Scleroderma – lupus erythematosus overlap or lupoderma:reporting an uncommon association. J Marine Med Soc 2022; IP:195.113.114.254.
Mosca M, Tani C, Neri C, Baldini C, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD). Autoimmune Rev 2006; 6: 1–4.
Bodolay E, Csiki E, Szekanacz Z, Ben T, Kiss E, Zeher M, et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 313–320.