Incidence of factor VIII inhibitors throughout life in severe hemophilia A in the United Kingdom

Charles R.M.Hay, Ben Palmer, Elizabeth Chalmers, et al., and on behalf of United Kingdom Haemophilia Centre Doctors` Organisation (UKHCDO)

Manchester University Department of Hematology, Manchester Royal Infirmary, Manchester, United Kingdom; The United Kingdom National Haemophilia Database, Manchester, United Kingdom; Department of Hematology, Glasgow Hospital for Sick Children, Yorkhill, Glasgow, United Kingdom; et al.

Blood, 9 June 2011, Vol. 117, No. 23, pp. 6367–6370

Přítomnost protilátkového inhibitoru faktoru VIII je nejdůležitější komplikací při léčbě těžké hemofilie A. Rizikové faktory pro časný vznik inhibitoru zahrnují mutace faktoru VIII a intenzitu substituční terapie. Obvykle se uvádí, že většina těchto inhibitorů vzniká po malém počtu dnů expozice substituční terapií v časném věku pacienta a že toto riziko je v pozdějším věku nízké. Údaje Národní databáze hemofilie ve Spojeném království Velké Británie National Hemophilia Database (NHD –UK) však naznačily, že nové inhibitory u těžkých hemofiliků A vznikají po celý život s rostoucím rizikem u starších pacientů.

Cílem studie bylo provést prospektivní analýzu vzniku nových inhibitorů u všech pacientů s těžkou hemofilií (faktor VIII ≤ 1 IU/dl) registrovaných v databázi NHD-UK v letech 1990–2009.

Metody, soubor a výsledky. Populační studie zahrnovala všechny pacienty s těžkou hemofilií (faktor VIII ≤ 1 IU/dl), kteří byli ošetřováni v hemofilických centrech v celém UK a měli riziko vzniku nového inhibitoru, tj. nebyl zjištěn inhibitor v anamnéze před rokem 1990. Incidence nově vytvořených inhibitorů byla statisticky vyjádřena na 1000 roků léčby při riziku (per 1000 treatment-years at risk) a porovnána podle věkových skupin pacientů. Efekt věku na vznik inhibitoru byl posouzen pomocí Poissonovy regrese pro výpočet očekávaného výskytu ve srovnávaných skupinách (IRRs, incident rate rations). Ve sledovaném období 1990–2009 bylo registrováno celkem 2528 pacientů s těžkou hemofilií. Byli sledováni až do mediánu 12 roků (interkvartilové rozmezí 4–19 roků). V té době vzniklo 315 nových inhibitorů (169 ≥ 5 BU/ml; 111 < 5 BU/ml) po mediánu 2 (1–6)roků. Titr nebyl dispozici u 35 pacientů.

Přibližně polovina nových inhibitorů (49 %) vznikla u pacientů ve věku do 5 roků po mediánu 1 rok (interkvartilové rozmezí 1–2 roky) s incidencí 64,29 na 1000 roků léčby při riziku. Potom incidence se zvyšujícím se věkem iniciálně klesla na 5,31 ve věku 10–49 roků, než došlo k významnému nárůstu do druhého vrcholu na 10,49 u nemocných ve věku ≥ 60 roků (P = 0,01). Podobný průběh byl zjištěn jak pro inhibitory s nízkým titrem, tak s vysokým titrem, i když inhibitory s nízkým titrem byly relativně častější u pacientů pod 5 roků. Ze všech 2528 pacientů s těžkou hemofilií bylo 752 HIV séropozitivních. Z nich 31 (4,19 %) vytvořilo nový inhibitor. HIV infekce byla spojena se signifikantně nižším vznikem nových inhibitorů ve srovnání s HIV negativními pacienty. Touto otázkou se autoři samostatně zabývají v diskusi.

Závěr. Analýza zjistila bimodální riziko vzniku inhibitoru faktoru VIII u těžkých hemofiliků během celého života: největší riziko v časném dětství a u osob staršího věku. Toto zjištění má důležitý dopad při dlouhodobém sledování starších pacientů k identifikaci inhibitorů, zvláště s nízkým titrem, např. před chirurgickými zákroky. Následné studie je třeba zaměřit na vysvětlení vzniku inhibitorů u pacientů ve vyšším věku a hledat další potenciální rizika.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.