Postavení inhibitorů Janusových kináz v terapii psoriatické artritidy

ÚVOD

Přesný patogenetický mechanismus vedoucí k rozvoji PsA není dosud plně objasněn a nebyl identifikován klíčový spouštěcí faktor. Předpokládá se vliv celé řady parametrů (genetická predispozice, vlivy zevního prostředí, trauma, farmaka a další). Transformace synoviální tkáně, leukocytární infiltrace a vaskulární novotvorba se podílejí na kloubním poškození. Synoviální fibroblasty jsou aktivovány, dochází k jejich průniku do chrupavky a kosti, což vede k postupné destrukci postiženého kloubu. Porucha regulace vede k převaze prozánětlivých pochodů spouštějících produkci prozánětlivých cytokinů a růstových faktorů, které ovlivňují buněčnou maturaci a migraci z oběhu do tkáně. Inhibice vybraných cytokinů se stala základním mechanismem účinků cílené biologické terapie (bDMARD). Patří mezi ně tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), IL-12p40, IL-17 a další. Signální dráhy některých IL jsou facilitovány prostřednictvím Janusových kináz (JAK) (5–7). Cílené syntetické chorobu modifikující léky (tsDMARD) jsou novou skupinou léků se schopností terapeutického ovlivnění JAK.

Strategie léčby pacienta s PsA se opírá o doporučení vypracované Českou revmatologickou společností (ČRS), která vycházejí z doporučení nadnárodních společností evropské (EULAR – European Alliance of Associations for Rheumatology), americké (ACR – American College of Rheumatology) a GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis). Doporučení jsou v pravidelných intervalech doplňována v závislosti na nových terapeutických možnostech, což bylo recentně provedeno a do doporučení přibyly inhibitory IL-17 a nové tsDMARD. Cílem je dosažení remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění a zabránění rozvoje poškození axiálního skeletu a kloubů. Přístup k léčbě PsA je dán typem postižení, aktivitou artritidy, přítomností negativních prognostických příznaků (vysoká zánětlivá aktivita, polyartikulární postižení, daktylitida, selhání předchozí terapie, mutilující forma PsA) a komorbidit. EULAR a GRAPPA doporučení se navzájem prolínají, nicméně jsou zde jisté rozdíly, kdy EULAR doporučení je zaměřeno spíše na muskuloskeletální manifestace PsA, kdežto doporučení dle GRAPPA bere v úvahu i typ kožních projevů (obr. 1) (8). Mírná periferní artritida je většinou dobře zvládnutelná nesteroidními antirevmatiky (NSA). U závažnějších forem artritidy či tam, kde selhala terapie NSA, jsou indikovány konvenční chorobu modifikující léky (csDMARD) (např. methotrexát (MTX), leflunomid, sulfasalazin). Pokud i přes tuto terapii není dosaženo remise PsA nebo dojde ke ztrátě účinku csDMARD nebo u axiální formy PsA účinku NSA, je nutné zvážit terapii biologickými/biosimilárními léky (bDMARD/bsDMARD), eventuálně tsDMARD. Skupina tsDMARD zahrnuje celou řadu léků s různým mechanismem účinku využívaným v terapii řady autoimunitních zánětlivých revmatických chorob. Největší skupinu, co do počtu zástupců, představují inhibitory JAK využívané především v terapii revmatoidní artritidy a PsA. Efekt inhibitorů JAK byl prokázán v celé řadě klinických studií v populaci pacientů s PsA a tato data umožnila schválení inhibitorů JAK Evropskou (EMA) i Americkou lékovou agenturou (FDA) pro pacienty naivní k bDMARD/bsDMARD i pro pacienty, u kterých došlo k selhání předchozí terapie bDMARD/bsDMARD (tab. 1) (9–11).

Terapie bDMARD/bsDMARD a tsDMARD je v současné době v České republice soustředěna do center pro biologickou léčbu. Péče o pacienty s PsA je multidisciplinární a zahrnuje celou řadu odborností (revmatolog, dermatolog, ortoped, rehabilitační lékař a další) (11). V současnosti čekají inhibitory JAK (tofacitinib, upadacitinib) na schválení úhrady pro léčbu PsA v České republice.

INHIBICE JANUSOVÝCH KINÁZ V TERAPII PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Inhibitory JAK jsou skupinou intracelulárních nereceptorových tyrosinkináz, které jsou asociovány s celou řadou cytokinových receptorů a jejichž prostřednictvím tyto receptory přenášejí signál, protože samy nemají kinázovou aktivitu. JAK obsahují dvě kinázové domény, z nichž jedna je neaktivní, ale plní regulační roli. Hlavní funkcí JAK je fosforylace transkripčních STAT proteinů (Signal Transducer and Activator of Transcription). Interakce JAK a STAT tvoří součást signální dráhy JAK/STAT. U savců byly dosud indentifikovány celkem čtyři JAK (JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkináza 2 (Tyk2)) (tab. 2) (12).

JAK a STAT tvoří síť pro transdukci signálu, která je využívána např. při signalizaci interleukinů (IL) – IL-2, IL-6, IL-9, IL-10 a interferonu γ. Jiné cytokiny, např. tumor nekrotizující faktor, IL-1 a IL-17, však využívají odlišné signální dráhy. Přenos signálů prostřednictvím JAK má důležité postavení v regulačních kaskádách přirozené i získané imunitní odpovědi. Jakmile se obsadí cytokinové receptory příslušnými ligandy, dochází k aktivaci JAK a navázání na cytoplazmatický konec receptorového komplexu, ke kterému se následně naváže protein STAT a dojde k jeho fosforylaci. STAT je aktivován a uvolňuje se z komplexu s JAK a v cytoplazmě vytváří dimer, který putuje do jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spouští transkripci genů regulujících imunitní odpověď. Dosud bylo identifikováno sedm cytoplazmatických STAT proteinů. Jednotlivé JAK jsou exprimovány celou řadou buněk, a to nejen buňkami imunitního systému (12, 13).

JAK1 se nachází převážně na lymfoidních buňkách a buňkách nervového systému. JAK1 se váže na β-podjednotku cytokinových receptorů, po obsazení cytosinem dochází k dimerizaci JAK1 s dalšími JAK v závislosti na typu imunitní reakce. JAK1 může dimerizovat i s jinými členy rodiny JAK a zprostředkovávat přenos signálu jiných cytokinů, např. IL-6 a interferonu γ (IFN) (JAK1/2) nebo IFN-α/β (JAK1/TYK2). Geneticky podmíněný deficit JAK1 je fatální a nebyl u lidí pozorován.

JAK2 dimer je aktivován celou řadou růstových faktorů a hraje důležitou roli pro signalizaci trombopoetinu, erytropoetinu, faktoru stimulujícího granulocytární a makrofágové kolonie. JAK2 je důležitým proteinem v hematopoéze, má rovněž roli v endokrinologickém systému, kde se účastní signální dráhy pro prolaktin a leptin. Kompletní deficit JAK2 vede k útlumu kostní dřeně, což není slučitelné s životem.

JAK3 lze nalézt v hematopoetické tkáni, a to převážně na myeloidních buňkách, aktivovaných lymfocytech, NK-buňkách a na buňkách thymu. Aktivace JAK3 je zprostředkovávána cytokinovým receptorem obsahujícím společný řetězec γ, který je součástí receptorů pro více cytokinů (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21). Tyto cytokiny hrají klíčovou roli v aktivaci lymfocytů. Kompletní deficit JAK3 má za následek potlačení funkce imunitního systému a není fatální. Mutace genu JAK3 (nebo γ-řetězce cytokinového receptoru) je například příčinou autozomálně recesivního těžkého kombinovaného imunodeficitu (SCID) u lidí.

Tyk2 se podílí na signalizaci IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 a IFN-α/β. Mutace Tyk2 genu je asociována se syndromem hyperimunoglobulinemie E.

Klíčová role jednotlivých JAK v imunitní odpovědi je identifikuje jako dobrý cíl při terapii autoimunitních onemocnění. Tofacitinib je inhibitorem JAK1, JAK2 a JAK3, baricitinib je selektivním inhibitorem JAK1 a JAK2, upadacitinib a filgotinib vykazují nejvyšší selektivitu pro JAK1 (12–15).

TOFACITINIB V TERAPII PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Tofacitinib (XeljanzTM) je selektivní inhibitor JAK1, JAK2 a JAK3 a v malé míře i TYK2. Jeho podání vede k ovlivnění signálních drah pro IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, IL-21, IFN I a II a tím potlačení celé řady imunitních dějů spjatých se zánětlivou odpovědí. V rámci studií fáze I a II v populaci nemocných s RA byl zaznamenán pokles NK T-lymfocytů (natural killer) CD 15/56+ v závislosti na podané dávce, a to mezi 8. a 10. týdnem od zahájení podávání tofacitinibu. Populace CD4+ a CD8+ byla rovněž snížena proti výchozím hodnotám, což nicméně nevedlo po dobu klinických sledování k rozvoji závažných infekčních komplikací (16).

Tofacitinib v kombinaci s MTX je doporučován pro terapii pacientů s aktivní PsA, u kterých došlo k selhání terapie csDMARD nebo tato terapie nebyla tolerována či se vyskytly závažné nežádoucí příhody, pro které musela být léčba csDMARD ukončena. Tofacitinib se podává 2krát denně v dávce 5 mg nebo 11 mg jednou denně u pacientů bez závažného hepatálního či renálního onemocnění (10, 11, 17). Tofacitinib stejně jako ostatní inhibitory JAK se vyznačuje dobrou biodostupností spojenou s rychlou absorpcí a eliminací. Maximální koncentrace je dosažena již za 30 minut až 1 hodinu po užití tofacitinibu. Poločas eliminace je mezi 2–5 hodinami, 70 % cestou jater a 30 % ledvinami. Potenciálně závažné lékové interakce mohou být spojeny s faktem, že cytochromy CYP3A4/5 a CYP2C19 se podílejí na jeho metabolismu. Nejsou dostupné údaje o lékových interakcích mezi tofacinibem a bDMARD, ale tato kombinace se nedoporučuje stejně tak jako kombinace s cyklofosfamidem, azathioprinem či cyklosporinem A. Kombinovaná terapie s MTX je doporučována a v průběhu studií byla shledána v léčbě PsA za relativně bezpečnou. Mezi nejčastější nežádoucí příhody patří infekce. Riziko vniku herpes zoster bylo dvojnásobně zvýšeno u pacientů dostávající tofacitinib proti bDMARD, obzvláště v rámci konkomitantního podávání glukokortikoidů. Ojedinělé střevní perforace v terénu preexistující divertikulidy byly vzácně hlášeny v průběhu klinických studií. Hepatopatie může být polékovou komplikací u malé části nemocných. Při rozvoji leukopenie, neutropenie a anemie je nutné léčbu dočasně přerušit. Výskyt malignit byl hlášen velmi vzácně ve studiích s tofacitinibem jednalo se tumory solidních orgánů a lymfomy a nemelanomové nádory kůže. Tofacitinib je zatím kontraindikován u těhotných a kojících žen, při přítomnosti závažných infekcí, těžkých preexistujících hepatopatií a hypersenzitivních reakcí na některé složky léčiva (17, 18).

Klinické studie

Klinické studie fáze III programu OPAL (tab. 3 a 4) OPAL-BEYOND, OPAL-BROADEN a OPAL-BALANCE navázaly na úspěšná data získaná ze studií ORAL v populaci pacientů s RA (ORAL-SOLO, ORAL-SYNC, ORAL-STANDARD, ORAL-SCAN, ORAL-STEP, ORAL-START, ORAL-STRATEGY) (18).

Studie OPAL prokázaly bezpečnost a účinnost 2krát denně podávaného tofacitinibu v dávce 5 a 10 mg. Zlepšení bylo pozorováno nejen u muskuloskeletálních, ale i kožních projevů PsA. Bezpečnostní data se výrazně nelišila od dat získaných z programu ORAL.

OPAL-BEYOND byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze III zaměřená na pacienty s aktivní PsA, u kterých došlo k selhání předchozí terapie inhibitorem TNF-α (n = 395). Pacienti byli randomizováni dle podávané terapie, a to tofacitinib 5 mg podávaný 2krát denně (n = 132): tofacitinib 10 mg 2krát denně (n = 132): placebo se změnou na tofaticinib 5 mg 2krát denně po 3 měsících (n = 66): placebo se změnou na tofaticinib 10 mg 2krát denně po 3 měsících (n = 65). Primárními cíli bylo dosažení terapeutické odpovědi hodnocené dle indexu ACR20 (American College of Rheumatology, ≥ 20% terapeutické zlepšení od počátku) a změny od počátku studie v dotazníku hodnotícím fyzické funkce HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) po 3 měsících trvání studie. Primárního cíle bylo dosaženo a terapeutické odpovědi

Tab. 3       Přehled studií s JAK inhibitory u psoriatické artritidy

ACR20 ve 3. měsíci dosáhlo 50 % pacientů dostávajících tofacitinib v dávce 5 mg 2krát denně proti 47 % dostávajících tofacitinib 10 mg 2krát denně v porovnání s pouhými 24 % v placebové skupině (p < 0,001).

Terapeutická odpověď ACR50 byla statisticky vyšší ve skupinách dostávajících tofacitinib 5 mg (p = 0,003) a 10 mg (p = 0,007) proti placebu. Odpověď dle ACR70 byla vyšší u tofacitinibových skupin proti placebu, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Změna v indexu HAQ-DI od zahájení byla u skupiny 5 mg tofacitinibu –0,39, u 10 mg –0,35 v porovnání s 0,14 u placeba (p < 0,001). Mezi sledované parametry terapeutické odpovědi patřil i index hodnotící zlepšení kožního postižení PASI75 (psoriasis area-and-severity index). Skupina s dávkou tofacitinibu 10 mg vykazovala statisticky signifikantní zlepšení proti placebu po 3 měsících (p < 0,001). Tento rozdíl nebyl pozorován u dávky 5 mg. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 4 % pacientů s tofacitinibem 5 mg, 6 % u 10 mg. Během 6 měsíců byly zaznamenány pouze čtyři závažné infekce, tři případy herpes zoster, jeden infarkt myokardu a jedna ischemická cévní mozková příhoda (19).

OPAL-BROADEN randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III trvající 12 měsíců, která porovnávala efekt tofacitinibu ve srovnání s adalimumabem u nemocných s aktivní PsA (n = 422), u kterých selhala předchozí terapie csDMARD, ale nebyli léčeni bDMARD. Nemocní byli randomizováni dle podávané terapie v poměru 2 : 2 : 2 : 1 : 1, tj. tofacitinib 5 mg 2krát denně (n = 107) : tofacitinib 10 mg 2krát denně (n = 104) : adalimumab 40 mg subkutánně každé 2 týdny (n = 106) : placebová skupina, u které byla po 3 měsících zahájena terapie tofacitinibem v dávce 5 mg 2krát denně (n = 52) : placebová skupina, u které byla po 3 měsících zahájena terapie tofacitinibem v dávce 10 mg 2krát denně (n = 53). Rozdíly mezi studijní medikací a placebem byly vyhodnocovány po 3 měsících terapie.

Primárními cíli bylo dosažení terapeutické odpovědi dle ACR20 a změny od počátku v indexu HAQ-DI k 3. měsíci. Primárního cíle bylo dosaženo, ACR20 dosáhlo 50 % pacientů s dávkováním tofacitinibu 5 mg (p = 0,01), 61 % s dávkováním 10 mg (p < 0,001) ve srovnání s 33 % u placebové skupiny. Skupina dostávající adalimumab dosáhla ACR20 u 52 % pacientů. Ve 3. měsíci dosáhlo ACR50 28 % pacientů s dávkou 5 mg a 40 % s dávkou 10 mg tofacitinibu proti 10 % placebové skupiny (p < 0,001). Statisticky signifikantní byly i rozdíly v odpovědi hodnocené dle ACR70, a to 17 % u 5 mg (p = 0,004), 14 % u dávky 10 mg tofacitinibu (p = 0,02) proti 5 % u placeba. Průměrná změna v indexu HAQ-DI byla ve 3. měsíci u dávky 5 mg –0,35 (p = 0,006), u dávky 10 mg tofacitinibu –0,40

Tab. 4 Výsledky primárních a vybraných sekundárních cílů studí programu OPAL ve 3. měsíci

*p ≤ 0,05

**p < 0,01

***p < 0001 vs. placebo

†p ≤ 0,05 vs. placebo

ACR – American College of Rheumatology, BID – dvakrát denně, HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire-Disability Index, LEI – Leeds Enthesitis Index, n – počet, PASI – Psoriasis Area and Severity Index, Q2W – jednou za 2 týdny, s.c. – subkutánně, Δ – změna od počátku (p < 0,001) proti –0,18 u placeba. Rozdíly tofacitinibových skupin proti adalimumabu (–0,38) nebyly statisticky signifikantní. Odpověď hodnocená indexem PASI75 byla statisticky signifikantně (p < 0,001) vyšší u skupin dostávajících tofacitinib proti placebu. Výskyt nežádoucích příhod při 12 měsících trvání studie byl 66 % u tofacitinibu 5 mg, 71 % u dávkování 10 mg, 72 % u adalimumabu, u nemocných dostávajících placebo pak pro větev s dávkou 5 mg 69 % a 64 % ve větvi s dávkování 10 mg tofacitinibu. Mezi závažné nežádoucí příhody patřily čtyři malignity, tři závažné infekce a čtyři případy herpetické infekce ve skupině dostávající tofacitinib (20).

OPAL-BALANCE navazovala na studie OPAL-BEYOND a OPAL-BROADEN. Jednalo se o otevřenou studii zaměřenou na pacienty s PsA (n = 686), kteří se zúčastnili studií BEYOND a BROADEN. Pacienti dostávali tofacitinib 5 mg, eventuálně mohla být dávka upravena na 10 mg 2krát denně po 1 měsíci užívání. Byla povolena konkomitantní terapie csDMARD.

Primárními cíli bylo sledování výskytu nežádoucích příhod a laboratorních abnormalit/změn proti výchozím hodnotám do 36. Měsíce, resp. do 30. měsíce. Průměrná délka terapie byla 641 (1–1032) dní, celková délka terapie byla 1153,2 pacientoroků. Do 36. měsíce sledování hlásilo 79,6 % pacientů nežádoucí účinky, u 13,8 % byly přítomny závažné nežádoucí účinky a 8,6 % pacientů muselo přerušit studii z důvodu nežádoucích účinků. V průběhu sledování došlo k pěti úmrtím. IR pro sledované události bylo pro herpes zoster 1,7, pro závažné infekce 0,9 a pro oportunní infekce pak 0,3, malignity s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže 0,8, u melanomového karcinomu kůže 1,0, kardiovaskulární příhody 0,3, plicní embolie 0,1, arteriální tromboembolie 0,4. Elevace transamináz nad trojnásobek horní hranice normy byly detekovány u 6,2 % pacientů. Účinnost dlouhodobé terapie byla konstantní po celou dobu sledování (21).

UPADACITINIB V TERAPII PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Upadacitinib (RinvoqTM) je perorální inhibitor JAK s preferenční selektivitou pro JAK1 před JAK2, JAK3 a TYK2. Selektivita JAK1 se stala jedním z klíčových cílů při vývoji upadacitinibu. Zkušenosti s tofacitinibem v terapii revmatických zánětlivých onemocnění prokázaly účinnost inhibice JAK/STAT signálních drah, nicméně se také ukázalo, že na selektivitě pro jednotlivé JAK závisí nejen pozitivní efekt léčby, ale i její negativní dopady. Selektivita pro JAK1 vede k inhibici dějů závislých na jeho aktivaci (např. signálních drah pro IL-6, IFN-γ) a zároveň tím eliminuje potenciální nežádoucí účinky spojené s inhibici JAK2, JAK3 a TYK2. Inhibice JAK1 zasahuje do exprese IL-2, IL4, IL-6, IL-15 a IFN. Upadacitinib je podáván v lékové formě s prodlouženým uvolňováním, jeho plné absorpce je dosaženo na 2–4 hodiny. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo během 4 dnů. Upadacitinib je částečně vylučován ve své nezměněné podobě stolicí v 38 % a močí v 24 %, pouze 34 % je vyloučeno jako jeho metabolity. Průměrný poločas eliminace se pohybuje mezi 9–14 hodinami. Potenciální lékové interakce mohou nastat při kompetici o cytochrom CYP3A4, který je klíčový pro metabolismus upadacitinibu. Upadacitinib je kromě dalších indikací určen pro terapii PsA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na předchozí terapii jedním nebo více csDMARD. Lze ho podat v monoterapii, nebo v kombinaci s MTX v jedné 15 mg dávce jednou denně. Nedoporučuje se kombinace s bDMARD, eventuálně dalšími tsDMARD, a to vzhledem k riziku rozvoje nežádoucích účinků spojených se závažným potlačením imunitního systému. U inhibitoru JAK1 byl zaznamenán vzácně výskyt závažných infekcí (pneumonie, celulitida, bakteriální meningitida), mezi hlášené oportunní infekce patřila tuberkulóza, herpes zoster, kandidóza jícnu a kryptokokóza. Mezi nežádoucí účinky, které byly zaznamenány, patřily leukopenie, anemie, hyperlipidemie a zvýšení transamináz. Bezpečnostní profil upadacitinibu byl u pacientů s PsA srovnatelný s populací pacientů s RA. Kombinovaná terapie s MTX vykazovala vyšší výskyt infekcí proti monoterapii, a to 2,6 příhod na 100 pacientoroků proti 1,3 příhod na 100 pacientoroků. Zvýšení transamináz nad trojnásobek bylo pozorováno u 1,4 % proti 0,4 % pacientů dle dat z klinických sledování. Upadacitinib je zatím kontraindikován u těhotných a kojících žen, při přítomnosti závažných infekcí, těžkých preexistujících hepatopatií a hypersenzitivních reakcí na některé složky léčiva (22–24).

Klinické studie

Klinické studie fáze III programu SELECT (-EARLY, -MONOTHERAPY, -NEXT, -COMPARE, -BEYOND) cílené na pacienty s RA daly podklad k dalším studiím v jiných indikacích, mezi které patří i PsA a navazující studie SELECT-PsA 1 a 2 (25).

SELECT-PsA 1 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg proti placebu a jeho non-inferioritu proti adalimumabu u pacientů s PsA (n = 1705) se selháním předchozí terapie csDMARD. Terapie csDMARD byla u 1393 pacientů před vstupem do studie, z toho 1084 bylo léčeno MTX a 311 pacientů bylo ve studii v monoterapii. Celkem 1419 (83,2 %) pacientů dokončilo 56 týdnů studie. Nejčastějším důvodem přerušení studie ve všech skupinách pacientů byla ztráta účinku (25). Pacienti byli randomizováni do skupin dle podávané terapie, a to podle schématu upadacitinib v dávce 15 mg (n = 429) nebo 30 mg (n = 423) jednou denně, adalimumab (n = 429) subkutánně každých 14 dní nebo placebo (n = 423). Ve 24. týdnu došlo k rerandomizaci a pacienti v placebové skupině dostali upadacitinib 15 mg nebo 30 mg. V plánu je prodloužení studie na 5 let.

Primárním cílem studie bylo dosažení terapeutické odpovědi ACR20. Sekundární cíle zahrnovaly celkem 14 parametrů pokrývajících celou řadu významných domén od kvality života, radiografickou progresi, hodnocení kožního postižení a entezitid prostřednictvím celé škály hodnotících systémů. Ve 12. týdnu dosáhlo terapeutické odpovědi hodnocené dle ACR20 celkem 303 (70,6 %) pacientů dostávajících upadacitinib v dávce 15 mg, 332 (78,5 %) s dávkou 30 mg, 279 (65,0 %) ve skupině s adalimumabem a 153 (36,2 %) ve skupině s placebem (obr. 2).

Rozdíly mezi skupinami byly u upadacitinibu 15 mg v porovnání s placebem procentní bod (pb) 34,5 (95% CI 28,2–40,7; p < 0,001), u 30 mg dávky proti placebu pb 42,3 (95% CI 36,3–48,3; p < 0,001); upadacitinib 15 mg proti adalimumabu pb 5,6 (95% CI −0,6–11,8) a pro 30 mg pak pb 13,5 (95% CI 7,5–19,4; p < 0,001). Snížení míry kožních projevů hodnocených PASI 75/90/100 včetně sIGA (Static Investigator Global Assessment of Psoriasis) bylo statisticky signifikantně vyšší u pacientů v terapii upadacitinibem (obr. 3). Upadacitinib v obou dávkách splnil požadavky non-inferiority proti adalimumabu. Dávka 15 mg nebyla superiorní proti adalimumabu, nicméně dávka 30 mg při dosažní terapeutické odpovědi dle ACR20 ano. Rovněž bylo dosaženo sekundárních cílů pro skupiny s upadacitinibem.

V prvých 24 týdnech SELECT-PsA1 byla incidence závažných infekcí 1,2 % u upadacitinibu 15 mg, 2,6 % u 30 mg, 0,7 % u adalimumabu a 0,9 % v placebové skupině. Herpes zoster byl zachycen ve čtyřech případech u pacientů s 15 mg upadacitinibu a v pěti případech ve 30mg skupině, tři v placebové skupině a žádný u adalimumabu. Onkologická onemocnění byla zachycena u jednoho pacienta s 15 mg a u tří s 30mg upadacitinibu a tří pacientů dostávajících adalimumab. Nebyla zachycena žádná závažná kardiovaskulární příhoda. Jeden případ plicní embolie byl ve skupině s 30mg upadacitinibu, jedna hluboká žilní trombóza u placeba a dvě u adalimumabu. U upadacitinibu bylo pozorováno zvýšení transamináz do 2 % pacientů ve všech skupinách. Jedno úmrtí na blíže nespecifikovanou příčinu bylo v placebové skupině (26).

Obr. 2       SELECT-PsA 1 – odpověď ACR20/50/70 v průběhu 24 týdnů studie (26)

V 56. týdnu studie byly výsledky v souladu s výsledky dokumentovanými ve 24. týdnu studie, a to ve všech sledovaných parametrech – jak primárních, tak sekundárních cílů, včetně hodnocení radiografické progrese. Upadacitinib obecně vykazoval lepší výsledky než adalimumab. Rerandomizovaní pacienti z placebové skupiny ve 24. týdnu vykazovali v 56. týdnu srovnatelné výsledky se skupinami dostávajícími upadacitinib od počátku studie. Míra výskytu nežádoucích příhod v souvislosti s podávanou terapií byla vyšší u 30mg upadacitinibu proti 15mg a adalimumabu (333,9 vs. 281,1 a 265,9 příhod na 100 pacientoroků). Míra závažných nežádoucích příhod byla vyšší u 30 mg proti 15 mg upadacitinibu a adalimumabu (12,3 proti 9,1 a 9,3 příhod na 100 pacientoroků). Mezi nejběžnější nežádoucí příhody patřily infekce horních cest dýchacích a elevace kreatinkinázy. Byla hlášena čtyři úmrtí u pacientů dostávajících upadacitinib, a to dvě u 15 mg (metastatický nádor plic, infekce dolních cest dýchacích) a dvě u 30 mg (koronarovirová infekce, intersticiální plicní choroba) a jedna u adalimumabu (dopravní nehoda), u placeba bylo jedno úmrtí z blíže nespecifikovaných příčin (26, 27).

SELECT-PsA2 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III zaměřená na pacienty s PsA s aktivní chorobou (n = 642), u kterých byla nedostatečná terapeutická odpověď alespoň na jedno bDMARD. Celkem 296 (46 %) pacientů mělo kombinovanou terapii csDMARD a bDMARD, 222 (35 %) pacientů dostávalo MTX a 345 (54 %) pacientů bylo léčeno v monoterapii. Pacienti byli randomizováni do skupin podle podávané terapie upadacitinib v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně nebo placebo. Ve 24. týdnu byli pacienti v placebové skupině rerandomizování a převedeni na upadacitinib 15 mg a 30 mg. Studie SELECT-PsA 2 má v plánu tříleté sledování.

Primárním cílem bylo dosažení ACR20 v týdnu 12 a dosažení minimální aktivity choroby (MDA) v týdnu 24. Ve 12. týdnu dosáhlo terapeutické odpovědi dle ACR20 56,9 % pacientů s 15 mg, 63,8 % s 30 mg upadacitinibu a 24,1 % v placebové skupině (p < 0,001 pro obě skupiny vs. placebo).

Obr. 3       SELECT-PsA 1 – PASI75/90/100 a sIGA v průběhu 56 týdnů studie (25)

V týdnu 24 dosáhlo MDA 25,1 % pacientů s 15 mg a 28,9 % s 30 mg updacitinibu proti 2,8 % u placeba (p < 0,001 pro obě skupiny vs. placebo). Mezi sekundární cíle patřilo sledování celé řady domén mapující nejen aktivitu PsA, ale i kvalitu života nemocných. Zlepšení psoriázy hodnocené PASI75/90/100 bylo jak v 12., tak v 24. týdnu sledování statisticky signifikantní proti baseline. Z 641 pacientů dokončilo týden 56 celkem 479 (74,7 %) pacientů. Terapeutický efekt dokumentovaný v týdnu 24 přetrvával i v 56. týdnu. U pacientůdostávajícíchupadacitinibbylaodpověďACR20/50/70 pro 15 mg 59,7/40,8/24,2 % a pro 30 mg 59,2/38,5/ 26,6 %(obr. 4). Nebyl signifikantní rozdíl v terapeutické odpovědi mezi pacienty dostávajícími upadacitinib od počátku a rerandomizovanými ve 24. týdnu. Kožní projevy PsA dobře reagovaly na upadacitinib a data byla konzistentní do 56. týdne. Ve skupině dostávající upadacitinib 15 mg dosáhlo PASI78/90/100 celkem 52,3/40,8/26,9% a u 30 mg pak 58,8/47,3/35,1 % (obr. 5). Výskyt nežádoucích příhod spojených s terapií byl obdobný ve skupině dostávající placebo a upadacitinib 15 mg a vyšší u 30 mg v týdnu 24. Mezi nejběžnější hlášené nežádoucí příhody patřily infekce horních cest dýchacích. Výskyt závažných infekcí byl 2,6 na 100 pacientoroků pro 15 mg a 6,1 na 100 pacientoroků pro 30 mg upadacitinibu. Byla hlášena dvě úmrtí. V placebové skupině to byla dopravní nehoda a ve skupině dostávající 30 mg upadacitinibu byla smrt hlášena jako syndrom akutní respirační tísně spojené s pneumothoraxem, byla přítomna i pancytopenie (28, 29).

Obr. 4       SELECT-PsA 2 – odpověď ACR20/50/70 v průběhu 56 týdnů studie (28)

Obr. 5       SELECT-PsA 2 – PASI75/90/100 a sIGA v průběhu 56 týdnů studie (28)

FILGOTINIB V TERAPII PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Filgotinib (JyselecaTM) patří do skupiny inhibitorů JAK se schopností reverzibilní kompetice adenosintrifosfátu. Má až pětinásobně vyšší selektivitu pro JAK1 než pro JAK2, JAK3 a TYK2. Podání filgotinibu ovlivňuje expresi IL-2, IL4, IL-6, IL-15, IL-6 a IFN. Maximální koncentrace je dosaženo za 2–3 hodiny po podání. Primární metabolit filgotinibu GS-82984 je zhruba 10krát méně aktivní než filgotinib v testech in vitro, ale vykazoval stejnou preferenční inhibici JAK1. Rovnovážné koncentrace filgotinibu bylo dosaženo po 2–3 dnech. Nebylo zjištěno ovlivnění farmakologických vlastností podávaným jídlem. Průměrný eliminační čas filgotinibu byl 7 hodin a jeho metabolitu pak 19 hodin. Močí je eliminováno 87 % podané dávky a stolicí přibližně 15 %. In vitro studie stran ovlivnění cytochromů CYP2B6 a CYP1A2 byly neprůkazné, nicméně jejich indukci in vivo nelze vyloučit. Proto by měla být jistá opatrnost stran potenciálních farmakologických interakcí v případě současného podávání induktorů těchto cytochromů. V průběhu klinických studií na populaci pacientů s RA i PsA byly hlášeny infekce, mezi závažné infekce patřily nejčastěji pneumonie, mezi oportunní infekce pak byly vzácně hlášeny kandidózy, tuberkulóza a kryptokokóza. Byly zaznamenány případy reaktivace viru herpes zoster. V klinických studiích byl vzácně zaznamenán výskyt maligních onemocnění, v současnosti probíhají dlouhodobá hodnocení bezpečnostních rizik spojených s filgotinibem u RA (30, 31).

Klinické studie

Klinické studie fáze II EQUATOR navázaly na úspěšná data získaná ze studií FINCH 1, 2 a 3 v populaci pacientů s RA, nicméně studie fáze III PENGUIN 1 a 2 byly předčasně ukončeny (32).

EQUATOR byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, která byla první studií zabývající účinnosti a bezpečností JAK1 selektivního inhibitoru v populaci pacientů s PsA se selháním předchozí terapie csDMARD. Pacienti byli rozděleni dle podávané terapie filgotinib 200 mg jednou denně (n = 65) a placebové větve (n = 66). V týdnu 16 dosáhlo primárního cíle v podobě terapeutické odpovědi ACR20 80 % pacientů s filgotinibem proti 33 % v placebové skupině (p < 0,0001). U ACR50 to bylo 48 % proti 15 % (p < 0,0001) a ACR70 23 % proti 6 % (p < 0,005).

Terapeutické odpovědi ACR20 bylo dosaženo za 4,1 týdnů ve filgotinibové skupině proti 12,3 týdnům u placeba. Rovněž index PASI 75 byl výrazně zlepšen u nemocných ve skupině s filgotinibem. Pacienti dostávající filgotinib rovněž vykazovali zlepšení v parametrech kvality života a pacientem hodnocených dotazníků v týdnu 16 (PsAID9, HAQ-DI, FACIT-F (pro všechny p < 0,01), ale ne pro SF-36 PCS. Pacienti, kteří úspěšně dokončili první fázi studie EQUATOR, přešli do otevřeného pokračování EQUATOR2, kdy analýza v týdnu 52 prokázala dobré vlastnosti filgotinibu po celé trvání studie. Ve studii EQUATOR byl pouze jediný případ fatální pneumonie a nekomplikovaný případ infekce herpes zoster ve skupině pacientů dostávajících filgotinib. Nebyla zaznamenána tromboembolická příhoda, malignita, perforace střeva nebo oportunní infekce (33, 34). Filgotinib je v současné době k dispozici pro pacienty s RA a ulcerózní kolitidou, zatím nemá schválení pro nemocné s PsA.

DISKUZE

Inhibitory JAK se staly novou terapeutickou možností v terapii PsA. Jejich podání vede k ovlivnění celé řady zánětlivých kaskád a tím i produkce prozánětlivých cytokinů účastnících se v patogenezi zánětlivých revmatických onemocnění. Novější zástupci této skupiny mají schopnost selektivní inhibice jednotlivých JAK a tím ovlivňují užší spektrum cytokinů.

První JAK inhibitor v indikaci PsA byl schválen tofacitinib cílený na JAK1, JAK2 a JAK3. Jeho podání vede k inhibici celé řady cytokinů, což kromě svého pozitivního vlivu na průběh zánětlivého revmatického onemocnění má i stinnou stránku v podobě možné indukce celé řady potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s jeho podáváním (infekce, anemie, neutropenie, hyperlipidemie a další). Účinnost a míra nežádoucích účinků je v přímé úměře na dávce (16). Anemie při podávání panselektivních JAK inhibitorů je způsobená ovlivněním JAK2, který se podílí na erytropoéze (15). Vyšší riziko infekcí pak může být v důsledku inhibice JAK3 spojené s aktivací NK-buněk. Vzhledem ke komplexnosti účinků JAK inhibitorů nejen pozitivních, tak i negativních bylo americkou i evropskou lékovou agenturou vydáno doporučení pro omezení těchto léčiv u pacientů ve věku nad 65 let, u nemocných se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, dlouhodobých aktivních či bývalých kuřáků a u nemocných se zvýšeným rizikem onkologického onemocnění.

V roce 2018 byla publikována data z klinických studií, které byly zaměřeny na první JAK1 selektivní inhibitor upadacitinib. Zúžení selektivity na JAK1 má za cíl inhibovat zánětlivé procesy, které jsou na něm závislé, např. signalizace IL-6 či IFN-γ, a zároveň snížit riziko nežádoucích účinků, které mohou být spojeny s inhibici ostatních JAK. Data z klinických studií s upadacitinibem prokázala dobrou účinnost a bezpečnostní profil s přihlédnutím k individuálnímu mechanismu účinku u pacientů s PsA. Podávání JAK inhibitorů vede k navození remise jak muskuloskeletálních, tak kožních projevů nejen u pacientů bez předchozí terapie bDMARD, ale i pacientů, kteří již bDMARD dostali. Studie prokázaly non-inferioritu JAK inhibice proti bDMARD, např. ve studii srovnávající upadacitinib a adalimumab. Nespornou výhodou proti bDMARD je i jejich perorální podávání. Bezpečnostní data získaná ze studií a postupně i z národních a nadnárodních registrů jsou relativně dobrá, nicméně reaktivace viru herpes zoster, hematologické abnormality, ovlivnění lipidového spektra a další musejí být zohledněny před nasazením terapie obzvláště u polymorbidních pacientů. Zatím nejsou k dispozici dlouhodobá bezpečnostní data týkajících se selektivních JAK1 inhibitorů (17, 21–23, 30).