Komplikovaný průběh systémového lupus erythematodes

Complicated course of systemic lupus erythematosus

Bubeníková E. Complicated course of systemic lupus erythematosus

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune inflammatory disease characterized by several variable manifestations and frequent multiorgan involvement, occurring predominantly in women of childbearing age. The clinical picture is very variable, from mild skin-joint involvement to a severe, life-threatening course with serious organ damage. Herein mentioned case report represents a patient with more than twenty years of disease duration. In the beginning, the manifestation of the disease was dominated by laboratory changes and symptoms imitating an infectious disease; organ involvement was not proven at first, therefore therapy with glucocorticoids and antimalarials was started. Unfortunately, over the years, many organ manifestations and complications associated with the underlying disease have developed. A few years after diagnosis, skin-joint involvement with Jaccoud arthropathy, and severe osteoporosis dominated, followed by recurrent soft tissue infections and secondary Sjögren's syndrome. A significant worsening of the condition occurred especially after the verification of lupus nephritis and the initiation of cyclophosphamide therapy, during which the patient suffered from serious infectious complications. So far, however, the most serious was an extensive subarachnoid hemorrhage with an initially very uncertain prognosis, most likely caused by long-term anticoagulation therapy administered for secondary antiphospholipid syndrome. Despite significant complications including secondary meningitis and extensive damage from the brainstem to the C7 region with paresis to plegia of the lower limbs, the patient's condition was stabilized, and intensive physiotherapy was subsequently started. Currently, the patient's condition has improved from a neurological point of view, but recurrent infections and significant changes in the blood count (leukopenia, microcytic anemia) persisted. Taking into account the extreme risk of the patient, a cautious treatment strategy was chosen in the form of belimumab therapy, a reduced dose of mycophenolate mofetil, hydroxychloroquine, and long-term higher doses of glucocorticoids. The patient is now stabilized, and with the current therapy, she reports an improvement in her general condition. This case report aims to point out the wide spectrum of possible complications of systemic lupus erythematosus and the necessary role of multidisciplinary cooperation.

Keywords:

Systemic lupus erythematosus – immunosuppressive therapy – antiphospholipid syndrome – subarachnoid hemorrhage – multiorgan complications

Autoři: Heřmanová Eliška
Působiště autorů: Revmatologický ústav Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 2, p. 98-103.
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní zánětlivé onemocnění charakterizované řadou variabilních projevů a častým multiorgánovým postižením, vyskytující se dominantně u žen ve fertilním věku. Klinický obraz je velmi pestrý, od nezávažných kožně-kloubních forem až po těžký, život ohrožující průběh se závažným orgánovým postižením. Uvedená kazuistika představuje pacientku s více než dvacetiletým trváním nemoci. V úvodu manifestace onemocnění dominovaly zejména laboratorní změny a příznaky imitující infekční onemocnění; orgánové postižení prokázáno zpočátku nebylo, proto byla zahájena terapie glukokortikoidy a antimalariky. V průběhu let však bohužel došlo k rozvoji řady orgánových afekcí i komplikací spojených se základním onemocněním. Několik let od stanovení diagnózy dominovalo kožně-kloubní postižení s Jaccoudovou artropatií, těžkou osteoporózou, následně se přidaly recidivující infekce měkkých tkání a sekundární Sjögrenův syndrom. K výraznému zhoršení stavu došlo zejména po verifikaci lupusové nefritidy a zahájení terapie cyklofosfamidem, v průběhu níž pacientka trpěla

závažnými infekčními komplikacemi. Dosud nejzávažnější bylo však rozsáhlé subarachnoidální krvácení s původně velmi nejistou prognózou, nejspíše vyvolané dlouhodobou antikoagulační terapií podávanou pro sekundární antifosfolipidový syndrom. I přes značné komplikace zahrnující sekundární meningitidu a rozsáhlé postižení od kmene až po oblast C7 s parézou až plegií dolních končetin se podařilo stav pacientky stabilizovat a následně zahájit intenzivní rehabilitaci. V současné chvíli je stav pacientky z neurologického pohledu zlepšený, nadále však perzistovaly recidivující infekce a významné změny v krevním obrazu (leukopenie, mikrocytární anemie). S přihlédnutím k extrémní rizikovosti pacientky byla tedy zvolena opatrná léčebná strategie v podobě terapie belimumabem, redukovanou dávkou mykofenolátu mofetilu, hydroxychlorochinu a dlouhodobě vyšších dávek glukokortikoidů. Pacientka je nyní stabilizována, na současné terapii udává zlepšení celkového stavu. Cílem kazuistiky je poukázat na široké spektrum možných komplikací systémového lupus erythematodes a nezbytnou úlohu multioborové spolupráce.

Klíčová slova:

imunosupresivní terapie – systémový lupus erythematodes – antifosfolipidový syndrom – subarachnoidální krvácení – multiorgánové komplikace

ÚVOD

Systémový lupus erythematodes (SLE) je systémové zánětlivé onemocnění charakterizované aberantní aktivitou imunitního systému a jeho komplexní poruchou, která vede ke vzniku rozmanitých klinických projevů. Systémový lupus erythematodes se asi 10–20krát častěji vyskytuje u žen, většinou v reprodukčním věku. S přibývajícím věkem poměr postižení pohlaví klesá až na 4 : 1 ve prospěch žen po 50. roce. Prozatím neexistují dostatečné důkazy pro to, zda je možné určit specifické genetické riziko vzniku tohoto onemocnění, nicméně celogenomové asociační studie identifikovaly nejméně 70 lokusů, které jsou asociovány se zvýšeným výskytem SLE (1). Pro stanovení diagnózy systémového lupus erythematodes je nezbytný záchyt antinukleárních protilátek (ANA), který může předcházet vzniku SLE v řádu několika let, neexistují však žádné důkazy o tom, že by cílená imunosupresivní léčba během tohoto asymptomatického období mohla zastavit či oddálit vznik SLE (2).

Systémový lupus erythematodes má celou řadu vysoce variabilních klinických i laboratorních projevů – dominantní je zejména kožní postižení (fotosenzitivita, typická kožní vyrážka), časté kloubní postižení (artritida, Jaccoudova artropatie), renální postižení (lupusová nefritida), hematologické abnormality (anemie, leukopenie, trombocytopenie), postižení kardiovaskulárního systému (perikardiální výpotek, chlopenní vady, ischemická choroba srdeční), u části pacientů rovněž respirační postižení (pleuritida, přetrvávající kašel, dušnost), časté nespecifické gastrointestinální postižení (nechutenství, nauzea, bolesti břicha, infekční komplikace v oblasti gastrointestinálního traktu), neurologická symptomatologie (cefalea, kognitivní či neurologický deficit, deprese aj.), oční postižení (keratoconjuctivitis sicca, keratitida, episkleritida, uveitida) aj. Strategie léčby SLE pak musí být navržena individuálně podle dominantní manifestace onemocnění, aktivity choroby, komorbidit aj.

Prognóza pacientů se systémovým lupusem značně závisí na závažnosti orgánového postižení a možnosti jeho terapeutického ovlivnění. K výraznému zlepšení pětiletého přežívání došlo zejména po zavedení imunosupresivní terapie, avšak i nadále zůstává léčba pacientů velmi obtížná, často komplikovaná řadou nežádoucích účinků či selháním terapie.

Významnou komplikací doprovázející často průběh SLE jsou rozmanité infekce. Dle doporučení EULAR by měli pacienti se SLE podstupovat sezonní imunizaci proti chřipce a rovněž pneumokokovým infekcím (3). Vakcinace je doporučena při stabilním onemocnění. Rovněž bývá doporučeno očkování neživou vakcínou proti herpes zoster, specifické studie pro kohortu pacientů se SLE však nebyly provedeny. Nově se též doporučuje očkování proti COVID-19. V případě suspekce na infekční onemocnění by tento stav měl být adekvátně léčen, přičemž vzestup hodnot C-reaktivního proteinu (CRP) u pacientů se SLE zvyšuje pravděpodobnost rozvíjející se infekce spíše než vzplanutí základního onemocnění (4).

SLE je rovněž nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Doporučuje se výpočet desetiletého rizika kardiovaskulárního onemocnění pomocí metody SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), ačkoliv skutečné riziko je u pacientů se SLE podhodnoceno (5). Udržování krevního tlaku pod 140/90 mmHg může snížit výskyt cévních příhod, proto by mělo být dosažení krevního tlaku < 140/90 mmHg považováno za obecný cíl při péči o pacienty se SLE. Pacienti s onemocněním ledvin navíc profitují z ještě nižších cílových hodnot krevního tlaku (< 120/80 mmHg) a z užívání inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (6). U pacientů s hyperlipidemií by mělo být zváženo užívání hypolipidemik.

Také riziko malignit se u pacientů se SLE liší ve srovnání s běžnou populací (7). Existuje zvýšené riziko hematologických nádorů, nádorů plic, štítné žlázy, jater či děložního čípku, a naopak nižší riziko vzniku karcinomu prsu a prostaty.

POPIS PŘÍPADU

Následující kazuistika uvádí případ nyní 42leté pacientky s diagnózou SLE, která byla na našem pracovišti sledována od svých 19 let věku.

První příznaky se u pacientky objevily v lednu 2000. Na počátku choroby dominoval protrahovaný febrilní stav s velmi vysokými hodnotami sedimentace erytrocytů (FW) i CRP, leukopenií, trombocytopenií a záchytem proteinurie spolu s celkovými příznaky v podobě únavy a váhového úbytku. Zjištěna byla již v úvodu také pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), anti-dsDNA protilátek a nízké hodnoty komplementu, přičemž protilátková pozitivita přetrvává dále během celé doby dispenzarizace pacientky. Z důvodu výše zmíněných klinických i laboratorních příznaků byla u pacientky v květnu 2000 na jiném pracovišti zahájena terapie hydoxychlorochinem, zpočátku s dobrým efektem, nicméně od října 2000 došlo k rozvoji kloubních obtíží v podobě artralgií, bez průkazu artritid. Revmatoidní faktory či protilátky proti citrulinovým peptidům byly opakovaně negativní. Ošetřujícím lékařem z jiného pracoviště bylo na základě kloubní manifestace doporučeno přidání sulfasalazinu.

Na naše pracoviště byla pacientka poprvé přijata v prosinci roku 2000, kdy byla potvrzena diagnóza SLE, viscerální manifestace choroby nebyla tou dobou prokázána. Sulfasalazin byl zhruba po roce od stanovení diagnózy vysazen pro neefekt a progredující leukopenii. Na našem pracovišti byla zahájena terapie glukokortikoidy v iniciální dávce 16 mg methylprednisolonu (MP) denně, která byla následně po zlepšení celkového stavu i laboratorního nálezu postupně detrahována na dávku 4 mg denně. V roce 2003 byl do medikace přidán také methotrexát (MTX), který pacientka užívala do roku 2008, kdy byl pro vysazen pro neefekt.

V květnu roku 2004 byla pro přetrvávající aktivní polyartritidu zahájena léčba cyklosporinem A, přičemž na kombinované léčbě glukokortikoidy, MTX a cyklosporinem došlo k poklesu aktivity onemocnění. Cyklosporin A pacientka užívala do dubna roku 2005, léčba však musela být ukončena pro opakované infekční komplikace. Následně byl do medikace zařazen azathioprin, hydroxychlorochin pacientka užívala nadále.

V průběhu imunosupresivní léčby se až do září roku 2009 se u pacientky vyskytovaly recidivující infekce zejména horních cest dýchacích s nutností léčby antibiotiky. Opakovaně byla navyšována také dávka kortikoterapie s ohledem na aktivitu onemocnění a celkový stav. V září roku 2009 však došlo k výraznému zhoršení aktivity onemocnění, kdy se u pacientky poprvé objevila artritida s postižením obou kolenních kloubů. Znovu došlo k vzestupu reaktantů akutní fáze včetně CRP, byla navýšena kortikoterapie na 16 mg MP denně v kombinaci s azathioprinem. V průběhu následujících let proběhly další pokusy o detrakci kortikoterapie, které však vždy vedly ke vzplanutí artritidy. V letech 2009–2010 byla pacientka léčena v rámci klinické studie ataciceptem (inhibitor B-buněk) s příznivým efektem, který zpočátku trval i po vysazení studijní medikace. Pacientka plánovala graviditu, která jí byla s ohledem na relativně stabilizovaný stav a absenci viscerálního postižení v tomto období ošetřující revmatoložkou doporučena, a tak pacientka v letech 2011 a 2014 porodila bez komplikací dvě zdravé dcery. Léčena byla v tomto období glukokortikoidy a hydroxychlorochinem. V mezidobí však opakovaně docházelo ke zhoršování kloubního nálezu a nutnosti navyšování dávky kortikoterapie. Rovněž došlo k vývoji těžké Jaccoudovy artropatie.

Obr. 1 RTG snímek současného stavu rukou pacientky – typické rozsáhlé postižení při Jaccoudově artropatii

Obr. 2 RTG snímek současného stavu nohou pacientky, patrné rozsáhlé destruktivní změny a stav po četných ortopedických výkonech

V listopadu 2015 byla pacientka akutně hospitalizována na našem lůžkovém oddělení pro otok, zarudnutí a bolestivost levé dolní končetiny s maximem ve stehně a výraznou elevací reaktantů akutní fáze (CRP iniciálně 227 mg/l). Diferenciálně diagnosticky byla zvažována hluboká žilní trombóza, erysipel či flegmóna. Pacientka byla po domluvě empiricky léčena ATB terapií (klindamycin, amoxicilin-klavulanát) a na sonografickém vyšetření byla popsána objemná tekutinová kolekce táhnoucí se od patelly až po velký trochanter levé dolní končetiny, která odpovídala rozsáhlému abscesu. Po terapii ATB došlo k výrazné regresi lokálního nálezu a poklesu hodnot CRP.

Současně se též nově objevily sicca symptomy a byla rovněž stanovena diagnóza sekundárního Sjögrenova syndromu. Pacientka byla po stabilizaci stavu propuštěna na kombinované terapii MP a hydroxychlorochinem. Pro recidivující infekce bylo v roce 2016 doplněno imunologické vyšetření, které popsalo poruchu B-buněčné imunity a fagocytózy, pro kterou byla zahájena přechodná substituční léčba imunoglobuliny, jež byla pro normalizaci nálezu ještě téhož roku ukončena. Dále je pacientka od roku 2016 až dosud léčena imunostimulační terapií, jejíž aplikace probíhá jednou měsíčně. Zjištěn byl rovněž sekundární antifosfolipidový syndrom na podkladě anamnézy flebotrombózy levé dolní končetiny, která byla nejspíše indukována měkkotkáňovou infekcí, a opakované pozitivity antikardiolipinových a anti-B2GP protilátek, a bylo tak nezbytné zahájit antikoagulační terapii (8). Pro progredující kloubní deformity byla provedena taktéž řada ortopedických výkonů (artrodéza obou palců horních končetin, amputace palce pravé dolní končetiny po úrazu, déza II. metakarpofalangeálního skloubení vpravo a řada dalších) (obr. 1 a 2). U pacientky byla v dubnu 2021 rovněž zjištěna glukokortikoidy indukovaná osteoporóza s anamnézou nízkoenergetického traumatu a následně popsanými frakturami hrudní i bederní páteře (Th10–Th12, L2–L3). Zahájena byla tedy terapie teriparatidem s příznivým efektem a se zlepšením hodnot na denzitometrickém vyšetření.

K prozatím největší komplikaci zdravotního stavu pacientky došlo po manifestaci renálního postižení. V březnu 2021 byla zachycena významná proteinurie (0,7 g/den), pročež byla provedena v dubnu 2021 renální biopsie s histologickým obrazem lupusové nefritidy třídy IV (difuzní proliferativní lupusová nefritida). Indikována byla tedy i.v. pulzní léčba cyklofosfamidem v režimu EUROLUPUS, nicméně již po prvním pulzu musela být léčba ukončena z důvodu recidivy infekce měkkých tkání. U pacientky byl zjištěn absces bérce levé dolní končetiny (obr. 3), znovu s výraznou elevací CRP, kultivačně byla zachycena Pseudomonas aeruginosa. Přítomnost abscesu vedla v červenci 2021 ke vzniku septického šoku s nutností vazopresorické podpory s monitorací na intenzivním lůžku, nicméně rychle došlo k úpravě stavu. Na základě všech dříve zmiňovaných komplikací byla proto v červenci 2021 po dohodě s nefrologem doporučena alternativní léčba mykofenolátem mofetilem v redukované dávce.

V srpnu 2021 po překladu na lůžkové oddělení Revmatologického ústavu za účelem úpravy další terapie však došlo k rozvoji nauzey, vomitu a pravostranné hemiparézy. Na neurologické klinice bylo zjištěno rozsáhlé subarachnoidální krvácení v oblasti mozkového kmene s propagací do míšního kanálu (obr. 4), následně byla na neurochirurgickém pracovišti provedena parciální evakuace hematomu C0–C7. Pro likvoreu byla provedena rovněž lumbální drenáž, opakovaně se vyskytly epizody dušnosti s hyposaturací (SpO₂ 70 %) při kardiální dekompenzaci pacientky. Zjištěno bylo rovněž renální selhání s rychlou reparací renálních funkcí bez nutnosti zahájení hemodialýzy a suspektní sekundární meningitida. I přes nepříznivou prognózu došlo nakonec ke stabilizaci a zlepšení stavu pacientky, která byla posléze znovu přeložena na naše pracoviště. Pro přetrvávající kvadruparézu byla zahájena intenzivní rehabilitace, díky níž došlo k pozvolnému zlepšení neurologického deficitu.

Obr. 3 Defekt na dolní končetině – zdroj septického stavu, zde již abscesová dutina po chirurgické drenáži

Obr. 4 St. p. mozkové hemoragii, hematom zasahující až do oblasti C7

V říjnu 2022 byla pacientka již schopna chůze s oporou chodítka a byla propuštěna do domácí léčby, nicméně na konci téhož měsíce byla opět hospitalizována, kdy byla empiricky léčena ATB pro infekci nejasného origa s ohledem na elevaci parametrů zánětu a pozitivní hodnoty prokalcitoninu. Doplněno bylo rovněž hematologické vyšetření pro přetrvávající významnou leukopenii a anemii. Porucha hematopoézy však byla dle bioptického vyšetření kostní dřeně vyloučena.

Tab. 1 Přehled manifestací systémového lupus erythematodes u popisované pacientky

Manifestace SLE	Komplikace SLE
hematologické postižení anemie, leukopenie, trombocytopenie antifosfolipidový syndrom	mozková hemoragie subarachnoidální krvácení, rozsáhlý hematom
kloubní postižení polyartritida Jaccoudova artropatie	glukokortikoidy indukovaná osteoporóza
renální postižení difuzně proliferativní lupusová nefritida třídy IV A/C	porucha B-buněčné imunity a fagocytózy recidivující infekce měkkých tkání
kožní postižení motýlovitý exantém
sekundární Sjögrenův syndrom

Tab. 2 Přehled dosud využité terapie pacientky

Přehled terapie pacientky

glukokortikoidy

hydroxychlorochin

methotrexát

azathioprin

cyklosporin A

cyklofosfamid

mykofenolát mofetil

atacicept

belimumab

Obr. 5 Současný stav pacientky

Po stabilizaci celkového stavu byla následně pacientka přeložena do rehabilitačního zařízení ke dlouhodobé lůžkové rehabilitační péči. Znovu byla zahájena terapie mykofenolátem mofetilem v redukované dávce 1000 mg denně, ponechána kortikoterapie v dávce 16 mg MP denně za současného každodenního dlouhodobého profylaktického podávání sulfamethoxazolu. S ohledem na přetrvávající klinickou i laboratorní aktivitu onemocnění bylo posléze rozhodnuto o eskalaci imunosupresivní terapii belimumabem, která byla zahájena v únoru 2023 s příznivým efektem (tab. 1, 2).

Pacientka je na této terapii v době uzávěru článku stabilizovaná, nicméně závažné komplikace vzniklé v průběhu více než dvacetiletého trvání onemocnění její stav značně limitují (obr. 5). Kazuistika má za cíl poukázat na možnost rozvoje jednotlivých viscerálních manifestací i přes dlouhodobou cílenou imunosupresi a nezbytnou multidisciplinární spolupráci.

ZÁVĚR

SLE je závažné onemocnění s velmi pestrým klinickým obrazem a možností rozvoje mnohočetných orgánových komplikací v průběhu let trvání choroby. Prognóza pacientů se systémovým lupus erythematodes se mění s pokroky v jeho terapii. Díky zavedení imunosupresivní terapie se pětileté přežívání pacientů zvýšilo na 85–90 %, avšak současně je nutná zvýšená prevence pozdních komplikací tohoto onemocnění. Léčba u řady pacientů však i přes nesporný pokrok opakovaně selhává nebo je spojena s řadou nežádoucích účinků. I přes velmi těžký průběh onemocnění u naší pacientky s četnými komplikacemi se nám podařilo její stav terapeuticky ovlivnit a umožnit jí v rámci možností plnohodnotný život.

Zdroje

Wang YF, Zhang Y, Lin Z, et al. Identification of 38 novel loci for systemic lupus erythematosus and genetic heterogeneity between ancestral groups. Nat Commun 2021; 12(1): 772.
Eriksson C, Kokkonen H, et al. Autoantibodies predate the onset of systemic lupus erythematosus in northern Sweden. Arthritis Res Ther 2011; 13(1): R30.
Furer V, Rondaan C, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 39–52.
Ospina FE, Echeverri A, et al. Distinguishing infections vs flares in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2017; 56(Suppl 1): i46–i54.
Piepoli MF, Hoes AW, et al. ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37(29): 2315–2381.
Saxena R. Predicting Kidney Survival in Lupus Nephritis by Adding Clinical Data to Pathologic Features. Kidney 2022; 3(1): 5–7.
Ladouceur A, Clarke AE, et al. Malignancies in systemic lupus erythematosus: an update. Curr Opin Rheumatol 2019; 31(6): 678–681.
Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1296–1304.