Účinnost antiresorpční léčby postmenopauzální osteoporózy


Effectiveness of anti-resorption therapies of postmenopausal osteoporosis

The aim of this article is to justify a need for evaluation of the absolute risk of fractures, to compare efficacy of antiresorptive therapies as indicated by large clinical trials, and to review currently available methods to assess efficacy of therapies in individual patients. It is emphasized that adherence to therapies is influenced not only by the individual bone efficacy and safety of the drug but also by beneficial impacts of the treatment on tissues other than bone.

Key words:
osteoporosis – fracture – BMD – biochemical markers – treatment


Autoři: J. Štěpán
Působiště autorů: III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2007; 53(3): 293-299
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Cílem tohoto článku je zdůvodnit nutnost hodnocení absolutního rizika zlomenin, porovnat výpověď jednotlivých velkých klinických studií o účinnosti antiresorpčních léků, ukázat na možnosti hodnocení účinnosti léčby u jednotlivých nemocných a upozornit, že adherenci nemocných k léčbě ovlivňuje nejen individuálně dokumentovaná účinnost a bezpečnost léčby u dané pacientky, ale že ji také ovlivňují příznivé účinky léčby na tkáně jiné než kost.

Klíčová slova:
osteoporóza – fraktury – BMD – biochemické markery – léčení

Úvod

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu charakterizované poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Mechanická odolnost kosti je podmíněna množstvím a kvalitou kostního minerálu a organické matrix, mikroarchitekturou a geometrií kosti a dalšími aspekty kvality kostní hmoty [1]. Osteoporotické zlomeniny vznikají spontánně nebo při nepřiměřeně malém úrazu (např. po pádu ze stoje). Zejména zlomeniny obratlů a proximálního femoru vedou k předčasnému úmrtí, invalidizaci a k závislosti postižených osob na dopomoci a jsou závažným ekonomickým problémem [2]. Osteoporózu lze rozpoznat už v jejích bezpříznakových začátcích, lze jí předcházet a lze ji léčit dříve, než se projeví zlomeninami. Ale i po prodělané zlomenině lze léčbou předejít dalším zlomeninám. Diagnóza onemocnění má být stanovena zásadně před za-hájením léčby a má se určit příčina úbytku kostní hmoty a absolutní riziko zlomeniny během dalších 10 let. Farmakologická léčba osteoporózy má být stratifikována s ohledem na hlavní faktory absolutního rizika zlomeniny během dalších 10 let, tedy zejména na stupeň a rychlost úbytku kostní hmoty, věk nemocných a přítomnost již prodělané (prevalentní) zlomeniny [3].

Cílem tohoto článku je zdůvodnit nutnost hodnocení absolutního rizika zlomenin, porovnat výpověď jednotlivých velkých klinických studií o účinnosti antiresorpčních léků, ukázat na možnosti hodnocení účinnosti léčby u jednotlivých nemocných a upozornit, že adherenci nemocných k léčbě ovlivňuje nejen individuálně dokumentovaná účinnost a bezpečnost léčby u dané pacientky, ale že ji také ovlivňují příznivé účinky léčby na tkáně jiné než kost.

Výpověď klinických studií o účinnosti léčby

Farmakologické přípravky pro léčbu osteoporózy musejí prokazatelně snižovat riziko nových zlomenin. Tento účinek lze ověřit pouze velkými klinickými studiemi, ve kterých se zpravidla po dobu 3 let sleduje několik stovek až tisíců žen náhodně rozdělených do skupiny užívající placebo nebo účinnou látku. V obou případech je zajištěn doporučený denní příjem vápníku a vitaminu D. Snížení rizika zlomenin obratlů bylo ve velkých klinických studiích prokázáno už po prvním roce léčení estrogeny [4], raloxifenem [5], alendronátem [6] i risedronátem [7] a byl potvrzen při všech těchto způsobech léčby po dobu 3–5 let [8]. Hlavním cílem studií je obvykle ověřit snížení rizika nových radiograficky prokazatelných zlomenin obratlů. Tyto zlomeniny jsou klinicky významné [9] a jsou silnými prediktory dalších zlomenin [10]. Vzhledem k incidenci radiograficky prokazatelných zlomenin obratlů však studie nevyžadují sledování pacientek s tak velkým rizikem fraktury a v tak velkém počtu, jako by tomu bylo při hodnocení účinků léčby na riziko zlomenin neobratlových a kyčle. Jako druhotné cíle se ve studiích většinou hodnotí změny rizika klinických zlomenin obratlů, neobratlových zlomenin a zlomenin kyčle. V současné době už lze porovnat výsledky většího počtu významných klinických studií
léků, které se označují jako antiresorpční (antikatabolické). Nejčastěji se hodnotí relativní riziko (RR) zlomenin (RR = procento žen s novou zlomeninou při léčbě : procento žen se zlomeninou při užívání placeba), resp. snížení relativního rizika (RRR) zlomenin léčbou [RRR = 100 (1 – RR)]. Všechny antiresorpční léky snižují po 3 letech relativní riziko zlomenin obratlů o 30–60 % (graf 1). Protože však nejde o hodnocení léků u jedné sestavy pacientek a protože snížení relativního rizika má velkou variabilitu, nelze ze stupně snížení relativního rizika zlomenin usuzovat na rozdíly v účinnosti jednotlivých léků. Jiným hlediskem může být snížení absolutního rizika zlomeniny (ARR) při léčbě (ARR = procento žen se zlomeninou při užívání placeba – procento žen s novou zlomeninou při léčbě). 

Snížení relativního rizika zlomenin obratlů v klinických studiích účinků antiresorpčních léků. Použity výsledky studií: 1: MORE 1 [39], 2: FIT 2 [13], 3: MORE 2 [39], 4: FIT 1 [12], 5: VERT NA [15] 6: VERT MN [7], 7: BONE [40], 8: PROOF [41], 9: SOTI [42], 10: TROPOS [43].
Graf 1. Snížení relativního rizika zlomenin obratlů v klinických studiích účinků antiresorpčních léků. Použity výsledky studií: 1: MORE 1 [39], 2: FIT 2 [13], 3: MORE 2 [39], 4: FIT 1 [12], 5: VERT NA [15] 6: VERT MN [7], 7: BONE [40], 8: PROOF [41], 9: SOTI [42], 10: TROPOS [43].

V grafu 2 je porovnáno snížení absolutního rizika zlomenin obratlů absolutního rizika zlomenin obratlů a zlomenin neobratlových a kyčle při léčbě s absolutním rizikem zlomenin u neléčených pacientek v jednotlivých studiích. Z grafu je zřejmé, že čím vyšší je incidence zlomeniny v placebové skupině (u pacientek, které lék nedostávaly), tím více zlomenin lze léčbou odvrátit. Protože se ze změny absolutního rizika zlomenin vypočítává NNT (počet žen, které je nutné léčit, aby se předešlo jedné nové zlomenině = 100 : absolutní riziko), lze také říci, že čím vyšší je riziko zlomeniny v placebové skupině, tím méně nemocných je třeba léčit, aby se předešlo nové fraktuře. Podobně jako pokles absolutního rizika zlomeniny ani tento ukazatel podstatně nezávisí na typu užitého léku. Pokud je tedy z hlediska farmakoekonomiky žádoucí snížení co největšího počtu zlomenin, je vhodné preferovat léčbu žen s nejvyšším absolutním rizikem zlomeniny. A protože ekonomicky nejzávažnější jsou zlomeniny kyčle [11], jsou pro odvrácení těchto zlomenin preferovány léky, které se osvědčily ve studiích u žen s vysokým rizikem. Stejné léky se však v prevenci neobratlových fraktur nebo zlomenin kyčle neosvědčily u žen, které pro tyto zlomeniny neměly dostatečně vysoké absolutní riziko. Např. absolutní riziko zlomeniny kyčle se po 3letém podávání alendronátu (studie FIT 1) průkazně (o 1,1 %; p = 0,47; NNT = = 99) snížilo v populaci žen v průměrném věku 71 let a s incidencí zlomeniny kyčle 2,2% [12], ale nebylo průkazně nižší (0,2 %) u žen v průměrném věku 68 let a s incidencí zlomeniny kyčle 1,1 % [13]. Podobně léčba risedronátem snížila průkazně (p = 0,009) absolutní riziko zlomeniny kyčle v populaci žen v průměrném věku 71 let a s incidencí zlomeniny kyčle 2,5 % [14]. Snížení rizika (0,5 %) však nebylo průkazně nižší u žen v průměrném věku žen v průměrném věku 71 let a s incidencí zlomeniny kyčle 2,7 % [7] ani u žen v průměrném věku 69 let a s incidencí zlomeniny kyčle 0,4 % (NNT = 250) [15]. Výsledky velkých klinických studií tedy nedovolují považovat potenciál antiresorpčních léků ke snížení rizika zlomenin za zásadně odlišný, ať už jde o zlomeniny obratlů, neobratlové nebo kyčle. Tento potenciál však byl klinickými studiemi dokumentován pouze pro některé léky a jen pro určité populace charakterizované zpravidla věkem, stupněm ztráty kostní hmoty a přítomností nebo chyběním prevalentních zlomenin.

Vztah mezi snížením absolutního rizika zlomenin léčbou a incidencí rizika zlomenin v klinických studiích účinků antiresorpčních léků. Použity výsledky studií: 1: MORE 1 [39], 2: FIT 2 [13], 3: MORE 2 [39], 4: FIT 1 [12], 5: VERT NA [15] 6: VERT MN [7], 7: BONE [40], 8: PROOF [41], 9: SOTI [42], 10: TROPOS [43], 11: ALN [44], 12: etidronát [45], 13: klodronát [46], 14: HIP rizika [14], 15: HIP [14].
Graf 2. Vztah mezi snížením absolutního rizika zlomenin léčbou a incidencí rizika zlomenin v klinických studiích účinků antiresorpčních léků. Použity výsledky studií: 1: MORE 1 [39], 2: FIT 2 [13], 3: MORE 2 [39], 4: FIT 1 [12], 5: VERT NA [15] 6: VERT MN [7], 7: BONE [40], 8: PROOF [41], 9: SOTI [42], 10: TROPOS [43], 11: ALN [44], 12: etidronát [45], 13: klodronát [46], 14: HIP rizika [14], 15: HIP [14].
Ve studiích 8, 9, 12 a 13 bylo v léčené skupině hodnoceno méně než 500 pacientek. Relativní riziko zlomeniny obratle bylo statisticky významně sníženo ve všech uváděných studiích. Relativní riziko neobratlové zlomeniny bylo statisticky významně sníženo ve studiích 5, 10 a 15 (ve studii 7 při denním podávání léku u žen s BMD T-skóre < 3). Relativní riziko zlomeniny kyčle bylo statisticky významně sníženo ve studiích 4 a 15 (ve studii 10 jen u žen ve věku nad 74 let, pokud měly T-skóre BMD v krčku femoru pod –3). V grafu jsou uvedeny predikční konfidenční intervaly regrese.

Účinnost léčby u jednotlivých nemocných

Absolutní riziko zlomenin (resp. incidence zlomenin) u žen užívajících placebo bylo v různých studiích podstatně rozdílné (graf 2). Pokud tedy chceme v praxi uplatnit poznatek, že počet zlomenin, které lze léčbou odvrátit, přímo závisí na absolutním riziku zlomenin před léčbou, musíme u každé naší pacientky znát její absolutní riziko zlomeniny [16]. Doporučené postupy stanovení absolutního rizika zlomenin obratlových, neobratlových i kyčle připravuje WHO. Pokud toto riziko známe, můžeme odhadnout i možnou úspěšnost antiresorpčního typu léčby u dané pacientky. Úspěšnost léčby v jednotlivých studiích však měla velkou variabilitu (graf 1). Počet pacientek, které na terapii nereagují je při některých typech léčby nízký [17], ale někdy jde až o třetinu léčených žen [18]. A právě tyto ženy mohou významně profitovat z přehodnocení základní diagnózy a případně z úpravy terapie. Například po roce léčby alendronátem se BMD v kyčli zvýšila o více než 4 % u 22 % žen, u 59 % žen se zvýšila o nejvýše 4 %, u 17 % se BMD snížila až o 4 % a pouze u 1 % žen byl úbytek vyšší než 4 %, což je nepřesnost měření BMD na zcela ideálním pracovišti. Přitom pacientky, jejichž BMD se během léčby alendronátem snižovala, měly dvojnásobné riziko zlomeniny obratlů v porovnání se ženami, jejichž BMD se zvyšovala [19]. Proto i v naší praxi musíme pravidelně ověřovat, zda má léčba u dané pacientky očekávaný efekt. Monitorování účinnosti léčení rozhodně umožňuje identifikaci pacientek, které na terapii osteoporózy neodpovídají způsobem, který lze očekávat na základě známého mechanizmu účinku zvoleného léku.

Způsob ověření úspěšnosti léčby osteoporózy u jednotlivých nemocných však stále zůstává nedořešeným problémem. Jaké jsou možnosti? Platí, že absolutní riziko zlomeniny závisí na nemodifikovatelných faktorech (věku, pohlaví, prodělané zlomenině, případně genetických faktorech) a na modifikovatelných faktorech (riziku pádů, množství kostního minerálu a kvalitě kostní hmoty, případně kouření, užívání glukokortikoidů). Antiresorpční léčbou osteoporózy lze ovlivnit pouze některé modif ikovatelné faktory, resp. mírně zvýšit BMD, což je velmi statický faktor, a velmi výrazně ovlivnit rychlost úbytku kostní hmoty, a tím kvalitu kosti (ztenčování, perforace a separaci trámců a porotizaci kortikalis).

V praxi je důležité vědět, že u dané pacientky BMD neubývá. Protože však u většiny nemocných je změna BMD za uvedené období menší než nepřesnost měření BMD (least significant change) [20], k identifikaci ohrožených pacientek nepostačuje monitorovat BMD v páteři a v kyčli v intervalu 1–2 let (graf 3). Tyto výhrady do značné míry odpadají při měření bio chemických markerů kostní remodelace, které jsou velmi dynamickým ukazatelem aktuálního stavu aktivity kostních buněk. Zvýšení biochemických markerů osteoresorpce nad horní mez premenopauzálního rozmezí jejich hodnot je již validovaným kritériem rizika zlomenin [21]. Vysvětlením této výpovědní hodnoty markerů je jednak rychlejší pokles BMD a zvýšené riziko fraktur u žen s dlouhodobě zvýšenou osteoresorpcí (vyššími hodnotami markerů) [22], jednak zhoršení mikroarchitektury kosti v důsledku perforace kostních trámců [23]. Markery tedy nejsou náhradou za BMD, ale upřesňují výpověď BMD o riziku zlomenin. Monitorování léčby pomocí markerů umožňuje zjistit, zda se při léčbě upravuje koncentrace markerů kostního obratu do rozmezí referenčních hodnot u žen před menopauzou, tak jak lze očekávat na základě známého mechanizmu účinku zvoleného léku a výsledků klinických studií daného farmaceutického přípravku, ve kterých byl marker užit jako druhotný ukazatel. Pokud marker osteoresorpce zůstává nad horní hranicí referenčních hodnot, svědčí to pro pokračující úbytek kostní hmoty. Naopak pokles koncentrace markeru novotvorby pod dolní hranici referenčních hodnot umožňuje identifikaci pacientek, u kterých je velmi pravděpodobná nadměrná suprese remodelace kosti (graf 3).

Kritéria úspěšnosti antiresorpční léčby jednotlivých nemocných s osteoporózou.
Graf 3. Kritéria úspěšnosti antiresorpční léčby jednotlivých nemocných s osteoporózou.
A. Hodnocení podle procentuální změny BMD; a) změna (zvýšení nebo pokles) BMD v rozmezí nepřesnosti měření BMD v daném úseku skeletu (least significant change – LSC) prokazuje, že léčba zabránila významné změně, resp. významnému poklesu BMD; b) zvýšení BMD nad horní mez LSC je průkazem zvýšení obsahu minerálu ve vyšetřovaném úseku skeletu; c) snížení BMD pod dolní mez LSC je průkazem dalšího poklesu obsahu minerálu ve vyšetřovaném úseku skeletu a je jedním z možných kriterií neúspěchu léčby. B. Hodnocení podle % snížení biochemického markeru osteoresorpce; a) změna (pokles) koncentrace markeru pod dolní mez nepřesnosti měření markeru (LSC) potvrzuje účinnost léčby na osteoklastickou osteoresorpci; b) změna (pokles) koncentrace markeru v rozmezí nepřesnosti měření (least significant change – LSC) nepotvrzuje účinnost léčby na osteoklastickou osteoresorpci. C. Hodnocení podle absolutní změny biochemického markeru osteoresorpce; a) úprava markeru do oblasti referenčních hodnot u zdravých žen před menopauzou prokazuje očekávaný a dlouhodobě žádoucí efekt léčby na resorpci kosti; b) snížení markeru pod dolní hranici referenčních hodnot u zdravých žen před menopauzou prokazuje účinek léčby na osteoklastickou osteoresorpci, ale svědčí pro nadměrné snížení remodelace kosti, jehož dlouhodobý účinek na kvalitu kosti není ověřen; c) přetrvávání zvýšených koncentrací markeru je jedním z možných kritérií neúspěchu léčby.

Úspěšnost dlouhodobé léčby

Údaji z grafu 2 lze argumentovat i pro vhodnost prevence první zlomeniny, tedy pro celoživotní uchování dobré kvality kosti a nízkého absolutního rizika fraktur (graf 3). S věkem totiž klesá novotvorba kostní hmoty a v důsledku toho kvalita kostní hmoty, a zvyšuje se proto absolutní riziko zlomenin. Toto riziko také stoupá s počtem a závažností prodělaných zlomenin [24]. Pokud pacientka již prodělala zlomeninu, pak její riziko prodělat další zlomeninu obratle, neobratlovou a nebo kyčle stoupá exponenciálně s věkem. Pokud pacientka ještě zlomeninu neprodělala, zůstává až do 90 let věku 10leté riziko zlomeniny obratle nižší než 15 % a riziko zlomeniny kyčle nižší než 10 %. Odvrácení první zlomeniny by tedy mělo být zájmem především samotných pacientek. Ale právě tak by zájmem plátců zdravotní péče měla být podpora systémových opatření, která odvrátí první zlomeninu u co největšího počtu pacientů.

Navíc je rozhodně výhodné dlouhodobě uchovat kvalitu a mechanickou odolnosti kosti do vyššího věku, kdy pacienti častěji padají. Pokud má být léčba osteoporózy skutečně úspěšná, je nutné u starších nemocných věnovat pozornost faktorům, které určují riziko pádů, a tím nezávisle na BMD i riziko zlomenin, zejména periferního skeletu (graf 4). Toto riziko stoupá s věkem [25] a lze je příznivě ovlivnit jednak přiměřenou fyzickou aktivitou, jednak i farmakologicky. Příkladem je snížení rizika pádů aktivním metabolitem vitaminu D u nemocných, kteří mají ve vyšším věku zhoršené funkce ledvin [26].

Zvýšení incidence pádů u českých žen ve věku nad 75 let je vysvětlením vyšší incidence zlomenin kyčle, než by odpovídalo prevalenci osteoporózy v tomto věku [16,25].
Graf 4. Zvýšení incidence pádů u českých žen ve věku nad 75 let je vysvětlením vyšší incidence zlomenin kyčle, než by odpovídalo prevalenci osteoporózy v tomto věku [16,25].

Přestože lze obecně považovat potenciál všech antiresorpčních léků v prevenci zlomenin za obdobný, je při volbě léku vhodné zvažovat mechanizmy jejich účinků na kost, jejich účinky na tkáně jiné než kost a jejich možné nežádoucí účinky. Ty jsou totiž důležité pro interpretaci rychlého snížení rizika zlomenin při antiresorpční léčbě a pro dodržování doporučené léčby a dlouhodobé setrvání pacientek na léčbě. Zhruba polovina pacientek přestává užívat aminobisfosfonáty již v prvním roce [27], zatímco lepší adherence k léčbě raloxifenem je podle našich i zahraničních zkušeností [28] zdůvodněna motivací, jakou je pro pacientky dlouhodobě účinné snížení rizika nádorového onemocnění prsu [29].

Dlouhodobá adherence k léčbě je skutečně zásadním předpokladem úspěšnosti léčby, protože osteoporóza je chronickým onemocněním. Přestože klinické studie jednoznačně prokázaly účinnost antiresorpčních léků během prvních 3–4 let jejich soustavného podávání, přibývá podnětů pro sekvenční léčbu osteoporózy. Důvodem může být nejen již uvedená ztráta zájmu pacientek o užívání určitého typu léku, prokazatelná neúčinnost, kontraindikace pokračování zvolené léčby, nebo obavy z nežádoucích důsledků dlouhodobě nadměrné suprese remodelace kostní hmoty [30–32]. I pouhá nedostatečná kompliance je spojena se zvýšením rizika zlomenin [33]. Déletrvající vysazení antiresorpční léčby vždy navozuje zrychlení resorpce kosti [34–36]. Pokud však na původně doporučený způsob antiresorpční léčby naváže užívání jiného vhodnějšího antiresorpčního léku, mohou farmakologická opatření ke snížení rizika zlomenin bezpečně pokračovat [36]. Dlouhodobá antiresorpční léčba zpomaluje další úbytek kostní hmoty a zhoršování mikroarchitektury kosti. Riziko zlomenin klesá v porovnání s neléčenými ženami, protože léčba brání dalšímu prohlubování osteoresorpčních kavit a perforacím trámců kosti, a umožní se dokončení remodelačního cyklu a sekundární mineralizace v již iniciovaných kostních jednotkách (vyplnění remodelačního prostoru). Tím se zlepší mechanická odolnost kosti více, než by odpovídalo jen zvýšení denzity kostního minerálu (BMD) [37]. Při podávání antiresorpčních léků však ani po řadě let není osteoporóza vyléčena, protože i v nejlepším případě se kostní hmota zvyšuje jen o několik procent. U nemocných s těžkou osteoporózou je proto vhodnější zvolit léčbu osteoanabolickým teriparatidem. I tato léčba musí být sekvenční (antiosteoresorpční lék – teriparatid – antiresorpční lék, nebo teriparatid – antiresorpční lék) [38]. Účinnost a vhodnost různých sekvenčních strategií však musí být ověřena studiemi.

Závěr

Léčba postmenopauzální osteoporózy musí být dlouhodobá, s výhodou stratifikovaná a sekvenční. Pro ověřování její účinnosti u jednotlivých nemocných je nezbytné pravidelné měření ukazatelů, které vypovídají o efektu léčby na modifikovatelné faktory rizika zlomenin.


Zdroje

1. NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285: 785–795.

2. Kado DM, Duong T, Stone KL et al. Incident vertebral fractures and mortality in older women: a prospective study. Osteoporos Int 2003; 14: 589–594.

3. Štěpán J, Payer J, Abrahámová J. Stratifikace léčby postmenopauzální osteoporózy. Prakt Lék 2004; 84: 500–506.

4. Lufkin EG, Whitaker MD, Nickelsen T et al. Treatment of established postmenopausal osteoporosis with raloxifenea randomized trial. J Bone Miner Res 1998; 13: 1747–1754.

5. Maricic M, Adachi JD, Sarkar S et al. Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postme-nopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2002; 162: 1140–1143.

6. Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA et al. Multinational, placebocontrolled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Osteoporos Int 1999; 9: 461–468.

7. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000; 11: 83–91.

8. Cranney A, Guyatt G, Griffith L et al. Meta-analyses of therapies for postme-nopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 570–578.

9. Kado DM, Browner WS, Palermo L et al. Vertebral fractures and mortality in older women: a prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med 1999; 159: 1215–1220.

10. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285: 320–323.

11. Štěpán J, Šmíd M, Prokeš M et al. Ekonomicke aspekty osteoporozy. Čas Lék Česko 1998; 137: 707–715.

12. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348: 1535–1541.

13. Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JA-MA 1998; 280: 2077–2082.

14. McClung MR, Geusens P, Miller PD et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344: 333–340.

15. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JA-MA 1999; 282: 1344–1352.

16. Štěpán JJ: Algoritmus diagnostiky a léčby osteoporózy. Farmakoterapie 2005; 1: 485–494.

17. Cummings SR, Palermo L, Browner W et al. Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry: misleading changes and regression to the mean. JA-MA 2000; 283: 1318–1321.

18. Štěpán JJ, Zikán V. Calcitonin load test to assess the efficacy of salmon calcitonin. Clin Chim Acta 2003; 336: 49–55.

19. Hochberg MC, Ross PD, Black D et al. Larger increases in bone mineral density during alendronate therapy are associated with a lower risk of new vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1246–1254.

20. Štěpán J. Kvalita kosti: které účinky léčby můžeme monitorovat a co to před-pokládá? Osteologicky Bull 2003; 8: 75–81.

21. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. Osteo-poros Int 2000; 11: 55–65.

22. Gerdhem P, Ivaska KK, Alatalo SL et al. Biochemical markers of bone metabo-lism and prediction of fracture in elderly women. J Bone Miner Res 2004; 19: 386–393.

23. Borah B, Dufresne TE, Chmielewski PA et al. Risedronate preserves bone ar-chitecture in postmenopausal women with osteoporosis as measured by three-di-mensional microcomputed tomography. Bone 2004; 34: 736–746.

24. Delmas PD, Genant HK, Crans GG et al. Severity of prevalent vertebral fractu-res and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone 2003; 33: 522–532.

25. Roy DK, Pye SR, Lunt M et al. Falls explain between center differences in the incidence of limb fracture across Europe. Bone 2002; 31: 712–717.

26. Dukas L, Schacht E, Stahelin HB. In elderly men and women treated for osteoporosis a low creatinine clearance of <65 ml/min is a risk factor for falls and fractures. Osteoporos Int 2005; 16: 1683–1690.

27. Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteopo-rosis. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1453–1460.

28. Turbi C, Herrero Beaumont G et al. Compliance and satisfaction with raloxifene versus alendronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis in clincal practice: An openlabel, prospective, nonrandomized, observational study. Clin Ther 2004; 26: 245–256.

29. Martino S, Cauley JA, Barrett Connor E et al. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in post-menopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1751–1761.

30. Richer E, Lewis MA, Odvina CV et al. Reduction in normalized bone elasticity following long–term bisphosphonate treatment as measured by ultrasound cri-tical angle reflectometry. Osteoporos Int 2005; 16: 1384–1392.

31. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS et al. Severely suppressed bone turnover: a po-tential complication of alendronate the-rapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1294–1301.

32. Štěpán JJ, Burr DB, Pavo I et al. Pre-valent fractures, low bone mineral densi-ty and ageing are associated with greater histomorphometric indicators of microdamage accumulation in postmenopau-sal women. J Bone Miner Res 2005; 20: S90–91.

33. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF et al. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int 2004; 15: 1003–1008.

34. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP et al. Ten years’ experience with alendro-nate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189–1199.

35. Tremollieres FA, Pouilles JM, Ribot C. Withdrawal of hormone replacement therapy is associated with significant ver-tebral bone loss in postmenopausal women. Osteoporos Int 2001; 12: 385–390.

36. Michalská D, Štěpán JJ, Basson BR et al. The effect of raloxifene after disconti-nuation of long-term alendronate treat-ment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 870–877.

37. Silva MJ, Gibson LJ. Modeling the mechanical behavior of vertebral trabecular bone: effects of agerelated changes in microstructure. Bone 1997; 21: 191–199.

38. Ettinger B, San Martin J, Crans GG et al. Response of markers of bone turnover and bone density to teriparatide in postmenopausal women previously trea-ted with an antiresorptive drug. J Bone Mineral Research 2003; 18: S15.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2007 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se