Výskyt syndromu polycystických ovarií a hyperadrogenemie u pacientek s diabetes mellitus 1. typu


Occurrence of polycystic ovary syndrome and hyperadrogenemia in women with type 1 diabetes mellitus

Female patients with type 1 diabetes mellitus (DM 1) frequently present with disorders of the menstrual cycle, among which are polycystic ovary syndrome (PCOS) and ovarial hyperandrogenism. We found PCOS corresponding to Rotterdam criteria in 24 % of 21 patients presenting with DM 1. This corresponds to data found by others. Laboratory hyperandrogenism was found in 38 % out of these 21 patients. This represents the upper frequency limit for this disease. In spite of the small number of patients, we found that there are significant differences in relationships between parameters of glycoregulation and androgens. Increased level of adrenal androgens (dehydroepiandrosterone sulphate) was related to lower levels of insulin dose (IU/kg/day) and to lower levels of glycaemia. On the contrary, an increase of testosterone, and its free fraction, was related to higher glycaemia and to high glycosylated haemoglobin (HbA1c) in the group of patients with isolated laboratory hyperandrogenemia.

These findings have been scarcely reported and our findings show that PCOS and hyperandrogenemia in female patients with DM 1 have a strong impact on metabolic control of diabetes mellitus.

Key words:
type 1 diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism, dehydroepiandrosterone sulphate, testosterone.


Autoři: H. Kvasničková 1;  J. Vrbíková 1;  J. Hanáček 2;  R. Bílek 1;  M. Hill 1;  D. Janíčková-Ždárská 3;  K. Vondra 1
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha Ředitel: doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. 1;  Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Ředitel: doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc. 2;  Interní klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Přednosta: prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA 3
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2010; 90(4): 224-228
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Pacientky s diabetes mellitus 1. typu (DM 1) mají časté poruchy menstruačního cyklu; patří mezi ně syndrom polycystických ovarií (PCOS) a ovariální hyperandrogenismus. Při vyšetření souboru 21 pacientek s DM 1 jsme dle Rotterdamských kriterií zjistili PCOS u 24 %, což odpovídá literárním údajům, laboratorní hyperandrogenemii u 38 %, což je na horní hranici uváděných epidemiologických dat. Přes malý počet vyšetřených se ukázalo, že existují významné rozdíly ve vztazích mezi ukazateli kompenzace diabetu a hladinami androgenů. Zvýšení nadledvinových androgenů (dehydroepiandrosteron sulfát) bylo doprovázeno nižšími dávkami inzulínu (IU/kg/den) a nižšími glykémiemi, naopak zvýšení testosteronu a jeho volné frakce souviselo s vyššími hodnotami glykémie, u izolovaně hyperandrogenních pacientek i s vyšším glykovaným hemoglobinem (HbA1c).

Tomuto tématu v současné literatuře není zatím věnována dostatečná pozornost, naše nálezy ale ukazují, že je nutno na PCOS a hyperandrogenní stavy u žen s DM 1 pomýšlet i v běžné ambulantní péči pro jejich významný vliv na kompenzaci diabetu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. typu, syndrom polycystických ovarií, hyperandrogenní stavy, dehydroepiandrosteron sulfát, testosteron.

Úvod

U pacientek s diabetes mellitus typu 1 (DM 1) jsou časté poruchy menstruačního cyklu. Podílí se na tom několik faktorů. Jednak zvýšená aktivita osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) se zvýšením dopaminergního tonu vede k poklesu hypotalamické pulzní sekrece gonadoliberinu (GnRH), a tím k hypogonadotropní oligo/amenorrhoe. Další příčinou může být předčasné ovariální selhání na podkladě autoimunitního postižení ovaria.

V pracích z posledních let se obrací pozornost k dalšímu důvodu poruch menstruačního cyklu u pacientek s DM 1, a to k ovariálnímu hyperandrogenismu, zejména v rámci syndromu polycystických ovarií (PCOS). Tato problematika je stále více aktuální se zlepšující se péčí o diabetické pacientky, snahou o přísnější metabolickou kontrolu diabetu pomocí intenzifikovaných inzulínových režimů.

PCOS je soubor klinických projevů v různých kombinacích. Ve snaze sjednotit diagnostická kriteria byl v roce 1990 přijat konsenzus na konferenci NIH (National Institute of Health) (8). Pro diagnózu PCOS byla dle tohoto konsenzu požadována dvě kriteria:

  • klinický nebo laboratorní hyperandrogenismus, a 
  • chronická anovulace.

Tato klasifikace nezahrnovala morfologické změny na ovariích.

V roce 2003 na workshopu, dle místa konání nazývaný Rotterdamský konsenzus (ESHRE/ASRM) (8,19), byl rozšířen o sonografický obraz polycystických ovarií. K diagnóze stačí dva ze tří symptomů:

  • morfologický nález PCO (PCOM),
  • klinický a/nebo laboratorní hyperandrogenismus, a 
  • oligo/anovulace.

V roce 2006 bylo přijato nové doporučení na pracovní skupině pro fenotypy PCOS při Androgen Society (AES) (8). Diagnóza je založena na přítomnosti klinického nebo laboratorního hyperandrogenismu a současně s anovulací a/nebo morfologickým obrazem polycystických ovarií.

PCOS je nejčastější endokrinopatií u žen ve fertilním věku, vyskytuje se podle použitých diagnostických kriterií mezi 5 až 15 %. Např. dle NIH kriterií se u španělských autorů uvádí prevalence 6,5 % (19), mezi ženami v USA dle etnických rozdílů mezi 3,5–4 % (15). Vzhledem k tomu, že Rotterdamská kritéria zahrnují širší spektrum pacientek, může se výskyt PCOS pohybovat až do 15 % (3).

Existuje mnoho prací, které se zabývají vztahem mezi PCOS a inzulínovou rezistencí a DM 2. Vzhledem k přibližně 10x menší prevalenci DM 1 ve srovnání s DM 2 jsou práce týkající se četnosti PCOS u diabetiček typu 1 mnohem méně četné. Přesto z nich ale vyplývá, že výskyt hyperandrogenémie a PCOS je u pacientek s DM 1 vysoký.

Dle NIH kritérií popisuje Escobar-Morreale et al. výskyt PCOS 18,8 % (13), E. Codner 11,9% (13). Podle Rotterdamských kriterií uvádí E. Codner (10)prevalenci PCOS u pacientek s DM 1 40,5 %, podle AES kriterií 31 % (10).

V důsledku širokého užívání hormonální antikoncepce, zejména bez předchozího vyšetření při nepravidelném menstruačním cyklu, je pravděpodobné, že výskyt PCOS bude mezi pacientkami s DM 1 vyšší. Vyšší výskyt PCOS u pacientek s DM 1 se uvádí ve vztahu ke zvýšené hladině exogenního inzulínu v systémovém oběhu. Moderní intenzifikovaná léčba inzulínem, snažící se o velmi těsnou kompenzaci, je spojena s aplikací suprafyziologických dávek nefyziologickou cestou (podkožně) přímo do systémového řečiště, a to vede ke zvýšené expozici ovarií inzulínem, vývoji syndromu PCO a zvýšené produkci androgenů (4).

Studie in vitro ukazují, že inzulín působí synergicky s luteinizačním hormonem (LH) a stimuluje tvorbu testosteronu v thekálních buňkách (12). Hyperinzulinemie zvyšuje také senzitivitu granulózových buněk na folikulostimulační hormon (FSH), a tím dochází k zvyšování počtu a růstu antrálních folikulů a zvětšování objemu ovaria. (18). U pacientek s DM 1 a PCOS se uplatňuje také inzulinorezistence, která vzniká v periferních tkáních v důsledku hyperglykémie (26).

V české literatuře jsme nenalezli práci týkající se problematiky DM 1 a vztahu k PCOS, proto jsme předpokládali, že by mohla naše studie přinést nové zkušenosti, navíc získané přímo z české populace. Naším cílem bylo u souboru žen s DM 1

  • a) zjistit výskyt syndromu polycystických ovarií, hyperandrogenémie, anoovulačních cyklů v porovnání s počtem diabetiček s normálními nálezy,
  • b) zhodnotit vztahy mezi hyperandrogenémií a parametry kompenzace diabetu.

Soubor pacientů

Vyšetřili jsme soubor 21 pacientek ve věku 22–48 let (29,3 ± 9) let (průměr ± SD), s diabetem mellitus 1. typu, bez hormonální antikoncepce. Věk manifestace DM 1 22,8 ± 4,5 let, doba trvání diabetu 6,5 c 5,4 let, intenzifikovaný inzulínový režim s průměrnou dávkou inzulínu 0,64 ± 0,06 IU/kg/den.

Základní laboratorní charakteristiky souboru:

  • glykovaný hemoglobin (HbA1c) 7,05 ± 2,03 %,
  • bazální glykémie 10,4 ± 3,8 mmol/l,
  • tyreostimulační hormon (TSH) 1,82 ± 0,86 IU/l,
  • kortizol 620,5 ± 106,3 nmol/l,
  • celkový testosteron (T) 3,02 ± 0,5 nmol/l,
  • index volného testosteronu (IFT) 5,26 ± 1,94,
  • androstendion 7,05 ± 2,65 nmol/l,
  • dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS) 6,59 ± 1,53 μmol/l,
  • T/DHEAS 0,59 ± 0,36,
  • estradiol 0,14 ± 0,04 nmol/l,
  • 17-alfa-hydroxyprogesteron (17 OHP) 0,59 ± 0,36 nmol/l,
  • luteinizační hormon (LH) 7,8 ± 2,6 IU/l,
  • folikuly stimulující hormon (FSH) 17,4 ± 13,37IU/l, LH/FSH 0,57 ± 0,31,
  • sexuální hormony vázající globulin (SHBG) 67,53 ± 22,16 nmol/l,
  • progesteron 20,61 ± 8,82 nmol/l.

Metodika

Laboratorní odběry byly prováděny v 7–9 hod ráno nalačno, podle menstruačního cyklu. První odběr v časné folikulární fázi cyklu (2.–5. den). V tomto odběru byl stanoven celkový testosteron, SHBG, androstendion, DHEAS, estradiol, LH, FSH, 17-OH-P, TSH, bazální glykémie, HbA1c, protilátky proti ovariím. V luteální fázi (20.–22. den) cyklu jsme odebrali hladinu progesteronu.

Laboratorní hodnoty testosteronu, androstendionu jsme posuzovali dle laboratorních rozmezí používaných na našem pracovišti pro zdravé premenopauzální ženy. Rozmezí normálních hodnot bylo stanoveno jako průměr ± 2 SD u 119 zdravých žen, tj. pro celkový testosteron 2,67 ± 0,61 nmol/l, androstendion 9,4 ± 2,47 nmol/l. Pro hladinu progesteronu jsme vycházeli z literatury, dolní hranice pro ovulační cyklus 9 nmol/l u pravidelného menstruačního cyklu ve střední luteální fázi (22).

Laboratorní a hormonální a imunologické analýzy byly provedeny pomocí standardizovaných komerčních metod uvedených v laboratorní příručce Endokrinologického ústavu, Praha (www.endo.cz).

Všechny ženy byly vyšetřeny sonograficky gynekologem vaginální cestou. K hodnocení morfologického nálezu polycystických ovarií (PCOM) byla použita kritéria Rotterdamského konsenzu. Přítomnost více než 12 folikulů velikosti 2 až 9 mm v každém ovariu a/nebo zvětšený objem ovarií nad 10 ml.

Klinicky jsme hodnotili oligomenorheu spojenou s oligoanovulací jako menstruační krvácení v intervalu delším než 35 dní (6), počet menstruačních cyklů méně než 9/rok (13, 10). U pravidelného menstruačního cyklu laboratorní hodnota progesteronu pod 9 nmol/l nesvědčí pro ovulační cyklus.

Získaná data byla vyhodnocena s využitím vícerozměrné regrese s redukcí dimenzionality metodou obousměrných ortogonálních projekcí do latentních struktur. Dále byla data vyhodnocena pomocí popisné statistiky a korelační analýzy (parametrický Pearsonův, neparametrický Spearmanův korelační koeficient). Rozdíly mezi skupinami byly vyhodnoceny pomocí T- testu (parametrická statistika – Aspen-Welchův T test pro neekvivalentní variace, neparametrická statistika – Mann-Whitney test, Wilcoxonův test, Kolmogorov-Smirnovův test).

Výsledky

Soubor pacientek s DM 1 jsme zhodnotili podle Rotterdamských kritérií pro PCOS, rozdělili na pacientky splňující    kritéria pro PCOS, pacientky s normálními nálezy. Ostatní pacientky jsme rozdělili do podskupiny s pouze zvýšenou hladinou androgenů (testosteron a/nebo androstendion) a pouze s anovulačními cykly (graf 1).

Rozložení pacientek v souboru
Graf 1. Rozložení pacientek v souboru
A: 5 (24 %) pacientek splňuje kriteria pro PCOS B: 8 (38 %) pacientek nevykazovalo odchylky v žádném z posuzovaných kriterií pro PCOS C: 4 (19 %) pacientky s izolovanou laboratorní hyperandrogenemií D: 4 (19 % ) pacientky s anovulačními cykly

Bez ohledu na zařazení do uvedených podskupin byla nalezena zvýšená hladina androgenů (testosteron a /nebo androstendion) u 8 pacientek (38 %), anovulační cykly se vyskytovaly u 8 pacientek (38 %). U žádné z pacientek v našem souboru nebyly zjištěny protilátky proti ovariím.

S využitím vícerozměrné regrese (viz metodika) byly postupně analyzovány hodnoty celkového testosteronu, DHEAS, dávka inzulínu, glykovaný hemoglobin, bazální glykémie na straně jedné a na straně druhé hodnoty relevantních steroidů a ukazatele kompenzace diabetu a TSH.

U T a HbA1c nebyly nalezeny žádné významné vztahy.

DHEAS byl ve významném negativním vztahu s věkem pacientek a bazální glykémií.

Naopak k poměru T/DHEAS se tyto parametry – glykémie a věk pacientek – uplatňovaly pozitivně.

Dávka inzulínu byla ve významném vztahu s HbA1c a glykémií a negativním s TSH a DHEAS.

Bazální glykémie byla ve významném pozitivním vztahu s dávkou inzulínu, IFT, poměrem T/DHEAS, negativním s DHEAS.

Korelační analýza byla provedena mezi androgeny – celkovým testosteronem, androstendionem, DHEAS a parametry kompenzace diabetu.

Analýza byla provedena v celém souboru a v jednotlivých podskupinách. Nalezli jsme významnou korelaci v podskupině pacientek s izolovanou hyperandrogenemií mezi hladinou testosteronu a bazální glykémií a testosteronem a HbA1c. Hodnota DHEAS v celém souboru negativně korelovala s věkem pacientek. Ve podskupině pacientek s normálními nálezy byla prokázána významná negativní korelace mezi hladinou bazální glykémie a hodnotou DHEAS. Pro androstendion jsme nenalezli žádné korelace s parametry kompenzace diabetu.

Diskuse

Cílem naší práce bylo získat u pacientek s DM 1 diagnostikovaných v mladém dospělém věku (young adults) data o výskytu syndromu polycystických ovarií, hyperandrogenemie a jejich vztahů k parametrům kompenzace diabetu. Větší soubor bylo obtížné získat, a to vzhledem k vysokému procentu žen v reprodukčním věku s DM 1 užívajících pravidelně hormonální antikoncepci, podle naší zkušenosti >90%. Jen velmi málo pacientek bylo ochotno nejméně na 3 měsíce antikoncepci přerušit.

Přesná data o počtu diabetiček s hormonální antikoncepcí v naší populaci nejsou k dispozici, nenašli jsme je ani v dostupné zahraniční literatuře, a proto jsme naši zkušenost nemohli blíže porovnat.

Při hodnocení dat o výskytu PCOS v literatuře velmi záleží na tom, která kritéria autoři použili. Přehledně je toto téma zpracováno např. v souhrnné práci Codner (8). Rozdílný výskyt PCOS v závislosti na použitých kriteriích můžeme demonstrovat i v našem souboru.

Např. přísnější kriteria NIH v našem souboru splňovaly pouze dvě pacientky (9,5 %). Podle nejnovějších AES kriterií by diagnózu splňovaly 4 pacientky, tj. 19 % pacientek. Rotterdamská kriteria pro syndrom polycystických ovarií splňovalo nejvíce pacientek – pět, tj. 24 %. Tento počet je nižší, než je uváděno v literatuře. Např. často citovaná Ethel Codner (8) uvádí výskyt 40,5 %.

Nižší prevalence v našem souboru může být v důsledku menšího počtu pacientek než v citované studii, dále jsme posuzovali pouze laboratorní kriteria pro hyperandrogenemii. Anovulační cyklus jsme také hodnotili nejen dle klinických údajů o nepravidelném menstruačním cyklu, ale také dle laboratorních údajů. Vzhledem k tomu, že údaje od pacientek nebyly vždy přesné, upřednostňovali jsme laboratorní kriterium – nízkou hladinu progesteronu v luteální fázi cyklu.

Použití Rotterdamských kriterií pro diagnózu PCOS je v současně době nejpoužívanější, a je s nimi proto dostatek zkušeností. Přesto naše zkušenosti ukazují, že jejich aplikace u diabetiček typu 1 není vždy jednoduchá a výsledky jednoznačné. Proto se k jednotlivým kriteriím vracíme s vlastním komentářem zohledňujícím právě naše zkušenosti u DM 1.

Rotterdamský konsenzus se od předchozích zřetelně odlišuje tím, že zahrnuje nejširší klinickou rozmanitost pacientek. Pro splnění diagnózy je nutná kombinace dvou ze tří diagnostických znaků:

  • hyperandrogenismus klinický a/nebo laboratorní,
  • anovulace, a 
  • sonografický obraz polycystických ovarií.

Zohlednění sonografického obrazu (PCOM) považujeme za důležité, zejména u pacientek s DM 1. Vývoj morfologických změn ovarií se předpokládá v důsledku chronické hyperinzulinemie při léčbě exogenním inzulínem (4).

Výskyt PCOM může být dle literatury až u 50, 4 % pacientek s DM 1 (10). Nebyl ale prokázán vztah k dávce inzulínu, zřejmě ale hraje roli intenzifikovaný režim – opakované podávání inzulínu během dne. Mezi pacientkami s PCOM byl vyšší podíl pacientek na intenzifikované než na konvenční léčbě (10). V našem souboru byl nalezen sonografický obraz polycystických ovarií u 5 (24 %) pacientek, tedy méně často než uvádí literatura, přesto, že všechny byly na intenzifikované inzulínové léčbě.

V celém souboru jsme nalezli 38 % pacientek s laboratorní hyperandrogenemií, bez ohledu na další kriteria pro PCOS. Tento výskyt je vyšší než v citované práci Codnerové (10), kde laboratorní hyperandrogenismus diagnostikovali u 23,8 % pacientek, nebo v souboru španělských diabetiček 1. typu 19,1 % (13).

Naopak jsou v literatuře uváděna data o vysokém výskytu klinického hyperandrogenismu u pacientek s DM 1 až       u 38,8 % (13), obdobné údaje jsou z Chile (38,1 %) (10). V našem souboru byla však pouze jedna pacientka s klinickým hyperandrogenismem (Ferriman-Gallwey skore nad 8) (10), která měla současně laboratorní hyperandrogenemii. Klinické hyperandrogenní projevy, zejména hirsutismus, jsou u pacientek s DM 1 méně závažné (20) ve srovnání s nediabetickými hyperandrogenními ženami, a proto je klinicky snadno přehlédnutelný.

Dosud nejsou stanovena pevná kriteria pro hodnocení klinického hyperandrogenismu (19), protože chybí široká populační data, hodnocení je zatíženo subjektivní chybou, a často jsou pacientky již před endokrinologickým vyšetřením léčeny, či jsou po kosmetické intervenci. Ani pro posouzení akné a alopecie nejsou jednoznačná doporučení.

Rovněž hodnocení laboratorního hyperandrogenismu nemá dosud vypracována pevná kriteria. Jednotlivá pracoviště používají různé laboratorní metody. Chybí plošné populační studie přinášející dostatek dat pro jednotlivé věkové kategorie, zejména pro adolescentní a starší ženy, které by zohlednily i další důležité faktory pro vývoj PCOS, jako je např. hmotnost.

Měření volného testosteronu nebo indexu volného testosteronu je považováno u pacientek s PCOS za více senzitivní než měření celkového testosteronu (7).

Je to dáno poklesem vazebné kapacity pro sexuální hormony (SHBG) s následným snížením hodnot celkového testosteronu u PCOS, nadváhy či DM 2. Snížení syntézy vazebných bílkovin v játrech je v důsledku hyperinzulinemie a inzulinorezistence doprovázející uvedené stavy.

V hodnocení stupně hyperandrogenemie u pacientek s DM 1 je situace odlišná, a hladina celkového testosteronu (10) je považována na rozdíl od DM 2 s PCOS, či izolovaného PCOS, za dostatečně senzitivní, u pacientek s DM 1 se současným PCOS hladiny SHBG nejsou prakticky ovlivněny (9). Tomu odpovídá i pozorování v našem souboru DM 1, hladiny SHBG se nelišily v podskupinách u pacientek s PCOS, hyperandrogenemií, s izolovanými anovulačními cykly od diabetiček s normálními nálezy.

U pacientek s DM 1, s charakteristicky vysokými hodnotami inzulinemie v systémovém oběhu nedosáhne obvykle koncentrace inzulínu v portálním řečišti hladiny, která by inhibovala syntézu SHBG v játrech (25), tak jako je tomu u hyperinzulinemií endogenního původu, např. u DM 2, obézních PCOS a jiných inzulinorezistentních stavů. Ve shodě s dalšími autory jsme proto v našem souboru diabetiček pro průkaz laboratorního hyperandrogenismu použili i hladinu celkového testosteronu.

Dle Rotterdamských kriterií je dále doporučeno k průkazu hyperandrogenemie stanovení androstendionu (16), přesto, že není dostatek klinických dat (19). U 20 až 30 % všech žen s PCOS se nachází zvýšená hladina DHEAS (24). Jeho vyšetření je také vhodné i při diferenciální diagnostice u PCOS k vyloučení nádoru nadledviny.

Hodnocení oligo/anovulace vychází ve většině prací z anamnestických údajů o pravidelnosti menstruačního cyklu. V literatuře je uváděno, že u pravidelně menstruujících žen s hirzutismem byla u 40 % zjištěna anovulace měřením bazální teploty a opakovanými odběry progesteronu v luteální fázi cyklu (2). Proto jsme u žen s udávaným pravidelným menstruačním cyklem upřednostnili vyšetření progesteronu ve střední luteální fázi cyklu. Vzhledem k tomu, že jsme s ohledem na literaturu prováděli i laboratorní vyšetření progesteronu, byl výskyt anovulačních cyklů u našich pacientek vyšší, než v pracích, kde jsou hodnocena pouze anamnestická data (10). Dle našich zkušeností, nejsou často údaje o pravidelnosti menstruačních cyklů dostatečně přesné.

Vzhledem k tomu, že existuje jen málo údajů o vztahu androgenů a kompenzací diabetu u pacientek s DM 1, soustředili jsme se v naší práci také na tuto problematiku. Pro malý počet pacientek v jednotlivých podskupinách, jsme se provedli nejprve hodnocení souboru jako celku. Postupně byly pomocí vícerozměrné regrese analyzovány hodnoty celkového testosteronu, DHEAS, dávka inzulínu, glykovaný hemoglobin, bazální glykémie na straně jedné a na straně druhé hodnoty relevantní ke steroidům, ukazatele kompenzace diabetu a TSH.

Dále byly provedeny korelace mezi androgeny (celkovým testosteronem, androstendionem, DHEAS) a parametry glukózové regulace. Podle očekávání, výsledky přinesly některé nové patofyziologické poznatky ve vztahu k DM l, významné i pro klinickou praxi.

HbA1c v celém souboru nebyl ve vztahu k žádnému z androgenů, s výjimkou pacientek s izolovanou hyperandrogenemií, kde jsme nalezli pozitivní korelaci s hladinou celkového testosteronu. Tento nález odpovídá i literárním zkušenostem. Autoři nepovažují HbA1c za parametr vedoucí k vyššímu výskytu PCOS u pacientek s DM 1, zejména na základě výsledků retrospektivních studii (13).

Pacientky s DM 1 s/bez PCOS se v hodnotách HbA1c nelišily ani v dalších studiích (10). Může to být způsobeno tím, že pacientky splňující kriteria PCOS nemusí mít současně i laboratorní hyperandrogenemii. Nejvíce významných vztahů mezi androgeny a ukazateli kompenzace DM bylo prokázáno k bazální glykémii.

Celkový testosteron se ukázal jako ukazatel málo ovlivňující sledované diabetologické ukazatele, důvody jsou podrobně diskutovány výše. Pouze u podskupiny pacientek s izolovanou hyperandrogenemií byla prokázána pozitivní korelace mezi celkovým testosteronem a glykemií.

Cennější se jeví index volného testosteronu, který pozitivně ovlivňoval bazální glykémii v celém souboru. Tyto vztahy odpovídají patofyziologickým poznatkům o roli testosteronu a jeho volné frakce v mechanismu vzniku inzulínorezistence u žen obecně (14) i u diabetiček s hyperandrogenemií.

Patofyziologicky i klinicky jsou zajímavé vztahy parametrů glycidového metabolismu a androgenu DHEAS produkovanému pouze v kůře nadledvin. Jeho hladina s věkem klesá, jak jsme prokázali i u našich pacientek. Inzulín inhibuje sekreci nadledvinových androgenů, snížená hladina DHEAS pak následně vede k poruše periferní citlivosti na inzulín (14). Tím se uzavírá kruh vzniku a vývoje inzulínové rezistence, což potvrzují i literární údaje u hyperandrogenních pacientek. Vyšší hladina DHEAS je spojena s nižšími hladinami inzulínu a příznivějším metabolickým profilem (5). Existují práce, které popisují i vliv exogenního inzulínu na tvorbu DHEAS. Po zahájení inzulínové léčby dochází k poklesu hladiny DHEAS (17). Závěrům těchto prací odpovídají i námi prokázané významné vztahy mezi hladinou DHEAS, která je v negativním vztahu k hladině glykémie.

U našich pacientek jsme hodnotili i index T/DHEAS. V některých pracích týkajících se glykoregulace (23) byl uváděn jako užitečný ukazatel inzulínové rezistence. V našem souboru jsme našli významný pozitivní vztah bazální glykémie k indexu T/ DHEAS. V současné době není v literatuře k našemu tématu užíván, ale vzhledem k našim zkušenostem jej považujeme za ukazatel s dobrou výpovědní hodnotou převyšující samotný T ve vztahu ke glykoregulaci a inzulínorezistenci i u pacientek s DM 1.

Při multifaktoriální analýze jsme také zjistili negativní vztah mezi TSH a dávkou insulinu. Je známo, že funkce štítné žlázy má těsný vztah ke glykoregulaci. Zvýšená funkce štítné žlázy u diabetiků vede i přes narůstající potřebu inzulínu k hyperglykémiím a zhoršení kompenzace diabetu. Naopak snížená funkce vede k poklesu bazálních glykémií a častým hypoglykémiím, naopak postprandiálně zhoršená účinnost inzulínu si vynucuje zvyšování dávek prandiálního inzulínu. Na změnu funkce štítné žlázy často upozorní právě nutnost úpravy dávkování inzulínu. Zajímavé je, že jsme mohli prokázat uvedené vztahy i u našich eutyreozních pacientek v rámci pásma normálního rozmezí TSH. Nízké hodnoty TSH inklinovaly k vyšším glykémiím a naopak. Znovu tato zkušenost připomíná nutnost u diabetiček pečlivě sledovat funkci štítné žlázy. Zároveň tento vztah přispívá k diskuzi o normálních hodnotách TSH z metabolického hlediska.

V literatuře je popisován vysoký výskyt ovariálních autoprotilátek, zejména u dívek s DM 1 – až 67 % (21). V našem souboru jsme však nenalezli u žádné pacientky pozitivní protilátky proti ovariím. Mezi vyšetřenými pacientkami nebyla žádná s klinickými projevy předčasného ovariálního selhání. Je možné, že tento nález souvisí s faktem širokého užívání hormonální antikoncepce pacientkami s DM 1, případné patologické nálezy jsou tak skryty. S tímto jsme se setkali i při získávání pacientek do našeho souboru.

Závěr

Zkušenosti z vyšetření 21 pacientek s DM 1 ukazují, že prevalence PCOS v našem souboru odpovídá literárním údajům, u diabetiček s hyperandrogenemií je na horní hranici uváděného výskytu. Vzhledem k širokému rozšíření hormonální antikoncepce, je podíl pacientek s patologickými nálezy pravděpodobně vyšší. Oproti očekávání jsme nenalezli u žádné pacientky pozitivní protilátky proti ovariím. Mezi vyšetřenými pacientkami nebyla žádná s klinickými projevy předčasného ovariálního selhání.

I přes malý počet vyšetřených jsme prokázali významné vztahy mezi ukazateli kompenzace diabetu a hladinami androgenů. Zvýšení nadledvinových androgenů (DHEAS) bylo doprovázeno nižší dávkou IU/kg/den a nižšími glykémiemi, naopak zvýšení testosteronu, a jeho volné frakce souviselo s vyššími hodnotami glykémie, u izolovaně hyperandrogenních pacientek i s vyšším HbA1c.

Jako ukazatel s dobrou výpovědní hodnotou převyšující samotný T ve vztahu ke glykoregulaci a inzulínorezistenci se ukázal poměr T/DHEAS. Tomuto tématu v současné literatuře není zatím věnována dostatečná pozornost, naše nálezy ale ukazují, že je nutno na hyperandrogenní stavy u žen s DM 1 pomýšlet, i v běžné ambulantní péči pro jejich významný vliv na parametry kompenzace diabetu.

Práce byla podpořena grantem IGA MZCR NR 9154-3 se souhlasem etické komise Endokrinologického ústavu i MZČR.

MUDr. Hana Kvasničková

Endokrinologický ústav

Národní 8

116 94 Praha 1

E-mail: hkvasnickova@endo.cz


Zdroje

1. Adams, J., Tailor, A.E., Crowley, W.F. et al. Polycystic ovary morphology with regular ovulatory cycles: Insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89(9), p. 4343-4350.

2. Azziz, R., Waggoner, W.T., Ochoa, T. et al. Idiopathic hirsutism: an uncommon cause of hirsutism in Alabama. Fertil. Steril. 1998, 70, p. 274-278.

3. Broekmans, F.J., Knau, E.A., Valkenburg, O. et al. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors. Bjog 2006, 113, p. 1210-1217.

4. Cara, J.F., Rosenfield, R.L. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-interstitial cells. Endocrinology 1988, 123, p.733-739.

5. Carmina, E. Ovarian and adrenal hyperandrogenism. Ann. NY Acad. Sci. 2006, 1092, p. 130-137.

6. Cibula, D., Henzl, M.R., Živný, J. a kol. Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada, 2002.

7. Cibula, D., Hill, M., Starka, L. The Best correlation of the new index of hyperandrogenism with the grade of increased body hair. Eur. J. Endocrinol. 2000, 143, p. 405-408.

8. Codner, E., Escobar-Morreale, H.F. Clinical review: Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92(4), p. 1209-1216.

9. Codner, E., Iniguez, G., Villarroel, C.. et al. Hormonal profile in women with polycystic ovaria syndrome with or without type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92(12), p. 4742-4746.

10. Codner, E., Soto, N., Lope, P. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome and ovaria morfology in woman with type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91(6), p. 2250-2256.

11. Corbould, A. Effects of of androgens on insulin action in women: is androgen excess a component of female metabolic syndrome? Diabetes Metab. Res. Rev. 2008, 24(7), p. 520-532.

12. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrine Reviews 1997, 18(6), p. 774-800.

13. Escobar-Morreale, H.F., Roldan, B., Barrio, R. et al. High prevalence of the polycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, p. 4182-4187.

14. Hampl, R., Stárka, L. Dehydroepiandrosteron - „hormon mládí“. In: Aktuální endokrinologie. Praha: Galen, 1999.

15. Knochenhauer, E.S., Key, T.J., Kashar-Miller, M. et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, p. 3078-3082.

16. Laven, J.S., Imani, B., Eijkemans, M.J. et al. New approaches to PCOS and other forms of anovulation. Obstet. Gynecol. Surv. 2002, 57, p. 755-767.

17. Loviselli, A., Pisanu, P., Cossu, E. et al. Low levels of dehydroepiandrosterone sulfate in adult males with insulin-dependent diabetes mellitus. Minerva Endocrinol. 1994, 19(3), p. 113-119.

18. Loretsky, L., Cataldo, N.A., Rosenwaks, Z., Giudice, L.C. The insulin-related ovaria regulatory system in health and disease. Endocr. Rev. 1999, 20(4), p. 535-582.

19. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). The Rotterdam ESHRE/ASRM - sponsored PCOS consensus workshop ground. Hum. Reprod. 2004, 19(1), p. 41- 47.

20. Roldan, B., Escobar-Morreale, H.F., Barrio, R. et al. Identification of the source of androgen excess in hyperandrogenic type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2001, 24, p. 1297-1299.

21. Snajdrova, M., Martinek, J., Horejší, J. et al. Premenarchal and postmenarchal girls with insulin-dependent diabetes mellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, menstrual cycle. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1999, 12(4), p. 209-214.

22. Speroff, L., Glass, R.H., Kase, N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th edition. Lippincott Williams and Wilkins, 2005.

23. Vondra, K., Hampl, R., Němcová, D. a kol. Vztah některých steroidů, SHBG, IGF-1, IGF BP-3 a růstového hormonu ke glykoregulaci při dlouhodobé léčbě nízkými dávkami glukokortikoidů. Čas. lék. čes., 2002, 141(3), s. 89-95.

24. Yildiz, B.O., Azziz, R. The adrenal and polycystic ovary syndrome. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007, 8(4), p. 331-342.

25. Yki-Jarvinen, H., Makimattila, S., Utriainen, T. et al. Portal insulin concentrations rather than insulin sensitivity regulate serum sex hormone binding globulin and insulin-like growth factor binding protein 1 in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, p. 3227-3232.

26. Yki-Jarvinen, H., Koivisto, V.A. Natural course of insulin resistance in type I diabetes. N. Engl. J. Med. 1986, 315, p. 224-230.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 4

2010 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×