Porucha čichu jako biomarker v časné diagnostice Alzheimerovy choroby v primární péči

ÚVOD

Alzheimerova choroba (ACH) představuje nejčastější příčinu demence a včasná diagnóza je klíčová pro zajištění adekvátní lékařské i sociální intervence jak u samotných pacientů, tak jejich rodiny. Odhaduje se, že do roku 2050 bude Alzheimerovou chorobou (ACH) a jinými formami demence postiženo více než 152 milionů lidí na světě. V České republice žije v současnosti přibližně 150 000 lidí s ACH. Ačkoliv vyšší věk je nejdůležitějším faktorem rozvoje demence, může se objevit i u mladších lidí. Až 9 % případů se vyskytuje v raném věku, přičemž příznaky se objevují před 65. rokem života (5).

Před objevením příznaků je ACH charakterizována dlouhou asymptomatickou preklinickou fází, kdy jsou jedinci bez zjevných kognitivních změn. Symptomatická fáze provázená mírnou kognitivní poruchou (MKP) se může později plně rozvinout v ACH, kdy jsou kognitivní schopnosti pacienta vážně narušeny. V době stanovení diagnózy již došlo k významné degeneraci neuronů, proto je naléhavou potřebou včasná identifikace nových biomarkerů pro počáteční stadia ACH (8). Předmětem výzkumu posledních let je vývoj spolehlivých, dostatečně citlivých, specifických, neinvazivních a nákladově efektivních diagnostických biomarkerů, které by pomohly k časné diagnostice Alzheimerovy choroby (23).

PORUCHA ČICHU

Ztráta čichu doprovází nejméně 139 neurologických, somatických a dědičných onemocnění. Mezi nejčastější příčiny poruch čichu patří sinonazální onemocnění – především záněty dutiny nosní a vedlejších nosních dutin (rinosinusitidy), poúrazové poruchy čichu – jedná se především o kraniotraumata, povirové poruchy čichu – po virových onemocněních horních cest dýchacích, toxické – inhalace těkavých látek, iatrogenní – v souvislosti s chirurgickými výkony), stav po totální laryngektomii a kongenitální – Kallmannův syndrom (21).

Čichový systém zpracovává pachy složitou nervovou cestou. Pachové signály zachycené smyslovými receptory v nosní dutině putují prostřednictvím čichového nervu do čichového bulbu, kde jsou zjemněny a uspořádány. Odtud jsou signály přenášeny do vyšších oblastí mozku, včetně piriformní korové oblasti pro identifikaci pachů, amygdaly pro emoční reakce a hipokampu pro propojení pachů se vzpomínkami. Orbitofrontální kůra integruje tyto informace pro vědomé rozpoznávání a komplexní vnímání, díky tomu je čichová dráha jedinečně propojena s pamětí i emocemi (1).

Neurodegenerativní procesy spojené s ukládáním neurofibrilárních klubek a amyloidních plaků v mozku neprobíhají homogenně a v časné fázi onemocnění jsou výraznější v mediálním spánkovém laloku. Mediální spánkový lalok je oblastí, kde dochází také k čichovému vnímání. Proto je vnímání vůní u pacientů s mírnou formou ACH postiženo závažněji než ve srovnání s jeho útlumem způsobeným normálním stárnutím (7).

Porucha čichu, zejména porucha identifikace pachů, je považována za potenciální včasné varovné znamení neurodegenerativních nemocí, jako je ACH a Parkinsonova choroba. Přítomnost poruchy čichového rozlišování může predikovat progresi MKP do demence (11, 12, 17, 20). Bylo zjištěno, že u osob s poruchou čichu je zvýšené riziko poklesu kognitivních funkcí a demence typu ACH. Porucha čichu byla identifikována jako užitečný screeningový nástroj, který předpovídá konverzi z MKP do ACH (3).

HISTORIE VÝZKUMU ČICHU A KOGNICE

V roce 2003 výzkumník Murphy et al. (16) studovali práh čichu a identifikaci pachů ve vztahu k objemu vybraných mozkových center, které jsou důležité při zpracování čichových informací a hrají roli v neuropatologii ACH. Díky této studii byl identifikován vztah mezi objemem středního spánkového laloku a funkcí čichu. Později v roce 2015 Huart et al. (6) publikovali studii hodnotící, zda mohou čichové testy přispět k diagnóze mírné kognitivní poruchy. Zjistili výraznou asymetrii čichových funkcí vykazovanou pacienty s mírnou kognitivní poruchou ve srovnání s kognitivně normálními.

SOUČASNÉ DOPORUČENÉ POSTUPY V ČASNÉ DIAGNÓZE DEMENCE

Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu demence uvádí roli všeobecného praktického (VPL) lékaře. Všeobecný praktický lékař aktivně vyhledává pacienty s kognitivními poruchami v průběhu pravidelných preventivních vyšetření i v průběhu návštěvy pacienta z jiného důvodu (aktivní sledování chování pacienta, informace od doprovázející osoby, provádění neuropsychologických testů, hodnocení soběstačnosti pacienta). Je doporučeno, aby praktičtí lékaři prováděli základní diferenciální diagnostiku, management terapie ovlivnitelných příčin, ale i preskripci základní léčby u pacientů s pozitivním screeningem nebo vykazujících zjevné příznaky kognitivní poruchy.

V současné době provádí VPL výkon 01026 – provedení testu Mini-Cog za účelem testování seniorské populace s cílem včasného záchytu demence. Provádí se u osob nad 65 let do 80 let jednou za 2 roky. Vyšetření spočívá v zapamatování sady slov a schopnosti nakreslit hodiny a zaznamenat čas.

Pro praktické lékaře existuje výkon 01210, jehož obsahem je standardizovaný test mentálních funkcí (MMSE). Výkon se vykazuje až jednou ročně u bezpříznakových pacientů v rámci časného záchytu demence v případě pozitivního výsledku testu Mini-Cog (19).

Metody měření poruchy čichu

V praxi se využívají se dva odlišné typy vyšetření. K objektivním metodám vyšetření čichu patří metody elektrofyziologické, k nimž patří např. elektroolfaktogram a čichové evokované potenciály vázané na událost (Olfactory EventRelated Potentials – OERP), respirační olfaktometrie či Sniff Magnitude Test (SMT) a funkční zobrazovací metody (15).

Současná diagnostika poruch čichu se opírá především o psychofyzické testování čichových funkcí k posouzení parametrů lidského čichu: prahu zápachu (schopnost vnímat pach), diskriminaci zápachu (schopnost odlišit různé pachové látky v nadprahových koncentracích) a identifikace zápachu (možnost vybrat si pach ze seznamu možností). Některé z nich se také zaměřují na hodnocení zapamatování pachů.

V posledních letech bylo po celém světě vyvinuto mnoho pachových testů, které jsou schopny zahrnout a spolehlivě posoudit pachové složky, a díky jejich snadné implementaci, reprodukovatelnosti a relativní efektivitě nákladů snadno použitelné také v praxi (tab. 1). Vědci ve svých studiích často kombinují takové testy s objektivními metodami schopnými poskytnout informace o stavu mozkových struktur odpovědných za vnímání pachů a diskriminaci (12).

• The Sniffin’ Sticks test (SST)

Tento psychofyzický test vyvinutý Hummelem v roce 1997 a validovaný v několika evropských zemích umožňuje posouzení čichové výkonnosti pacienta pomocí tří částí: prahového testu, identifikačního testu a diskriminačního testu.

Výstupem je pak celkové skóre složené z dílčích testů detekčního prahu, diskriminace a šestnáctipoložkové identifikace, které se porovnává s normativními daty. Nevýhodou je relativní časová náročnost testu (15).

SST může být nejvhodnějším testem při hodnocení časných forem neurologických nemocí jako ACH, protože nabízí komplexnější informace o těchto třech různých parametrech čichu (18).

U testu Sniffin’ Sticks považujeme za normální hodnoty pro práh u žen 6,5 a u mužů 6 a více bodů, pro diskriminaci 10 a více bodů u mužů i žen. Pro identifikaci je v české populaci norma u žen 11 a u mužů 10 a více bodů (15).

• University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)

Čichový test UPSIT měří schopnosti jednotlivce identifikovat pachy. Na každé stránce je jiný odorant a zde je také otázka se čtyřmi možnostmi a výběrem odpovědí. Povrch testovací kartičky v UPSIT testu obsahuje mikrokapsle s vůní, které jsou enkapsulované (uzavřené v ochranném obalu) a aktivují se mechanickým narušením – škrábnutím. Po uvolnění každé vůně pacient ucítí a detekuje zápach, má na výběr ze čtyř možností. Na zadní straně testovací brožury je sloupec odpovědí a test je hodnocen ze 40 položek. Skóre se porovnává se skóre v normativní databázi od 4000 zdravých jedinců. Skóre ukazuje, jak si pacient vede v souladu se svou věkovou skupinou a pohlavím (4).

Tab. 1 Přehled používaných čichových testů

Autoři více studií našli signifikantní rozdíly v identifikaci pachu mezi pacienty s mírnou kognitivní poruchou a zdravými kontrolami při použití tohoto testu (4, 10, 14).