Význam a možnosti screeningu v diagnostice celiakie – editorial

Makovický P, Rimárová K. Význam a možnosti skríningu v diagnostike celiakie. Vnitř Lék 2011; 57(2): 183–188.

Celiakie (CD) je celoživotní, genetické (HLA DQ2-DQ8) autoimunitní onemocnění. K manifestaci onemocnění je třeba různě dlouhá perioda konzumace obilovin s obsahem lepku. Klinické symptomy provázející celiakii jsou u dětí a dospělých odlišné (fenotyp onemocnění je rozdílný). V dětském věku převažují typické gastrointestinální příznaky s průjmy, anémií, váhovým úbytkem. U dospělých jsou častější atypické mimostřevní projevy (sideropenická anémie, kožní projevy, neuropsychické poruchy, předčasná osteoporóza, poruchy fertility, syndrom dráždivého tračníku a další). Celiakie asociuje s řadou autoimunitních chorob (diabetes mellitus 1. typu, autoimunitní tyreoiditidou a hepatitidou a dalšími). Jedinou kauzální léčbou zůstává i v dnešní době bezlepková dieta.

Stěžejním okamžikem pro zlepšení dia­gnostiky a screeningu celiakie bylo zavedení nových sérologických diagnostických metod: stanovení autoprotilátek proti tkáňové transglutamináze –⁠ tTG (senzitivita 98 %, specificita 98 %) a endomysiu –⁠ EMA (senzitivita 97 %, specificita 99 %, některé práce uvádějí až 100% senzitivitu i specificitu). Při podezření na celiakii je v klinické praxi za základní vyšetření považováno stanovení autoprotilátek tTGA ve třídě IgA, neboť jde o dostupnou, standardizovanou kvantitativní metodu používající jednotný antigen. Cena tohoto vyšetření je ekonomicky přijatelná. Hodnocení autoprotilátek IgA EMA je metodou kvalitativní, z ekonomického hlediska nákladnější, zatíženou subjektivním pohledem a vyžadující zkušenosti (fluorescenční vyšetření na různém typu tkání). Proto je pro základní screening preferováno stanovení tTGA.

Sérologické testy vedly k vyššímu záchytu nemocných s celiakií a nárůstu prevalence nemoci nejen v západních zemích, ale i České republice až na 1 : 100–250. Zlepšila se možnost odhalení CD i u těch nemocných, kteří mají jen minimální klinickou symptomatologii s atypickými projevy [1]. Inter­pretace výsledků sérologických vyšetření přináší určitá úskalí, na která je potřeba nezapomínat. Autoprotilátky mohou být falešně negativní:

1. při selektivním IgA deficitu (nutno doplnit protilátky ve třídě IgG),
2. byla-li již zahájena bezglutenová –⁠ bezlepková dieta a 
3. u dětí do 2 let (schopnost produkovat autoprotilátky se posouvá do vyššího věku nemocných).

Jsou-li titry autoprotilátek nízké, můžeme očekávat jen fokální –⁠ segmentární změny sliznice tenkého střeva a nižší pravděpodobnost záchytu pro CD typických změn v biopsiích sliznice tenkého střeva. Optimální je v těchto případech zpracování většího počtu vzorků sliznice distálního duodena. Kolik vzorků je skutečně vhodné odebrat a zpracovat, zatím žádná směrnice jednotně nestanovuje. AGA doporučuje odběr nejméně 3 vzorků z distálního duodena. Pozitivita sérologických testů neznamená potvrzení diagnózy celiakie. Autoprotilátky mohou být pozitivní např. po terapii antibiotiky, nesteroidními antirevmatiky, po některých infektech (změny střevní propustnosti?). Přitom další vyšetření celiakii u těchto nemocných nepotvrdí. Proto nelze akceptovat stanovení diagnózy celiakie pouze na podkladě pozitivity sérových autoprotilátek a je nutné respektovat doporučený dia­gnostický postup dle kritérií ESPGHAN. Z dosavadní praxe rovněž vyplynulo, že téměř 30 % nových pacientů s podezřením na CD bývá séronegativních (= nemá autoprotilátky). Histolologické změny zachycené při vyšetření sliznice tenkého střeva jsou u těchto nemocných minimální. Je pravděpodobné, že stupeň poškození sliznice tenkého střeva odráží nízkou sérologickou pozitivitu autoprotilátek. Proto je vhodné již při screeningu strati­fikovat nemocné s podezřením na CD na 2 skupiny:

1. s vysokým rizikem a/nebo
2. s nízkým rizikem diagnózy CD.

U vysoce rizikové –⁠ symptomatické skupiny (průjem, anémie, váhový úbytek) je pravděpodobnost záchytu celiakie vysoká a dokončení kompletní diagnostiky celiakie dle kritérií ESPGHAN je vždy indikováno. U nízkorizikové skupiny je při podezření na celiakii metodou první volby sérologický screening. Literatura přináší reference o nových sérologických testech, které by mohly být v budoucnu využity pro screening CD: stanovení DGP protilátek (protilátky proti deamidovaným gliadinovým peptidům). DGP podle pilotních studií Nachmana a Sugai vykazují pozitivitu až u 30 % případů séronegativní CD. Zdá se, že tyto autoprotilátky by mohly být využity jako metoda první volby při screeningu CD, optimálně v kombinaci anti DGP/tTG [3].

Histopatologie je dalším článkem dia­gnostického algoritmu celiakie, který je nutno interpretovat s určitou opatrností. Stupeň slizničních změn bývá u celiakie velmi rozmanitý, nejtěžší slizniční změny zpravidla zachytíme v orálních segmentech tenkého střeva, směrem aborálním intenzita slizničních změn klesá. Klinická symptomatologie více kopíruje celkový rozsah –⁠ délku poškozeného segmentu tenkého střeva než stupeň histologických změn. Histologické změny sliznice tenkého střeva typické pro celiakii (s atrofií klků, hyperplazií krypt a zmnožením IEL –⁠ intraepiteliálních lymfocytů), nelze z pohledu morfologické diagnostiky považovat za patognomické. Tyto nálezy jsou nespecifické, vyskytují se u řady onemocnění, která svou symptomatologií celia­kii napodobují (CD-like enteropatie). Tato onemocnění nesmíme v diferenciálně diagnostickém algorytmu opomenout (např. potravinové alergie, infekce, polékové poškození tenkého střeva, CVID + IgA selektivní imunodeficit, Crohnova choroba a další). Interpretace histopatologického vyšetření je závislá nejen na zkušenostech patologa, ale i míře informací, které má patolog od klinika při vyšetření k dispozici (klinicko-patologická korelace). V indikovaných případech může patolog doplnit některá méně standardní vyšetření, např. imunohisto­chemickou detekci IEL pomocí anti-CD3 protilátky (hodnocení počtu a distribuce IEL) a/nebo MIB-1 protilátky (detekce antigenu proliferujících buněk Ki-67) [4]. Určitou nadějí do budoucna by mohla být možnost stanovení glutendependentních slizničních transglutamináza 2 IgA autoprotilátkových depozit (TG2-IgA depozit) ve sliznici tenkého střeva, která jsou detekovatelná i při absenci sérologické pozitivity tTGA [2]. Tyto vysoce sofistikované metody jsou však v běžné praxi pro svou náročnost nedostupné. Autoři zabývající se histopatologickou diagnostikou upozorňují, že při hodnocení horní hranice normálního počtu IEL (považované u CD za nejčasnější histologickou změnu), je používán 40 let starý limit horní hranice počtu IEL –⁠ 40 IEL na 100 epiteliálních buněk. Přitom by měl pro toto hodnocení již standardně platit limit nový, 20–25 IEL na 100 epiteliálních buněk.

Různorodá klinická symptomatologie nemocných s celiakií, opomíjení možnosti tohoto onemocnění a nedodržování diagnostických kritérií, to jsou velmi pravděpodobně hlavním důvody, proč celiakii i v českých podmínkách diagnostikujeme pozdě. Dalším důvodem je, že stále nemáme k dispozici spolehlivý test, který by dokázal CD jednoznačně potvrdit a nebo vyloučit. Chybí i přesnější sérové markery k hodnocení aktivity onemocnění. Nezbývá nám tedy než dodržet standardní, zavedené postupy. Definitivní stanovení diagnózy celiakie musí být výsledkem klinicko-laboratorní-histopatologické korelace a mělo by odpovídat zavedeným a uznávaným diagnostickým kritériím. Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN 1996): s diagnózou CD kompatibilní

1. anamnéza, klinický obraz, sérologické markery a histologie střevní biopsie,
2. bezlepková dieta vede k úpravě klinického stavu a titru autoprotilátek,
3. proband je > 2 let,
4. diferenciální diagnóza vyloučila jiné onemocnění napodobující celiakii –⁠ CD-like enteropatii.

Přes významný pokrok, který byl ve screeningu a diagnostice celiakie dosud učiněn, zůstává 70–80 % případů celiakie stále neodhaleno. Je pravděpodobné, že u části lékařské veřejnosti přetrvává mýtus, že celiakie je onemocnění pouze dětského věku. U dospělých nemocných, zejména s atypickými projevy, je celiakie stále opomíjeným onemocněním. Pilotní práci, analyzující současný neuspokojivý stav diagnostiky celiakie v České republice, publikovali prof. Frič a Ing. Bušínová v roce 2008 [5], na základě zpracování údajů ankety Poradenského centra pro bezlepkovou dietu. Nejsou plně respektovány doporučení pro screening a diagnostiku celiakie. Úroveň informovanosti české lékařské veřejnosti není optimální. Ke stanovení diagnózy celiakie musí nemocní kontaktovat více než jednoho praktického lékaře nebo gastroenterologa. Značný počet nediagnostikovaných nemocných s atypickými projevy je v péči specialistů z odborností mimo gastroenterologii [5,6]. Obdobná situace panuje bohužel i v jiných zemích, včetně USA. Podmínkou úspěšné diagnostiky celiakie je tedy informovaná široká lékařská veřejnost, která dokáže využít současné dostupné metody cíleného screeningu k časnému odhalení tohoto onemocnění.

MUDr. Lucie Prokopová
www.fnbrno.cz
e-mail: lprokopova@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 24. 9. 2010