Kalcitonin a jeho úloha v regulaci kalciofosfátového metabolismu


Calcitonin and his role in regulation of calcium-phosphate metabolism

Calcitonin is 32 amino acids polypeptide whose primary function is to inhibit osteoclasts activated bone resorption. In mammals calcitonin is secreted in the thyroid gland by specialized cells called C cells which have embryonic origin in ultimobranchial bodies. C cells are about 0.1% of the mass of thyroid gland. To achieve hypocalcemic effect all 32 amino acids are necessary. From thyroid gland calcitonin is released namely by calcium and magnesium. Calcitonin decreases bone resorption which can be demonstrated in vivo and in vitro. Calcitonin is used to treat osteoporosis and algodystrophic syndrome. In the PROOF study was given salmon calcitonin at a dose 200 units daily for 5 years. In this dose spine bone density increased about 1.5%, however; there was no significant increase of bone density in the hip. Administration of nasal spray of calcitonin in a study PROOF reduced the risk of new fracture by 36% compared to placebo. Intracranially calcitonin acts as a neurotransmitter. According to the predominant view, calcitonin protects the skeleton under conditions of increased calcium demand during growth, pregnancy and lactation. Calcitonin is also important tumor marker of thyroid carcinoma.

Key words:
calcitonin, osteoporosis, medullary carcinoma of thyroid gland marker.


Autoři: Petr Broulík
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, III. interní klinika VFN
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2010; 149: 285-287
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Kalcitonin je 32 aminokyselinový polypeptid, jehož základní funkcí je inhibovat osteoklasty aktivovanou kostní resorpci. U savců je secernován ve štítné žláze specializovanými buňkami nazývanými C-buňky, které mají embryonální původ v ultimobranchiálních tělíscích. C-buňky jsou asi 0,l % hmoty štítné žlázy. Pro dosažení hypokalcemického účinku je zapotřebí všech 32 aminokyselin kalcitoninu. Kalcitonin je uvolňován ze štítné žlázy především dvojmocnými kationty kalcia a magnezia. Kalcitonin vyvolává hypokalcémii snížením kostní resorpce, která může být prokázána jak in vivo, tak in vitro. Kalcitonin se užívá k léčení osteoporózy a algodystrofického syndromu. Ve studii PROOF byl podáván lososí nazální kalcitonin v dávce 200 jednotek denně po dobu 5 let. Intranazální kalcitonin v dávce 200 UI denně zvýšil kostní denzitu v páteři za 5 let přibližně o 1,5 % a nedošlo k významnému zvýšení denzity v krčku kosti stehenní. Užívání nazálního spreje kalcitoninu ve studii PROOF snížilo riziko nových zlomenin o 36 % ve srovnání se skupinou užívající placebo. Intrakraniálně působí kalcitonin jako neurotransmiter. Převládá názor, že kalcitonin chrání skelet za podmínek zvýšené potřeby kalcia, jak je tomu například v období růstu, těhotenství a laktaci. Kalcitonin je důležitý jako tumorózní marker u medulárního karcinomu štítné žlázy.

Klíčová slova:
kalcitonin, osteoporóza, tumorózní marker medulárního karcinomu štítné žlázy.

Hormon příštítných tělísek objevený v roce 1925 byl považován za jediný hormon regulující hladiny sérového kalcia. V roce 1961 prokázal Coop existenci jiného hormonu s hypokalcemickým účinkem pocházejícího z parafolikulárních buněk štítné žlázy. Kalcitonin je 32 aminokyselinový polypeptid, jehož základní funkcí je inhibovat osteoklasty aktivovanou resorpci. U savců je secernován ve štítné žláze specializovanými buňkami nazývanými C-buňky, které mají embryonální původ v ultimobranchiálních tělíscích. C-buňky jsou asi 0,l % hmoty štítné žlázy. C-buňky savčí štítné žlázy a ultimobranchiální buňky nižších živočichů pocházejí z neuroektodermu a jsou také schopny produkovat peptid příbuzný kalcitoninovému genu (1). Při počáteční transkripci genu jsou produkovány dvě rozdílné mRNA. Jedna přepisuje kalcitoninový prekurzor, jehož součástí je katakalcin, a druhá aminokyselinový prekurzor pro tzv. calcitonin gene related peptide (CGRP).

CGRP peptidy jsou kódovany tzv. rodinou CALC genů, které jsou u lidí součástí 11. (CALC I, II, III a V) a 12. chromozumu (CALC IV.). Mezi CGRP peptidy patří kalcitonin, CGRP I a II, amylin a adrenomedulin.

Kalcitonin je kodován genem CALC-I. V buňkách C štítné žlázy je transkripce genu CALC-l zprostředkována dvěma mRNA pro tvorbu kalcitoninu přes prekursory preprokalcitonin, katakalcin a prokalcitonin. V parafolikulárních C-buňkách štítné žlázy je hlavním produktem transkripce mRNA kódující kalcitonin, v centrální a periferní nervové tkáni převažuje CGRP I. Gen CALC IV. je zodpovědný za tvorbu amylinu, jenž se nachází v tumorech z C-buněk a dále v buňkách Langerhansonových ostrůvků.

Katakalcin je secernován v ekvimolárním poměru s kalcitoninem a nemá ani hypokalcemické ani osteoresorpční účinky. Je však využitelný jako nádorový marker, neboť jeho tvorba i sekrece jsou výrazně zvýšeny u medulárního karcinomu štítné žlázy vycházejícího z C-buněk, nebo při paraneoplastických projevech, např. u malobuněčného karcinomu plic.

Zatímco kalcitonin (32 aminokyselin) je hlavním peptidem C-buněk, je CGRP, 37aminokyselinový peptid, produktem neuronu. Je však přítomen i v normální štítné žláze a je hojný u medulárního karcinomu štítné žlázy. Má silné vazodilatační a hypotenzní účinky a vykazuje také účinky hypokalcemické a hypofosfatemické, i když v porovnání s kalcitoninem značně nižší. Může vazbou na kalcitoninový receptor mít slabý vliv na inhibici aktivity osteoklastů. CGRP infundován do dospělých jedinců má silný vazodilatační účinek. Je-li infundován do koronárního řečiště, zvyšuje průtok krve. Tento účinek byl demonstrován i u mozkového cévního řečiště (2). V centrálním mozkovém systému pak působí jako neuromodulátor nebo neurotransmiter. Jeho vysoká koncentrace je v zadních rozích míchy.

Kalcitonin všech živočišných druhů, včetně hormonu z ultimobranchiálních tělísek nižších živočichů, tvoří peptidy složené z 32 aminokyselin o molekulární hmotnosti 3600. Společnou vlastností všech kalcitoninů je disulfidický můstek mezi dvěma cysteiny na l. a 7 uhlíku, glycin na 28. pozici a C‑terminální prolinamid. Rozdíl mezi kalcitoniny různých živočišných druhů spočívá v různém obsazení jednotlivých pozic molekuly jednotlivými aminokyselinami. Pro dosažení hypokalcemického účinku je zapotřebí všech 32 aminokyselin kalcitoninu (3). Imunologická aktivita kalcitoninu zaleží na celé molekule, ale byla popsána imonologická aktivita zbytku kalcitoninu na 11. aminokyselině k C-konci. Lososí kalcitonin je vyrázně aktivnější než kalcitonin lidský a vepřový (4).

Kalcitonin je uvolňován ze štítné žlázy především dvojmocnými kationty kalcia a magnezia. V případě kalcia je sekrece kalcitoninu řízena jednoduchou zpětnou vazbou, v niž jsou C-buňky současně receptorem (chemoreceptorem) pro kalcémii i efektorem, místem produkce hypokalcemizujícího hormonu. Jde o stejný kalciový receptor, jaký mají buňky příštítných tělísek pro rozpoznání koncentrace kalcia (5).

Uvolnění kalcitoninu ze štítné žlázy bylo dosaženo theofylinem, glukagonem, cyklickým dibutyryl adenosin monofosfátem, purinovými a pyrimidinovými nukleotidy, guanosintrifosfátem, inosintrifosfátem a uridintrifosfátem. Kalcitonin působí na kost, ledvinu a trávici ústrojí. Jeho hlavním účinkem je působení na kost. Kalcitonin vyvolává hypokalcémii snížením kostní resorpce, která může být prokázána jak in vivo, tak in vitro. Kost, ledvina, ale také ostatní tkáně mají vybavení pro rozpoznání a odpověď na kalcitonin. Mají specifický receptor, místo, kde dochází k počáteční interakci mezi hormonem a buňkou. Přímou interakcí s receptory cílových tkání reguluje kalcitonin transport kalcia, fosforu a sodíku. Tyto změny v toku iontů, vyvolané kalcitoninem, se velmi pravděpodobně uskutečňují aktivací na membráně vázané adenylátcyklázy s následnou tvorbou cyklického adenosinmonofosfátu.

V kosti byly receptory pro kalcitonin nalezeny na osteoklastech, jsou však pravděpodobně přítomny i na osteocytech a některých buňkách kostní dřeně, jako jsou monocyty, histocyty a lymfocyty. Kalcitonin ovlivňuje nejen funkci, ale i počet osteoklastů. Oproti jiným osteoresorpčním látkám kalcitonin nezpůsobuje apoptozu osteoklastu, ale jen inhibici jejich funkce (6). Zkracuje se doba jejich přežívání a redukuje jejich tvorba. Během minut po podání kalcitoninu se osteoklasty zmenší ve velikosti a stáhnou svůj kartáčkový lem, jež je nutný pro resorpci kosti. Receptory pro kalcitonin nebyly nalezeny na osteoblastech (7).

V ledvinách zvyšuje kalcitonin exkreci fosforu močí u tyreoparatyreoidektomovaných krys. Kalcitonin zvyšuje nejen vylučování fosforu, ale také sodíku, draslíku, kalcia a hořčíku. Vliv kalcitoninu na ledvinu nemá podstatnější vliv na rychlý účinek kalcitoninu na kalcemii.

V gastrointestinálním traktu zvyšuje kalcitonin sekreci vody a elektrolytů do střevního lumen, tlumí sekreci žaludečních šťáv a gastrinu (8).

Intrakraniálně působí kalcitonin jako neurotransmiter. V pokusech na zvířeti, ale i u člověka byl prokázán analgetický účinek, buď vlivem zvýšené hladiny beta endorfinů, nebo přímým působením na centrální nervový systém (9).

Sekrece kalcitoninu klesá postupně s věkem. Plazmatická hladina kalcitoninu je nižší u žen než u mužů. Gastrin, cholecystokinin, pankreozymin, glukagon a sekretin stimulují sekreci kalcitoninu. V experimentu zvyšuje plazmatickou hladinu laktátu a glukózy, inhibuje sekreci inzulínu a u krys působí periferní inzulínovou rezistenci (10).

Kalcitonin jako lék byl představen poprvé v roce 1970 na léčbu Pagetovy nemoci a hyperkalcémie. V roce 1980 byl pak registrován pro léčbu osteoporózy. Kalcitonin se užívá k léčení osteoporózy a algodystrofického syndromu. Syntetické lososí kalcitoniny se používají v dávce 200 IU denně intranazálně po dobu dvou let k léčení osteoporózy. Jejich účinkem na osteoklasty dochází ke snížení resorpce kosti a vyplavením endorfinu v mozku k analgetickému účinku (11, 12).

Studie PROOF prokázala za 5 roků zvýšení kostní denzity o 2 % a výrazné snížení počtu nových zlomenin obratlů o 36 %. Ve studii PROOF (Prevent recurrence of osteoporotic fracture) byl podáván lososí nazální kalcitonin v dávce 200 jednotek denně po dobu 5 let (13). Tato dvojitě slepá placebem kontrolována studie byla uskutečněna v 42 centrech v USA a 5 centrech v Anglii. Intranazální kalcitonin v dávce 200 UI denně zvýšil kostní denzitu v páteři za 5 let přibližně o 1,5 % a nedošlo k významnému zvýšení denzity v krčku kosti stehenní. Užívání nazálního spreje kalcitoninu ve studii PROOF snížilo riziko nových zlomenin o 36 % ve srovnání se skupinou užívající placébo. Kalcitonin nemá studii na zlomeniny v oblasti krčku kosti stehenní. Cummingsova studie z roku 2000 (14) se zabývá down regulaci receptorů při dlouhodobém podávání kalcitoninu, a tím možným snížením účinku kalcitoninu na osteoklasty. Léčba kalcitoninem může zlepšovat mikrostrukturu kosti, jež není postižitelná densitometrii. QUEST byla dvouletá studie účinku nazálního kalcitoninu na mikroarchitekturu. Výsledky ukázaly zvýšení počtu trabekul a udržení tlouštky trabekul u nemocných s nazálním kalcitoninem proti kontrolní skupině (15). Další užití kalcitoninu se nabízí u Pagetovy nemoci a hyperkalcémie.

Nosní sprej kalcitoninu může míti vedlejší účinek rhinitis, subkutánní podávání pak může způsobit nauzeu nebo flushing. Proto v blízké budoucnosti budou dokončeny studie s tabletami kalcitoninu, které se budou podávat 1 mg/den orálního kalcitoninu. Tyto studie jsou nadějné, po orálním kalcitoninu jsou změny v ukazatelích kostní resorpce dokonce lepší než po podání 200 IU ve formě nosního spreje (16).

Katakalcin je secernován společně s kalcitoninem. Nemá ani hypokalcemizující ani antiresorpční účinky. Je využitelný jako nádorový marker u medulárního karcinomu štítné žlázy. Prokalcitonin je významným markerem bakteriální sepse a jiných akutních stavů. Prokalcitonin je propeptid kalcitoninu a sestává ze 116 aminokyselin a za fyziologických podmínek je produkován v C-buňkách štítné žlázy. Specifická proteáza štěpí prokalcitonin na kalcitonin, katakalcin a N terminální reziduum, ale jen ve tkáni štítné žlázy. V kontrastu s krátkým poločasem kalcitoninu v séru (10 minut) prokalcitonin má poločas v séru 25–30 hodin. Hladiny prokalcitoninu u zdravých jedinců jsou nezjistitelné (méně než 0,l ng/ml), ale zvyšují se na více než l00 ng/ml během závažných infekcí (bakteriálních, parazitárních anebo plísňových) se systémovou manifestací (17). Během těžkých infekcí je prokalcitonin produkován většinou tkáněmi mimo štítnou žlázu a není štěpen endopeptidázami. Proto je velice stabilní.

Adrenomedulin pochází z CALC genu V a je to peptid obsahující 52 aminokyselin. Byl izolován z lidského feochromocytomu. Je produkován endoteliemi cév a hladkými svalovými buňkami, fibroblasty a monocyty. Je zvýšen u lidí v septickém šoku s vysokým srdečním výdejem a nízkou periferní resistencí. Jeho zvýšení bylo nalezeno ale také u nemocných s esenciální hypertenzí, selháváním srdce a infarktu myokardu (18).

Je velmi nepravděpodobné, že by kalcitonin hrál významnější fyziologickou roli u lidí. Odstranění štítné žlázy – jediného známého zdroje kalcitoninu u lidí – nemá žádný podstatný vliv na homeostázu kalcia a metabolismus kosti. U medulárního karcinomu, kde jsou neobyčejně vysoké hodnoty kalcitoninu, rovněž neprokazujeme žádné výraznější změny v kalciové homeostáze a kostním metabolismu. Stále nevíme přesně, jaký vliv na sekreci kalcitoninu mají gonády, a zda-li snížená sekrece kalcitoninu u žen vede k osteoporóze. Tak kalcitonin stále čeká na objasnění svého fyziologického významu. Převládá názor, že kalcitonin chrání skelet za podmínek zvýšené potřeby kalcia, jak je tomu například v období růstu, těhotenství a laktaci (19). U kojenců snad brání vzniku postprandiální hyperkalcémie.

Kalcitonin je důležitý jako tumorózní marker u medulárního karcinomu štítné žlázy a je velice užitečný lék při vystupňované osteoklastické resorpci kosti (20).

Zkratky

  • CGRP – calcitonin gene related peptide
  • PROOF – Prevent recurrence of osteoporotic fracture

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2

e- mail: pbrou@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Kumar MA. Further evidence for calcitonin a rapid acting hormone which lowers plasma calcium. Lancet l963; 2: 480–482.

2. Struthers AD, Brown MJ, MacDonald DWR. Human CGRP: A potent endogenous vasodilator in man. Clin Sci 1986; 790: 389–392.

3. Blahoš J. Kalcitonin a fosfokalciový metabolismus.Jeho fyziologický a klinický význam. Praha: Avicenum 1974.

4. Austin, LA, Heath H. III. Physiology and pathophysiology of calcitonin. N Engl J Med 1981; 304: 269–278.

5. Blahoš J, Zamrazil V. Endokrinologie – interdisciplinární obor. Praha: Triton 2006; 112–114.

6. Moonga BS, Alam AS, Bevis PJ. Regulation of cytosolic free calcium in isolated osteoclasts by calcitonin. J Endocrinol 1992; l32: 241–249.

7. Chambers TJ, Hall TJ. Cellular and molecular mechanisms in the regulation and function of osteoclasts. Vitam Horm 1991; 46: 41–50.

8. Blahoš J, Care AD, Sommerville A. The effect of betamethazone on duodenal calcium absorption and 1,25‑dihydroxyvitamine D production in the chick. Horm metab Res 1983; 15: 197–200.

9. Buclin, T, Randin JP, Jacquet AF. The effect of rectal and nasal administration of salomon calcitonin in normal subjects. Calcif Tissue Int 1987; 41: 252–254.

10. Wimalawansa SJ. Amylin.calcitonin gene-related peptide, calcitonin and adrenomedulin a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol 1997; 11: 167–175.

11. Yoshimura M. Analgesic mechanism of calcitonin. J Bone Miner Metab 2000; 18: 230–233.

12. Silverman SL,Azria M. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporosis Int 2002; 13: 858–867.

13. Chesnut CH, Silverman S, et al. A randomized trial of nasal spray calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis. The prevent recurrence of osteoporotic Fracture study. Am J Med 2000; 109: 267–276.

14. Cummings SR, Chapurlat RD. What PROOF proves about calcitonin and clinical trials. Am J Med 2000; 109: 330–331.

15. Chesnut CH, Majumdar S, et al. Effects of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonance imaging: results from the QUEST study. J Bone Miner Res 2005; 20: 1548–1561.

16. Tanko LB, Bagger YZ, et al. Safety and efficacy of a novel salmon calcitonin technology based on oral formulation in healthy postmenopausal women.Acute and 3 month effect on biomarkers of bone turnover. J Bone Miner Res 2004; 19: 1531–1538.

17. Muller B, Becker KL, Schachinger H, et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in medical intensive care units. Crit Care Med 2000; 28: 977–983.

18. Sato K, Hirata Y, Imai T. Characterization of immunoreactive adrenomedullin in human plasma and urine. Life Science 1995; 57: 189–194.

19. Blahoš J. Osteoporóza. Praha: Galén 1996.

20. Azria M, Copp DH, Zanelli JM. 25 years of salomon calcitonin: from synthesis to therapeutic use. Calcif Tissue Int 1995; 57: 405–408.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienista

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých

Číslo 6

2010 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba karcinomu močového měchýře
nový kurz
Autoři:

Imunitní trombocytopenie (ITP)
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se