Dyslipidémie jako vzácná onemocnění

Souhrn

Dyslipidémie jsou většinou označovány za onemocnění hromadného výskytu. Existuje však i celá řada dyslipidémií vyskytujících se vzácně. Většina z nich je geneticky podmíněná. Vybrali jsme 3 onemocnění, pro která je dostupná nová terapie, jež zásadně mění prognózu pacientů. Homozygotní familiární hypercholesterolémie je spojená s extrémní elevací LDL cholesterolu, což vede k předčasné manifestaci aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění již v první dekádě života.

Díky novým hypolipidemikům, jako jsou evinakumab a lomitapid, mají dnes pacienti daleko lepší prognózu. Lipodystrofie jsou heterogenní skupinou onemocnění, při kterých dochází k progresivnímu úbytku tukové tkáně a z toho plynoucím metabolickým abnormalitám. S příchodem kauzální terapie metreleptinem můžeme pacientům výrazně pomoci s ovlivněním těchto metabolických komplikací. Familiární chylomikronémie sice není spojená se zvýšeným rizikem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, ale je provázená extrémně vysokými koncentracemi triglyceridů, které vedou k častým atakám akutních pankreatitid, jež mohou být fatální. Terapie volanesorsenem snižuje hypertriglyceridémii a tím i riziko rozvoje akutní pankreatitidy.

Byť se tato onemocnění vyskytují vzácně, je zapotřebí na ně myslet a diagnostikovat je včas. Mezioborová spolupráce je při vyhledávání a léčbě těchto pacientů esenciální.

Klíčová slova:

amiliární hypercholesterolémie, homozygotní forma, mutace, varianta, registr HICC, lomitapid, evinakumab, lipodystrofie, metreleptin, familiární chylomikronémie, volanesorsen

Věnováno 80. výročí vzniku 3. interní kliniky

ÚVOD

Se vzácným onemocněním se celosvětově potýká 300 milionů lidí, z toho v Evropské unii 30 milionů, na Česko připadá půl milionu pacientů. Onemocnění se označuje za vzácné, pokud jím trpí méně než 5 lidí z 10 000. Dosud bylo popsáno více než 8 000 různých vzácných onemocnění (1). Ačkoliv jsou dyslipidémie onemocněním hromadného výskytu, existují i takové, které se vyskytují v rámci vzácných onemocnění, většinou na genetickém podkladě. Je důležité si uvědomit, že dyslipidémie nejsou spojené jen se všeobecně známým zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, ale v případě extrémní hypertriglyceridémie mohou být provázené častými atakami akutních pankreatitid, jež mohou být i život ohrožující.

V následujícím sdělení se zaměřujeme na homozygotní formu familiární hypercholesterolémie, lipodystrofie a familiární chylomikronémii. Díky novým farmakoterapeutickým možnostem dnes mají pacienti s těmito vzácnými onemocněními daleko lepší prognózu a kvalitu života, než tomu bylo v minulosti.

HOMOZYGOTNÍ FORMA FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE

Familiární hypercholesterolémie (FH) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, jeho heterozygotní forma s prevalencí 1 :250 je nejčastějším geneticky podmíněným metabolickým onemocněním vůbec.

Četnost homozygotní FH (hoFH) se pohybuje mezi 1 : 250 000 až 1 : 360 000. V některých populacích může být prevalence ještě 10× vyšší v důsledku  „efektu zakladatele“ na základě snížené genetické rozmanitosti vycházející z malého počtu předků. Celosvětově se odhaduje zhruba 30 tisíc lidí s tímto onemocněním, v současnosti je však identifikováno méně než 5 % (2). V Česku bylo doposud genetickým testováním potvrzeno 30 pacientů s hoFH.

Příčinou FH je nejčastěji varianta (dříve „mutace“) v genu pro receptor LDL (LDLR), méně často varianta v genu pro jeho ligand apoB100 (ApoB). Vzácně může být příčinou specifická varianta v genu pro proproteinovou konvertázu subtilisin-kexin typu 9 (PCSK9) či v genu pro LDL-receptor adaptorový protein 1 (LDLRAP1). Důsledkem výše zmíněného je v hepatocytech výrazně zpomalené odstraňování LDL cholesterolu (LDL-c) z krve. Následkem toho dochází k výrazně zvýšeným koncentracím LDL-c a také celkového cholesterolu. Koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů (TG) je obvykle v normě, ale nález hypertriglyceridémie nevylučuje diagnózu FH (3).

Projevy homozygotní FH

Pro hoFH je typická extrémně zvýšená koncentrace LDL-c a celkového cholesterolu již při narození, přítomnost kožních nebo šlachových xantomů před 10. rokem života a arcus lipoides cornae. Dochází k předčasnému akcelerovanému aterosklerotickému postižení, přičemž nejzávažnější manifestací je ischemická choroba srdeční, která se u neléčených homozygotů objevuje již v prvních dekádách života. Velmi často se u pacientů s hoFH vyskytuje aortální stenóza. Často popisované jsou také aterosklerotické změny karotid, zatímco postižení mozkových tepen a periferní ateroskleróza se vyskytuje spíše ojediněle (4).

Časná diagnostika a co nejčasnější zahájení terapie jsou naprosto klíčové. Dle recentní analýzy registru HoFH International Clinical Collaborators (HICC), který vycházel z dat více než 750 pacientů ze 38 zemí včetně Česka, je diagnóza většinou stanovena pozdě (medián 12 let). V době diagnózy mělo již zhruba 10 % pacientů klinické známky koronární aterosklerózy nebo postižení aortální chlopně (5).

Diagnostická kritéria hoFH

V roce 2023 byla modifikována původní diagnostická kritéria hoFH z roku 2014. V klinických kritériích je nově považována za suspektní koncentrace LDL-c bez terapie >10 mmol/l místo dříve udávaných 13 mmol/l. Přídatnými klinickými kritérii jsou kožní nebo šlachové xantomy před 10. rokem života a/nebo zvýšená koncentrace LDL-c odpovídající heterozygotní FH u obou rodičů (při méně časté digenní formě může mít jeden rodič koncentraci LDL-c ve fyziologickém rozmezí a druhý rodič konzistentní s hoFH). Genetická kritéria jsou splněna při potvrzení bialelické patogenní / pravděpodobně patogenní varianty na různých chromosomech genů pro LDLR, ApoB, PCSK9 či LDLRAP1 nebo 2 takovýchto variant v různých lokusech.

Většina homozygotů FH má 2 rozdílné patogenní varianty buď ve stejném genu (monogenní), nebo ve 2 různých kauzálních genech (digenní). Méně časté jsou 2 identické kopie varianty 1 genu s autosomálně dominantní dědičností. Raritní skupinou je autosomálně recesivní hypercholesterolémie podmíněná mutací v genu LDLRAP1. Varianty v LDLR jsou klasifikovány jako nulové (< 2 % aktivity receptoru) nebo receptor defektní (2–70 % aktivity). Nulové varianty LDLR mají nejvíce extrémní hodnoty LDL-c a nejhorší odpovídavost na farmakoterapii (4). Přítomnost pouze jedné identifikované patogenní varianty nevylučuje diagnózu hoFH, vzhledem k tomu, že stále nejsou známé všechny kauzální geny způsobující FH. Diagnóza může být v tomto případě stanovena na základě splnění klinických kritérií (2).

Léčba hoFH

Cílová hodnota koncentrace LDL-c pro pacienty s hoFH starší 18 let je < 1,8 mmol/l v případě nepřítomnosti dalšího přídatného rizikového faktoru, jako např. manifestní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO), diabetes mellitus nebo elevace lipoproteinu a [Lp(a)]. Pokud je přítomen některý z těchto dalších rizikových faktorů, měla by být koncentrace LDL-c < 1,4 mmol/l. U dětí a adolescentů s hoFH ve vysokém kardiovaskulárním riziku je cílem LDL-c < 3 mmol/l a v případě již rozvinutého ASKVO by měla být koncentrace LDL-c ještě nižší (2).

Základním pilířem léčby homozygotní formy FH je stejně jako u formy heterozygotní dodržování racionální diety s omezením podílu nasycených mastných kyselin. Neméně důležitá je pravidelná fyzická aktivita. Účinnost farmakoterapie se odvíjí od typu konkrétní mutace, nejmenší odpovídavost na léčbu mají pacienti s nulovými variantami mutace LDLR.

Terapii můžeme rozdělit do 2 skupin – dependentní a nondependentní na reziduální aktivitě LDLR.

LDLR-dependentní

Statiny: Inhibitory hydroxymetylglutaryl-koenzym A reduktázy snižující syntézu cholesterolu. Jsou stále lékem první volby, preferujeme atorvastatin nebo rosuvastatin v maximální tolerované dávce. V průměru zajišťují pokles koncentrace LDL-c o 14–31 %.

Ezetimib: Inhibitor Niemann–Pick C1-like 1 proteinu, snižuje vstřebávání cholesterolu, zajišťuje pokles LDL o 5–14 %.

Inhibitory PCSK9: Monoklonální protilátky proti PCSK9. Navázáním na protein PCSK9 dojde k jeho inhibici a upregulaci receptorů pro LDL. Alirocumab snižuje LDL-c o 26 %, evolocumab o 15–32 %. Oba inhibitory jsou podávány subkutánně, ve většině případů 1× za 2 týdny.

Inklisiran: Malá interferující ribonukleová kyselina (siRNA) inhibující translaci PCSK9, následkem čehož dochází k upregulaci receptoru LDL. Dle výsledků studie ORION-5 podávání inklisiranu nevedlo ke statisticky významnému snížení LDL-c u pacientů s hoFH.

LDLR-nondependentní

Lomitapid: Inhibitor mikrosomového triglyceridy transferujícího proteinu, který zprostředkovává lipidaci apoB  (tj. posttranslační mechanismus vazby lipidové skupiny na peptidový řetězec), formaci chylomikronů a lipoproteinů s velmi nízkou denzitou (VLDL). Podává se denně perorálně. Snižuje LDL-c o 24–52 %. Schválen je k léčbě hoFH u pacientů starších 18 let jako doplněk k intenzivní hypolipidemické terapii bez současné aferézy nebo i při ní. Podávání lomitapidu vede ke snížení frekvence aferéz, nebo dokonce k možnosti jejího opuštění.

Evinakumab: Monoklonální protilátka proti angiopoetinu podobnému proteinu typu 3, který inhibuje lipoproteinovou lipázu, což je klíčový enzym v intravaskulární lipolýze triglyceridů. Je podáván 1× měsíčně intravenózní infuzí. Vede k poklesu LDL-c o 47 %. Schválen je pro terapii hoFH u dospělých a dětí starších 12 let.

LDL aferéza: Selektivní odstranění lipoproteinových částic obsahujících apoB, včetně Lp(a). Aferéza indukuje regresi xantomů a zpomaluje progresi aterosklerotických lézí. Pokles LDL se odvíjí od množství filtrovaného objemu, zhruba je to kolem 60 % LDL-c. Nevýhodou je časová náročnost, invazivita zákroku a kolísání koncentrací LDL-c mezi aferézami. Poměrně častá je nízká adherence pacientů k této terapii.

Transplantace jater: Stejně jako u aferézy dochází při transplantaci k regresi xanthomů, současně i k redukci aterosklerotického postižení koronárních tepen. Použití této metody je však spojeno s rizikem chirurgických komplikací, navíc s nutností doživotní imunosupresivní terapie (6). V Česku nebyla zatím provedena transplantace jater z této indikace.

Dle údajů z registru HICC dosahování terapeutických cílů u hoFH zdaleka není optimální: Pouze 5 % pacientů dosáhlo doporučené cílové koncentrace LDL-c. K dosažení cílů je zapotřebí většinou kombinace 4–5 hypolipidemik (5).

LIPODYSTROFIE

Lipodystrofie (LD) tvoří heterogenní skupinu onemocnění s prevalencí 1,3–4,7 : 1 000 000 (7). Dělí se na vrozené (vzniklé na podkladě genetické mutace, ať už zděděné nebo vzniklé de novo) a na získané. Charakteristickým znakem je úbytek podkožního tuku, který může být buď částečný při parciální LD, nebo takřka kompletní při generalizované LD. Jelikož množství tělesného tuku pozitivně koreluje s množstvím adipocyty produkovaného leptinu, jsou tyto syndromy často spojené s poklesem jeho koncentrace. 

Leptin je adipokin, který působí v organismu na mnoha úrovních: Centrálně vazbou na leptinové receptory neuronů v hypothalamu, kam přináší informaci z periferie o stavu tukových zásob, na základě čehož dochází k ovlivnění pocitu sytosti/hladu, a tím i příjmu potravy. Na periferní úrovni leptin tlumí glukoneogenezi v játrech snížením sekrece glukagonu α-buňkami pankreatu a zvyšuje vychytávání glukózy játry. Vlivem na pankreatické beta-buňky inhibuje tvorbu a sekreci inzulinu. Leptin zvyšuje vychytávání glukózy a metabolismus v kosterních svalech, současně v nich také zvyšuje oxidaci mastných kyselin, stejně jako v játrech a v tukové tkání.

Úbytek tukové tkáně spolu se snížením koncentrace leptinu vede k rozvoji celé řady metabolických abnormalit – k ektopickému ukládání tuku, hyperfagii, snížení inzulinové senzitivity, poklesu oxidace mastných kyselin, rozvoji inzulinové rezistence a diabetu, hypertriglyceridémii a steatóze jater asociované s metabolickou dysfunkcí.

Generalizovaná lipodystrofie

Odhad prevalence je 0,2–1 : 1 000 000, dědičnost vrozené generalizované LD je autosomálně recesivní. Společným znakem je takřka totální absence subkutánního i viscerálního tuku již při narození, provázené metabolickými abnormalitami – těžkou hypertriglyceridémií, inzulinovou rezistencí, hepatosplenomegalií, akromegaloidními rysy, prominujícími svaly a žilami.

Rozlišujeme 4 podtypy, které mají některé odlišné projevy (8, 9):

• Typ 1 (mutace genu pro 1-acylglycerol-3-fosfát O-acyltransferázu 2): cystické léze v dlouhých kostech.
• Typ 2 (Berardinelliho–Seipova kongenitální lipodystrofie 2): cystické léze v dlouhých kostech, může být snížený intelekt, kardiomyopatie.
• Typ 3 (mutace genu pro kaveolin 1): opoždění růstu, malý vzrůst, hypokalcémie, osteopenie.
• Typ 4 (mutace genu pro faktor uvolňující transkript /TIF/ pro polymerázu I): myopatie provázené elevací kreatinkinázy, kardiomyopatie, poruchy srdečního rytmu, prodloužený interval QT, achalázie nebo stenóza pyloru.

Vznik získané generalizované LD je většinou asociovaný s autoimunitními onemocněními (např. juvenilní dermatomyozitida, autoimunitní hepatitida), ale existuje i idiopatická varianta. Symptomatika je podobná jako u vrozené formy, ale rodinná anamnéza stran lipodystrofií je negativní. Od nástupu onemocnění dochází k progresivnímu úbytku tuku v průběhu života.

Parciální lipodystrofie

Odhad prevalence podle nejnovější analýzy vycházející z dat evropského a amerického registru pacientů s LD, se udává 19–30 : 1 000 000 (10). Také parciální LD se dělí na vrozené a získané. Získané jsou asociovány s autoimunitními onemocněními (např. systémový lupus erytematodes), úbytek tuku probíhá cefalokaudálním směrem, akumulace je častá ve gluteální oblasti, na stehnech a bocích. První symptomy přichází v dětství, pubertě nebo rané dospělosti.

Pro parciální familiární lipodystrofii (FPLD) je typický začátek příznaků až během dospívání nebo v rané dospělosti, dochází k úbytku tuku zejména na dolních končetinách a v gluteální oblasti. Tuk na obličeji, krku a intraabdominálně zůstává zachován a může zde být akumulován, čímž imituje cushingoidní habitus.

Zatím bylo popsáno 6 podtypů FPLD, také je definováno několik progeroidních a autoinflamatorních syndromů asociovaných s tímto onemocněním.

Nejčastěji jsou tato onemocnění autosomálně dominantně dědičná, méně často mají autosomálně recesivní dědičnost. Většinu FPLD tvoří typ FPLD2, který je podmíněn mutací v genu pro lamin A/C (LMNA). Symptomy mohou být kromě výše popsaného úbytku tuku následující:

• metabolické abnormality: inzulinová rezistence, acanthosis nigricans, prediabetes nebo diabetes mellitus, hypertriglyceridémie, xanthomy, akutní pankreatitidy
• ektopicky uložený tuk
• játra: jaterní steatóza, nealkoholická steatohepatitida, jaterní fibróza/cirhóza, hepatomegalie
• srdce: kardiomyopatie, arytmie, aterosklerotické postižení koronárních cév
• reprodukční systém: hyperandrogenémie, hirsutismus, oligomenorea, obtíže s početím, syndrom polycystických ovarií, hypoplazie prsů
• ledviny: proteinurie (často v rámci fokálně segmentální glomerulosklerózy)
• jiné: myopatie, hypertrofie mons pubis (Dunniganovo znamení)

Muži s FPLD2 mají méně zjevný fenotyp, který se překrývá s běžným mužským habitem, proto je obtížnější je diagnostikovat. Mají také mírnější metabolické postižení (9).

Některé vzácné mutace LMNA podmiňují kromě FPLD2 také atypický progeroidní syndrom, který je charakterizován projevy předčasného stárnutí – kromě výše uvedených symptomů FPLD mají postižení jedinci také časný rozvoj ASKVO a progeroidní rysy – nízký vzrůst, mandibulární hypoplazii, mikrognacii, zobákovitý nos, osteoporózu, ustupující vlasovou linii, atrofickou kůži (11).

Diagnostika LD

Důležitý je pečlivá osobní a rodinná anamnéza zaměřená na výskyt symptomů LD u příbuzných 1. stupně, kompletní fyzikální vyšetření včetně měření kožní řasy na přední straně stehna – suspektní je hodnota < 22 mm u žen a <10 mm u mužů (odpovídá 10. percentilu), rutinní biochemické vyšetření (lipidogram, glykémie, glykovaný hemoglobin, renální parametry včetně odhadované glomerulární filtrace podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] a poměru albumin/kreatinin v moči) a ultrasonografie břicha. Ke zhodnocení množství a distribuce tuku lze zvážit také celotělovou denzitometrii (metoda „tukových stínů“) nebo magnetickou rezonanci (11, 12). Stanovení koncentrace leptinu může diagnózu podpořit, ale není diagnostické. Jeho koncentrace je ovlivňována různými faktory – diurnální variabilitou počínaje a pohlavními rozdíly konče; navíc zatím nebyly standardizovány eseje pro měření leptinu a není jednoznačně stanoveno referenční rozmezí (13). V případě klinického podezření je vhodné doplnit genetické vyšetření.

Terapie LD

Základem je racionální strava s omezením nasycených mastných kyselin, alkoholu a pravidelná fyzická aktivita. U pacientů s diabetem zahajujeme standardní terapii perorálními antidiabetiky. Při hypertriglyceridémii zahajujeme terapii fenofibrátem, dle individuálního kardiovaskulárního rizika, případně v kombinaci se statinem.

Nově je dostupná kauzální terapie analogem lidského leptinu – metreleptinem, produkovaným v buňkách Escherichia coli prostřednictvím rekombinantní technologie DNA k vytvoření rekombinantního lidského methionyl leptinu. Podává se subkutánně 1× denně. Metreleptin napodobuje fyziologické účinky leptinu – zlepšuje hypertriglyceridémii (pokles až o 37 %), inzulinovou rezistenci i hyperglykémii (14, 15). Indikací v zemích EU je:

a) generalizovaná LD od 2 let;

b) parciální LD od 12 let u pacientů, u kterých nebylo při standardní léčbě dosaženo dostatečné metabolické regulace.

Podávání metreleptinu bylo v Česku poprvé zahájeno v lednu 2025 u naší pacientky s FPLD2 a atypickým progeroidním syndromem, o 2 měsíce později začala léčba u dětského pacienta s generalizovanou lipodystrofií. Dosud byli v naší zemi geneticky potvrzeny 2 případy FPLD a 1 pacient s generalizovanou LD.

FAMILIÁRNÍ CHYLOMIKRONÉMIE

Prevalence syndromu familiární chylomikronémie (FCS) se udává 1–2 : 1 000 000. Až 80 % případů tohoto onemocnění je způsobeno mutací v genu pro lipoproteinovou lipázu (LPL), což vede k akumulaci chylomiker a VLDL v plazmě. Zbylých 20 % je podmíněno mutací v genech pro apolipoproteiny A5 či C2, protein 1 ukotvený na glykosylfosfatidylinositolu, vázající HDL (GPIHBP1) a faktor maturace lipázy 1 (LMF1).

Typickým klinickým příznakem je hypertriglyceridémie – koncentrace TG > 20 mmol/l; celkový i LDL cholesterol přitom bývá v normě nebo jen mírně zvýšený. Velmi časté jsou opakované ataky akutních pankreatitid, které mohou být až život ohrožující. Často u pacientů s FCS vídáme xantomy, lipemii retinalis (abnormální vzhled retinálních arterií a vén daný akumulací tukových depozit), která je viditelná při vyšetření očního pozadí. V obdobích mezi atakami akutních pankreatitid můžou pacienti trpět kolikovitými bolestmi břicha. Důležité je zmínit, že FCS není příčinou ani rizikovým faktorem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Doprovodným příznakem, kterého si mohou povšimnout laboranti, je chylózní sérum.

Terapie FCS

Základem terapie je přísná nízkotuková dieta (10–20 g tuku/den) a absolutní zákaz alkoholu. Statiny a ezetimib nemají žádný efekt, podávání fibrátů u pacientů s FCS vede k limitaci reziduální aktivity lipoproteinové lipázy. Genová terapie t.č. není dostupná. Kauzální terapií je volanesorsen, který se váže na mRNA pro apolipoprotein C3, brání jeho translaci a tím vede ke zvýšení lipolytické aktivity. Způsobuje pokles TG až o 70–80 %, aplikuje se subkutánně 1× týdně. Terapie je bezpečná, nejčastějším nežádoucím účinkem jsou lokální reakce v místě aplikace (16).

ZÁVĚR

Byť se dyslipidémie jako vzácná onemocnění týkají malého počtu pacientů, je potřeba na ně pomýšlet a při podezření odeslat pacienta do specializovaného centra. Včasná diagnóza a zahájení kauzální terapie má zásadní význam pro další průběh onemocnění a pacientovu prognózu.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

ApoB           apolipoprotein B100

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Šárka Tesařová