V diagnostice i terapii houbových infekcí nastal v posledních letech velký pokrok, stále však nedostačující - editorial


Autoři: P. Cetkovský
Působiště autorů: Klinický úsek, vedoucí doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D., Ústavu hematologie a krevní transfuze Praha, ředitel prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2008; 54(1): 16-18
Kategorie: Editorial

Ráčil Z et al Využití detekce galaktomananu pro diagnostiku invazivní aspergilózy u hematoonkologických nemocných. Vnitř Lék 2007; 54(1): 45-52.

Změny v profylaxi i terapii vedou ke změnám ve spektru vyvolávajících agens

Invazivní infekce vyvolané houbami (invasive fungal infections - IFI) jsou významnou příčinou morbidity a mortality hematologických nemocných, především těch s granulocytopenií či jinou komplikací suprimujících imunitní systém (především jsou ohroženi pacienti s nemocí z reakce štěpu proti hostiteli, graft-versus-host disease - GvHD). Pro profylaxi a léčbu IFI bylo do praxe zavedeno více nových, lépe tolerovaných a méně toxických antimykotik, ať již lipozomální či lipidové formy amfotericinu B (amfo B), azoly s rozšířeným spektrem (vorikonazol, posakonazol) či echokandiny (caspofungin, mycafungin, anidulafungin).

Počet oportunních IFI v průběhu let stoupá, mění se rovněž vyvolávající agens a stoupá jejich rezistence k antimykotikům. Mortalita nemocných po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby (hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) na aspergilózu (ASP), infekční komplikaci způsobenou Aspergillus species (spp), je obvykle vyšší než 80%, mortalita zygomykóz (ZYG) je ještě vyšší. ZYG představovaly doposud málo častou, ale obvykle fatální infekční komplikaci, způsobenou především houbami z rodu Mucorales, zahrnující především Absidia corymbifera, Apophysomyces elegans, Cunninghamella bertholettiae, Mucor spp, Rhizopus spp, Rhizomucor pusillus a Saksenaea vasiformis. Avšak vzhledem k tomu, že profylaxe u hematologických nemocných je cílena především proti Candida spp a Aspergillus spp, tak v posledních několika letech, především v souvislosti s podáváním vorikonazolu (moderního azolu s rozšířeným spektrem), se objevil vzestup ZYG [1-4], které se staly 3. nejčastější IFI (po kandidiáze a ASP). ZYG představují 8,3-13 % IFI diagnostikovaných u zemřelých hematologických pacientů [5], u nemocných po HSCT je incidence ZYG 3,2-8,9 %, mortalita byla obvykle 100% [6]. ZYG nelze zatím diagnostikovat jinak než provedením histologického či kultivačního vyšetření (avšak získat materiál k těmto vyšetřením se u hematologických nemocných nedaří); neexistuje doposud žádný diagnostický marker, jako např. galaktomanan u ASP. Klinické i ostatní nálezy diferenciální diagnostice nepomáhají, neboť jsou podobné příznakům pacientů s ASP (např. kašel, pleurální bolest, nález na RTG, CT či MRI).

Obnovení obranyschopnosti organizmu je nutným předpokladem léčebného úspěchu

Samotná antimykotika v léčbě refrakterní IFI s rozsáhlým postižením (vysokou náloží houbového agens) mohou být úspěšná jen ojediněle bez alespoň částečného obnovení poškozeného obranyschopnosti organizmu nemocného (dlouhodobá a těžká granulocytopenie, přetrvávající defekty celulární imunity vyvolané aplikací monoklonálních či polyklonálních protilátek, důsledek zesílené imunosuprese po proběhlé GvHD atd). K úspěchu antimykotické terapie vede, vedle rychlé a přesné diagnostiky, zhodnocení stavu imunity a aktivní snaha napomoci rychlému zlepšení činnosti imunitního systému, např. snížením intenzity imunosuprese u nemocných po HSCT (ev. provést aplikaci imunoglobulinů). U nemocných s granulocytopenií je vhodná aplikace granulocytární kolony stimulujících faktorů (G-CSF). Každý defekt je nutno pečlivě individuálně posuzovat u jednotlivého nemocného, neboť každá změna nemusí být stejně významná. Ale je nutno též vědět, že snaha o „vylepšení“ stavu hostitelské imunity aplikací imunomodulátorů, např. rekombinantního G-CSF, může vést k riziku vzniku tzv. immune reconstitution inflammatory syndrome s klinickými projevy, které by mohly být mylně považovány za známky selhání antimykotické terapie [7].

Změny v terapii: nejen nové léky ale i kombinovaná a sekvenční terapie

U refrakterních IFI se léčebně někdy používá kombinace antimykotik. V současné době nelze žádnou kombinaci preferovat, protože doposud nebyla uzavřena seriózní studie. Nicméně v případě rezistence na monoterapii jsou antimykotika někdy kombinována. Při hledání originálních kombinací je nutno se mít na pozoru před možným antagonizmem zvažovaným antimykotik: prokázán byl překvapivě mezi ravuconazolem a lipozomálním amfo B in vitro i na zvířecím modelu [8].

Nejen zavedení nových antimykotik, ale i zkušenosti získané z léčebné strategie u hematoonkologických nemocných či pacientů s HIV vedly ke změnám v léčebné strategii IFI. Stejně jako aplikace cytostatik, tak i antimykotická terapie může mít indukční fázi, dalšími obdobími jsou: fáze clearance a fáze suprese. Během těchto fází lze používat rozdílná antimykotika, obvykle sekvenčně. Tato sekvenční strategie kombinace či střídání antimykotik je používána jak v léčbě kandidemie (iniciálně echokandin a později pokračuje léčebný cyklus aplikací flukonazolu) či kryptokokové meningitidy (indukční terapie s amfo B a flucytosinem a následná clearance a supresní terapie s flukonazolem) a částečně je navrhován i v léčbě ZYG (úvodní aplikace vysokých dávek lipozomálního či lipidových forem amfo B a dokončení léčebného cyklu aplikací posakonazolu) [9,10].

Precizní diagnostika je nutná

V tomto čísle časopisu Vnitřní lékařství publikuje Ráčil s kolektivem autorů z  Fakultní nemocnice Brno svoje zkušenosti s detekcí galaktomananu. Popisují vyšetření obrovského souboru vzorků, jedinečného nejen v České republice; doložili tak úspěšné zavedení nové metody do rutinní praxe při klinickém rozhodování o dalším postupu u jednotlivých nemocných. Autoři se této problematice věnují již mnoho let, jejich velkým úspěchem, kromě jiných, je zjištění, že falešnou pozitivitu Platelia Aspergillus testu vyvolává též intravenózní aplikace infuzního roztoku Plasma-Lyte [11].

Právě podobně prováděná precizní diagnostika (nejen stanovení galaktomananu, ale i jiné metody) může umožnit včasnou reakci na pokles či vzestup nálože vyvolávajícího agens, a tím umožnit racionální antimykotickou terapii: provést změnu či zintenzivnění, nebo naopak ukončení léčby. Přesné určení typu IFI je důležité i proto, že při obvykle panující diagnostické nejistotě je v poslední době možno pozorovat následující trend: velkých rozměrů nabývá hojné používání (až nadužívání) nových antimykotik. Jejich profylaktické i léčebné podávání (často i v kombinaci) bez jasného racionálního podkladu je umožněno především jejich nízkou toxicitou a dobrou snášenlivostí. Tyto praktiky však vedou nejen ke vzniku rezistencí, ale též k významnému zvýšení finančních nákladů; proto se počínají objevovat snahy o snížení nákladů dodržováním racionálních guidelines, dle nichž jsou potřebné léky v náležité dávce podávány pouze indikovaným pacientům [12].

Jak dál?

Snaha o co nejpřesnější diagnostiku houbových infekcí je nutná. Je ale třeba počítat s tím, že to je nikdy nekončící boj, neboť vznikem rezistencí a selekčním tlakem antimykotik se situace v budoucnosti určitě bude výrazně měnit. Vzhledem k tomu, že v současnosti pro diagnostiku ZYG neexistuje žádný marker (jako je např. zmiňovaný galaktomanan u ASP), tak výzkum rychlé, neinvazivní, dostatečně specifické i senzitivní diagnostiky ZYG se jeví jako velmi důležitý a prioritní. Doufejme, že se dočkáme období, kdy bude minimalizována léčba profylaktická či empirická a bude nahrazena sofistikovanější terapií preemptivní (jako je tomu např. u herpetických virů atd). V budoucnosti lze určitě očekávat nová antimykotika se spolehlivým a rychlým efektem v léčbě ZYG i dalších agens, která se při selekčním tlaku zřejmě objeví.

Tato nebezpečí si mnoho expertů u nás uvědomuje: v lednu roku 2007 byla iniciována při setkání na platformě České leukemické skupiny CELL mezioborová spolupráce (více na adrese www.leukemia-cell.org), týkající se všech možných aspektů diagnostiky IFI. Její výsledek ve formě ojedinělého rozsáhlého přehledu byl zveřejněn v suplementu časopisu Vnitřní lékařství [13].

doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D.

www.uhkt.cz

e-mail: Petr.Cetkovsky@uhkt.cz

Doručeno do redakce: 18. 9. 2007


Zdroje

1. Kauffman CA. Zygomycosis: reemergence of an old pathogen. Clin Infect Dis 2004; 39: 588-590.

2. Siwek GT et al. Invasive zygomycosis in hematopoietic stem cell transplant recipients receiving voriconazole prophylaxis. Clin Infect Dis 2004; 39: 584-587.

3. Marty FM et al. Breaktrough zygomycosis after voriconazole treatment in recipients of hematopoietic stem-cell transplants. N Engl J Med 2004; 350: 950-952.

4. Imhof A et al. Breaktrough fungal infections in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis 2004; 39: 743-746.

5. Nosari A et al. Mucormycosis in hematologic malignacies: an emerging fungal infection. Haematologica 2000; 85: 1068-1071.

6. Fujara H, Matsuda T. Pulmonary mucormycosis in a hematology ward. Intern Med 1996; 35: 540-544.

7. Zork J et al. Raised intracranial pressure complicating cryptococcal meningitis: immune reconstitution inflammatory syndrome or recurrent cryptococcal disease? J Infect 2005; 51: 165-171.

8. Meletiadis J et al. Triazole-polyene antagonism in experimental invasive pulmonary aspergilosis: in vitro and in vivo correlation. J Infect Dis 2006; 194: 1008-1018.

9. Lewis RE. Decision making in antifungal monotherapy versus combination therapy. Pharmacotherapy 2006; 26: 61S-67S.

10. Johnson MD, Perfect JR. Combination antifungal therapy: what can and should we expect? Bone Marrow Transplant 2007; 40: 297-306.

11. Račil Z et al. Intravenous PLASMA-LYTE as a major cause of false-positive results of Platelia aspergillus test for galactomannan detection in serum. J Clin Microbiol 2007; 45: 3141-3142.

12. Cherif H, Kalin M, Bjorkholm M. Antifungal therapy in patients with hematological malignancies: how to avoid overtreatment? Eur J Haematol 2006; 77: 288-292.

13. Ráčil Z, Mayer J (eds). Invazivní aspergilóza: současné možnosti diagnostiky. Vnitř Lék 2007; 53(Suppl) – viz i www.vnitrnilekarstvi.cz

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 1

2008 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se