Kognitivní dysfunkce u pacientů se systémovým lupus erythematodes a antifosfolipidovými protilátkami


Cognitive dysfunction in patients with systemic lupus erythemathosus with or without antiphospholipid antibodies

Introduciton:
Impairment of cognitive functions is one of the neuropsychiatric symptoms of systemic lupus erythemathosus (SLE), the association of which with secondary antiphospholipid syndrome is often mentioned in the literature on the subject. Ethiology has not yet been fully clarified.

Patients and methods:
The aim of the study was to compare the „mini-mental state examination“ (MMSE) outcomes in SLE patients with and without antiphospholipid antibodies (APA).

Results:
Probands producing APA presented with significantly worse results in MMSE when compared to patients without these antibodies. There was no difference between patients with antisphospholipid syndrome and those with APA only.

Discussion and conclusion:
Our study supports the notion that association of SLE with APA (not only with antiphospholipid syndrome) aggravates the deterioration of cognitive functions. MMSE test should not be omitted in the follow-up of SLE patients.

Key words:
systemic lupus erythematosus – antiphospholipid antibodies – cognitive functions – mini-mental state examination


Autoři: Ľ. Cibičková 1;  T. Soukup 1;  E. Čermáková 2;  P. Bradna 1;  Z. Hrnčíř 1
Působiště autorů: II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 1;  Ústav lékařské biofyziky Lékařské fakulty UK Hradec Králové, přednosta doc. Ing. Josef Hanuš, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2007; 53(3): 242-245
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Poškození kognitivních funkcí je jedním z neuropsychiatrických projevů systémového lupus erythematodes (SLE), podle literárních dat bývá asociováno se sekundárním antifosfolipidovým syndromem. Etiologie není zcela známa.

Pacienti a metody:
Pomocí dotazníku „mini-mental state examination“ (MMSE) jsme porovnali kognitivní status pacientů se SLE starších 45 let, u kterých jsme zjišťovali přítomnost antifosfolipidových protilátek.

Výsledky:
Pacienti s antifosfolipidovými protilátkami v porovnání s pacienty bez těchto protilátek vykazovali statisticky významně nižší bodové skóre v testu MMSE. Zároveň však nebyl rozdíl mezi skupinou pacientů, kteří splnili kritéria pro sekundární antifosfolipidový syndrom (APS), a těmi, u kterých byly detekovatelné pouze antifosfolipidové protilátky.

Diskuse a závěr:
Na možnost zhoršování kognitivních funkcí u pacientů se SLE a antifosfolipidovými protilátkami (nejen s APS) by mělo být pamatováno a cíleně po něm pátráno pomocí MMSE, které je schopno snížení kognitivních funkcí zachytit.

Klíčová slova:
systémový lupus erythematodes - antifosfolipidové protilátky - kognitivní funkce - mini-mental state examination

Úvod

Poškození kognitivních funkcí patří mezi neuropsychiatrické projevy systémového lupus erythematodes (SLE). Jedním z 11 diagnostických kritérií SLE je pozitivita antifosfolipidových protilátek (lupus antikoagulant či antikardiolipinových protilátek) [1]. Pokud pacient zároveň splní klinické kritérium (trombóza či spontánní potraty), lze na úrovni definitivní diagnózy stanovit sekundární antifosfolipidový syndrom (APS) při SLE [2].

V roce 1987 Asherson et al poprvé upozornili na možné zvýšené riziko poškození kognitivních funkcí u pacientů se SLE a sekundárním APS. Publikovali 3 případy pacientů se SLE a sekundárním APS, u kterých došlo k rozvoji multiinfarktové demence [3]. V roce 1999 byl sekundární antifosfolipidový syndrom American College of Rheumatology zařazen mezi faktory se zvýšenou asociací s neuropsychiatrickými projevy SLE [4]. Asherson i další autoři upozornili také na postižení nervového systému u SLE při samotné přítomnosti antifosfolipidových protilátek [5]. Cílem naší práce bylo zjistit frekvenci postižení kognitivních funkcí u pacientů se SLE a vzájemně porovnat soubory pacientů bez antifosfolipidových protilátek a s antifosfolipidovými protilátkami.

Pacienti a metody

Do souboru bylo zařazeno celkem 29 pacientů starších 45 let z východočeského regionu sledovaných v revmatologické poradně. Tito pacienti splnili diagnostická kritéria pro SLE dle American College of Rheumatology z roku 1982 [6], revidované v roce 1997 [1]. Z dokumentace a anamnézy jsme získali data týkající se přítomnosti neuropsychiatrických příznaků SLE (cerebrovaskulární příhody, psychóza, epilepsie, bolesti hlavy) a trombotických příhod. Pouze malá část pacientů měla pomocí zobrazovacích metod vyšetřen mozek, proto nelze blíže analyzovat souvislost se zachycenými organickými změnami. Všichni pacienti byli na dlouhodobé terapii glukokortikoidy, 7 z nich bylo léčeno také cyklofosfamidem. Byly vyšetřeny antifosfolipidové protilátky (lupus antikoagulant a antikardiolipinové protilátky β2-glykoprotein-dependentní). Lupus antikoagulant byl stanoven pomocí aktivovaného parciálního tromboplastinového testu citlivého k lupus antikoagulant s normálním rozmezím indexu 0,9-1,2. V případě pozitivity byly použity konfirmační testy s jedem Russelovy zmije, ředěným protrombinem 1 : 500, ředěným aktivovaným parciálním tromboplastinovým testem 1 : 8 a destičkovým neutralizačním testem. Stanovení antikardiolipinových protilátek β2-glykoprotein-dependentních ve střídě IgG a IgM bylo provedeno technikou ELISA pomocí setů Anti-Cardiolipin IgG/IgM (Organtec, Německo). Laboratoř uvádí fyziologické rozmezí: 0-10 GPL-U/ml ve třídě IgG a 0-7 MPL-U/ml ve třídě IgM. Pacienty jsme rozdělili do dvou skupin na základě přítomnosti či nepřítomnosti antifosfolipidových protilátek (lupus antikoagulant a antikardiolipinové protilátky přítomné samostatně, nebo obojí současně). Charakteristika obou skupin je uvedena v tab. 1. Z uvedených 11 pacientů s antifosfolipidovými protilátkami byl u 2 zachycen pouze lupus antikoagulant, u 7 antikardiolipinové protilátky a u 2 obojí. Neprokázali jsme rozdíl ve věkovém složení obou skupin, přitom pomocí t-testu nebyla zamítnuta nulová hypotéza shody (p = 0,247). Zároveň jsme pomocí Fischerova testu neprokázali rozdíl v rozložení mužů a žen v obou skupinách.

Kognitivní status jsme testovali pomocí dotazníku „mini-mental state examination“ (MMSE). MMSE je standardizovaným testem ke zjištění přítomnosti a stupně demence [7]. Při detekci demence u hospitalizovaných zjistil Anthony et al jeho senzitivitu 87% a specificitu 82% [8]. Podle údajů jak z domácí [9], tak i zahraniční literatury [10] je používán k vyšetření kognitivních funkcí u pacientů se SLE. American College of Rheumatology (ACR) jej doporučuje jako screeningový a také ke sledování kognitivního stavu u pacientů se SLE [4]. ACR navrhla celou baterii testů k posouzení neuropsychiatrického postižení u ACR, nicméně takto by vyšetření bylo podstatně časově náročnější [4]. Výhodou MMSE je tedy jeho časová nenáročnost, jednoduchost a rozšířenost. Na druhou stranu je nutno počítat s možností, že lehčí formy demence mohou uniknout pozornosti. Tento výkonový test hodnotí kognitivní funkce celkem 30 otázkami, přitom se správná odpověď skóruje jedním bodem a špatná odpověď nula body. Odpovědi v pásmu 30-27 bodů značí normální kognitivní funkce, odpovědi v pásmu 26-25 bodů signalizují hraniční nález, v pásmu 24-18 bodů signalizují lehkou demenci, v pásmu 17-6 bodů středně těžkou demenci a v pásmu 6 bodů a méně bodů demenci těžkou [11].

Výsledky

Z 29 vyšetřených pacientů se SLE bylo 18 bez přítomnosti antifosfolipidových protilátek a 11 pacientů s antifosfolipidovými protilátkami, z nichž u 7 byla v anamnéze trombotická příhoda, a splnili tak kritéria ke stanovení diagnózy sekundárního APS [2]. Pouze u 1 pacientky z první skupiny byly v anamnéze příznaky neuropsychiatrického lupusu (poruchy nálady, ischemická ložiska při zobrazení mozku magnetickou rezonancí). Výsledky neparametrického Kolmogorovova-Smirnovova testu prokázaly statisticky významný rozdíl v skóre testu MMSE mezi první (SLE bez antifosfolipidových protilátek) a druhou (SLE s antifosfolipidovými protilátkami) skupinou, přičemž pacienti z druhé skupiny vykazovali statisticky významně nižší bodové skóre (p = 0,0021) (tab. 2). Při bližší analýze jednotlivých částí MMSE jsme zjistili, že nejhorší výsledky vykazovali pacienti při „sedmičkovém testu“,opakované odečítání čísla s7 od 100, (32 %) a testu výbavnosti zapamatovaných 3 slov (48 %). Na hladině významnosti α = 0,05 jsme neshledali statisticky významný rozdíl mezi pacienty se SLE a pouze antifosfolipidovými protilátkami a pacienty se SLE a sekundárním APS (tab. 3). Nikdo z našich pacientů neměl dle MMSE méně než 25 bodů, tj. nebyl pod hranicí demence.

Diskuse

Etiologie postižení centrálního nervového systému u pacientů s APS je jistě multifaktoriální, důležitou roli hraje akcelerovaná aterogeneze u SLE a uzávěry mozkových cév při embolizaci či trombóze, což podporuje vaskulární etiologii demence u APS [12]. Ve shodě s touto teorií byly u pacientů se SLE a antifosfolipidovými protilátkami popsány uzávěry cév mozku způsobující mozkové infarkty [3,5,13], snížený průtok krve kůrou [14] a možné embolizace do mozkových cév při Libmanově-Sacksově endokarditidě [15]. Při porovnání pacientů se sekundárním APS při SLE s pacienty s primárním APS byly trombózy mozkového řečiště častější u skupiny se sekundárním APS při SLE [16]. Zároveň je však nutné zvažovat i jinou možnou etiologii demence u pacientů s APS, a sice přímé poškození mozku antifosfolipidovými protilátkami. Například studie Carontiho et al ukázala na možnost patogenetické role autoprotilátek namířených proti β2-glykoproteinu (plazmatická bílkovina, kofaktor antifosfolipidových protilátek) při poškození CNS u APS jak sekundárního při SLE, tak primárního. Autoři prokázali na mikroskopické úrovni vazbu těchto protilátek na astrocyty, neurony a endotelie mozku [17]. Také Chapman et al uvažují o přímé etiopatogenetické roli antifosfolipidových protilátek, které jsou schopny poškozovat funkci neuronů [18]. V klinické studii u pacientů s APS tito autoři zjistili, že pacienti s pozitivním lupus antikoagulant (LA) trpí signifikantně častěji demencí. Vzhledem k tomu, že téměř polovina pacientů s pozitivním LA neměla žádné známky vaskulárního postižení mozku (hodnoceného dle počítačové tomografie mozku a klinických projevů), uvažují autoři o možné roli LA v etiopatogenezi demence u pacientů s APS [19]. Fukui et al popsali případ rozvoje demence u pacienta se sekundárním APS při SLE, u nějž nebyla demence vaskulární etiologie [20]. Dle našich výsledků samotná přítomnost antifosfolipidových protilátek (nejen APS) je spojena s úpadkem kognitivních funkcí, který svědčí pro klinický projev APS (vaskulární etiologie) nebo výsledek vlivu antifosfolipidových protilátek na neurony. Vzhledem k malému počtu pacientů jsme blíže neanalyzovali skupiny se zvýšenými antikardiolipidovými protilátkami podle izotopů ve třídě IgG a IgM.

Prevalence kognitivního postižení u pacientů se SLE byla již studována opakovaně. Např. Brey et al studovali 67 pacientů, u nichž 53 (79 %) mělo kognitivní poruchu [21], a v jiné kohortě 50 pacientů se SLE bylo takto postiženo 50 % [22]. Prevalence a incidence kognitivního postižení u pacientů se sekundárním APS při SLE však není zatím přesněji známa. Erkan et al sledovali 10 let 39 pacientů s primárním APS a u 3 z nich došlo k rozvoji demence, přičemž všichni byli mladší 30 let [23]. Na druhé straně Mosek et al popsali u pacientů s klinicky diagnostikovanou Alzheimerovou demencí častější výskyt antifosfolipidových protilátek (u 5 z 87 dementních pacientů ve srovnání s 0 z 69 zdravých kontrol) [24].

Dotazník MMSE tak pomáhá identifikovat pacienty, kteří by měli být pro podezření na poškození kognitivních funkcí v rámci neuropsychiatrického lupusu blíže vyšetřeni [4]. V námi vyšetřeném souboru pacientů neměl nikdo nižší bodové skóre MMSE než 25 bodů, tzn. nikdo nepřekročil hranici pro lehkou demenci. Nicméně 7 z 11 pacientů z druhé skupiny bylo zařaditelných do pásma hraničního nálezu (tj. 25-26 bodů), a měli by proto být z hlediska kognitivních funkcí dále sledováni. Při hodnocení výsledků je nutno také přihlédnout ke skutečnosti, že při použití MMSE mohou uniknout lehčí kognitivní poruchy, které by bylo možno zachytit podrobnějšími a pro počáteční stadia demence vhodnějšími testy (např. Montrealský kognitivní test). Tyto testy jsou však časově náročnější a nejsou zatím u nás tak rozšířeny. Jejich použití by však bylo vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje demence u pacientů se SLE žádoucí, aby bylo možno včas léčit kognitivní dysfunkci. Jako léky volby se k terapii demence v současnosti používají inhibitory acetylcholinesterázy, jimiž nutno začít léčbu již ve stadiu lehké demence. V posledních letech přibývá epidemiologických studií poukazujících na preventivní efekt statinů (léků užívaných k terapii hyperlipoproteinemie) před vznikem demence [25,26]. Jejich užití by se proto mělo zvážit u pacientů s antifosfolipidovými protilátkami při SLE po vyšetření spektra lipidů. Dle jedné kazuistiky, kterou publikoval Lee et al, došlo ke zlepšení kognitivních funkcí po imunosupresivní terapii [10].

Tato práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZO 00179906.

Poděkování

Tato práce by nevznikla bez spolupráce se zdravotní sestrou naší revmatologické poradny, Janou Šenkovou.

MUDr. Ľubica Cibičková

II. interní klinika LF UK a FN

Sokolská tř.

500 05 Hradec Králové

e-mail:

MUDr. Ľubica Cibičková

www.fnhk.cz

e-mail: cibickova@seznam.cz

Doručeno do redakce: 23. 10. 2006

Přijato po recenzi: 2. 1. 2007


Zdroje

1. Hochberg M Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725-1734.

2. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.

3. Asherson RA, Mercey D, Philips G et al. Recurrent stroke and multi-infarct dementia in systemic lupus erythematosus: association with antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis 1987; 46: 605-611.

4. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999; 42: 599-608.

5. Asherson RA, Khamashta MA, Gil A et al. Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus-like disease, and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989; 86: 391-399.

6. Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 11: 1271-1277.

7. Folstein MF, Folstein SE, McHugn PR „Mini-Mental State“: a practical Metod for grading the cognitive state of patients for the clinican. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-198.

8. Anthony JC, LeResche L, Niaz U et al. Limits of the „Mini-Mental State“ as a screening test for dementia a and delirium among hospital patients. Psychol Med 1982; 12: 397-408.

9. Peterová V, Faber J, Dostál C et al. EEG nálezy u nemocných se systémovým lupus erythematosus. Sborník lékařský 1999; 4: 309-313.

10. Lee SI, Jeon HS, Yoo WH. Reversible dementia in systemic lupus erythematosus without antiphospholipid antibodies or cerebral infarction. Rheumatol Int 2004; 24: 305-308.

11. Jirák R, Koukolník F. Demence - Neurobiologie, klinický obraz, terapie. 1. ed. Praha: Galén 2004: 85.

12. Sastre-Garriga J, Montalban Y. APS and the brain. Lupus 2003; 12: 877-882.

13. Harris EN, Gharavi AE, Asherson RA et al. Cerebral infarction in systemic lupus: association with anticardiolipin antibodies. Clin Exp Rheumatol 1984; 2: 47-51.

14. Maeshima E, Yamada Y, Yukawa S et al. Higher cortical dysfunction, antiphospholipid antibodies and neuroradiological examinations in systemic lupus erythematosus. Intern Med 1992; 31: 1169-1174.

15. Asherson RA, Lubbe WF. Cerebral and valve lesions in SLE: association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1988; 15: 539-543.

16. Soltesz P, Veres K, Lakos G et al. Evaluation of clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a retrospektive study of 637 patients. Lupus 2003; 12: 302-307.

17. Caronti B, Calderaro C, Alessandri C et al. Serum anti-β2-glycoprotein I antibodies from patients with antiphospholipid antibody syndrome bind central nervous system cells. J Autoimmun 1998; 11: 425-429.

18. Chapman J, Cohen-Armon M, Schoenfeld Y et al. Antiphospholipid antibodies permeabilize and depolarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999; 8: 127-133.

19. Chapman J, Abu-Katash M, Inzelbarg R et al. Prevalence and clinical features of dementia associated with the antifosfolipid syndrome and circulating anticoagulants. J Neurol Sci 2002; 203-204: 81-84.

20. Fukui T, Kawamura M, Hasegawa Y et al. Multiple cognitive impairments associated with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibody syndrome: a form of progressive vascular dementia? European Neurology 2000; 43: 115-116.

21. Brey RL, Holliday RL, Sakland AR et al. Neuropsychiatric syndromes in lupus: Prevalence using standardized definitions. Neurology 2002; 58: 1214-1220.

22. Glanz BI, Schur PH, Lew RA et al. Lateralized cognitive dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2005; 14: 896-902.

23. Erkan D, Yazici Y, Sobel R et al. Primary antiphospholipid syndrome: functional outcome after 10 years. J Rheumatol 2000; 27: 2817-2821.

24. Mosek A, Yust I, Treves TA et al. Dementia and antiphospholipid antibodies. Dement Geriat Cogn Dis 2000; 11: 36-38.

25. Zamrini E, McGwin G, Roseman JM. Association between statin use and Alzheimer´s disease. Neuroepidemiology 2004; 23: 94-98.

26. Rockwood K, Kirkland S, Hogan DB et al. Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementi in community-dwelling elderly people. Arch Neurol 2002; 59: 223-227.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2007 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se