Kouření a kardiovaskulární nemoci


Smoking and cardiovascular diseases

The strong associations between smoking and increased cardiovascular morbidity and mortality have been documented not only in many epidemiologic studies but also through the determination of objective risk and protective factors and the mechanisms of their modifications by smoking. This review is concerned namely with the influence of smoking on serum lipids and haemocoagulation factors. Smoking cessation has a clear and significant beneficial effect on the reduction of cardiovascular morbidity and mortality manifested within two to twenty years of abstinence. With this in mind, there is a great opportunity for a complex and comprehensive approach to public health education that also includes taking both political and economic steps to support it.

Key words:
cardiovascular diseases, smoking, risk factors, mechanisms of action, prevention.


Autoři: D. Hrubá 1;  V. Soška 2;  J. Fiala 1;  K. Nebeská 1
Působiště autorů: Ústav preventivního lékařství Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno Přednostka: prof. MUDr. Zuzana Brázdová, DrSc. 1;  Oddělení klinické biochemie Fakultní nemocnice u Sv. Anny, Brno Přednosta: doc. MUDr. Vladimír Soška, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2009; 89(2): 70-75
Kategorie: Postgraduální vzdělávání

Souhrn

Intenzivní studium vztahů mezi kouřením a vyšší kardiovaskulární morbiditou a mortalitou kuřáků prokázalo tento vztah nejen v epidemiologických studiích, ale i nalezením vnitřních rizikových a protektivních faktorů a také mechanismů, kterými kouření tyto faktory modifikuje. Práce přináší přehled aktuálních poznatků s důrazem na mechanismy účinků kouření na sérové lipidy a hemokoagulační faktory. Zanechání kouření má prokazatelně vysoce významný účinek na snížení morbidity a mortality na kardiovaskulární onemocnění, které se projevuje po dvou až dvaceti letech. V tomto ohledu je velký prostor pro komplexní přístup k výchově ke zdraví, včetně politických a ekonomických opatření na její podporu.

Klíčová slova:
kardiovaskulární nemoci, kouření, rizikové faktory, mechanismus účinků, prevence.

Kouření je uznávaným a významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění; v současnosti se předpokládá, že z celkového počtu více než 5 milionů obětí kouření na světě každý rokjich nejvíc – kolem 1,75 milionu – umírá na nemoci srdce a cév (36). Výzkum vztahů mezi kouřením a kardiovaskulární nemocností a úmrtností probíhal v několika etapách.

Epidemiologické studie

Souvislosti kouření s větším poškozením koronárních arterií popsal už v r. 1889 francouzský lékař Henri Huchard, který předpokládal, že kouření se podílí na spastických a sklerotických změnách těchto cév. Vyšší frekvenci kardiovaskulárních onemocnění z důvodů degenerativních změn arterií u kuřáků našel později (v r. 1933) také T. Lewin, a následně vyšší úroveň předčasných úmrtí kuřáků na kardiovaskulární nemoci, zejména na akutní infarkt myokardu, zaznamenal ve své knize, která vyšla v r. 1950, bostonský kardiolog Samuel Levin.

Dalším významným dílem z oblasti vlivu kouření na nemoci srdce a cév byly studie Hammonda a Horna (1958), kteří vyhodnotili, že relativní riziko úmrtí kuřáků je dvojnásobně vyšší než nekuřáků a že u těch, kteří přestanou kouřit, se během 12 let toto riziko sníží na úroveň nekuřáků (9). Tyto závěry potvrdil i Doll nejen v prvních studiích z 50. let minulého století (11), ale i v dlouhodobém (padesátiletém) prospektivním sledování britských lékařů v r. 2004 (12).

Starší genderové studie ukázaly, že incidence kardiovaskulárních onemocnění je v mladší populaci (do 50 let) výrazně nižší u žen než u mužů; s vyšším věkem ale narůstá a v 8. dekádě jsou hodnoty incidence KVN u obou pohlaví vyrovnané (52). Obecně byl přijímán názor, že příčina těchto rozdílů je v protektivním působení ženských pohlavních hormonů, nicméně připouští se i možnost rozdílných způsobů stravování a rozdílů ve frekvenci kuřáctví (29). Tyto a další studie se soustředily na ovlivnění fyziologických funkcí kouřením, zjišťovaly atributivní a relativní rizika pro nemocnost a úmrtnost a prokazovaly výhody zanechání kouření.

Interakce rizikových faktorů s kouřením

Dalším výzkumem patologických procesů podílejících se na vzniku nemocí srdce a cév byly definovány různé rizikové faktory:

  • neovlivnitelné (genetická predispozice, věk – nad 45 let u mužů a nad 55 – let u žen, mužské pohlaví),
  • a ty, které je možno ovlivnit způsobem života (zahrnují obezitu, hypertenzi, dyslipidémii, diabetes mellitus, nedostatečnou tělesnou aktivitu a kouření cigaret).

Hlavním podmiňujícím mechanismem kardiovaskulárních onemocnění jsou aterosklerotické změny cév, jejichž počátek se obecně předpokládá už v dětském věku.

Aterogeneze je multifaktoriální proces, progredující desítky let, ovlivňovaný řadou endogenních i exogenních faktorů. Vztahy mezi kouřením a hladinami sérových lipidů a apolipoproteinů byly opakovaně prokázány (31, 39, 54).

V 60. až 80. letech se sledováním lipidů a lipoproteinů v krevním séru a jejich rozdíly mezi kuřáky a nekuřákyzabývalo mnoho studií; k významným patří např. studie „Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)“, jejíž řešitelé popsali významné zvýšení rizika celkové úmrtnosti kuřáků, kteří měli současně vysoké hladiny cholesterolu (43).

Metaanalytické vyhodnocení takto zaměřených studií publikoval Craig se spolupracovníky (10); přesvědčivě prokázali, že mezi kuřáky a nekuřáky jsou velmi významné rozdíly ve složení sérových lipidů. Konkrétně jsou signifikantně zvýšené hladiny celkového cholesterolu (o 3,0 %), triglyceridů (o 9,1 %), VDLD cholesterolu (o 10,4 %), LDL cholesterolu (o 1,7 %, a naopak snížené průměrné hodnoty HDL cholesterolu (o 5,7 %) a apolipoproteinu AI (o 4,2 %). Byl rovněž nalezen vztah dávky a účinku, tedy mezi počtem denně vykouřených cigaret, dobou kouření a hodnotami zkoumaných látek.

Pečlivější hodnocení expozice kouření a spojení s hlavními rizikovými faktory vedly k přehodnocení původních výsledků genderových studií. V současné době se soudí, že ženy, kouřící stejné množství cigaret jako muži, jsou až dvojnásobně víc ohroženy kardiovaskulárním onemocněním. Vysvětlení poskytují nalezené rozdíly ve výskytu rizikových faktorů determinujících riziko kardiovaskulárních onemocnění, které se mění s věkem. V mladším věku mají ženy výrazně nižší podíl abnormálních lipidů než muži, s věkem tento podíl u žen výrazně stoupá, u mužů naopak klesá. Jako možné vysvětlení se připouští jak lepší výživové zvyklosti u mladých žen (35), tak i přímý vliv endogenních estrogenů na hladiny apolipoproteinů, nebo nepřímý vliv jiné distribuce tělesného tuku (4).

Podrobněji se uvedenou problematikou zabývala případová studie INTERHEART (A Study of Risk Factors for First Myocardial Infarction in 52 Countries and Over 27 000 Subjects)(2), která zahrnuje 12 461 případů první ataky akutního infarktu myokardu (IM) (3 002 žen) a 14 637 kontrolních osob (3 785 žen) z 52 zemí v Asii, Evropě, Středním Východě, Austrálii, v Severní a Jižní Americe.

Ve studii byly sledovány jako rizikové faktory:

  • kuřáctví (v současnosti i v anamnéze),
  • fyzická aktivita,
  • konzumace alkoholu.

Rizikový faktor z výživy byl počítán jako skóre podle konzumace 7 druhů potravin (maso, uzené potraviny, solené pochutiny, zelená listová zelenina, ostatní syrová zelenina, tepelně upravená zelenina a ovoce). Psychické rizikové faktory (jako deprese, celkový stres, finanční problémy, nepříznivé životní události – rozvody, konflikty v rodině, ztráta zaměstnání) byly rovněž vyjadřovány formou indexu. Výčet byl doplněn údaji o abdominální obezitě, hypertenzi, diabetu a o poměru ApoB/ApoA.

Všech 9 sledovaných rizikových faktorů mělo signifikantní vztahy k IM u mužů i žen, ale byly rozdíly v intenzitě asociací u jednotlivých pohlaví:

  • průměrný věk pacientů s prvním IM byl u žen signifikantně vyšší než u mužů (65 vs. 56 let),
  • u žen byly výraznější příspěvky hypertenze, diabetu, konzumace alkoholu a fyzické aktivity,
  • u mužů byly významné korelace ke kouření v anamnéze,
  • u obou pohlaví byly obdobně silné asociace nalezeny ke kouření (současnému), konzumaci rizikových potravin, abdominální obezitě a psychosociálním faktorům,
  • vztahy rizikových faktorů byly u obou pohlaví silnější u osob mladších 60 let než u starších,
  • u mladších žen byly výraznějšími rizikovými faktory poměr ApoB/A, současné kuřáctví, hypertenze a diabetes,
  • u mladších mužů se projevily stejné rizikové faktory jako u žen, s výjimkou diabetu, a abdominální obezity,
  • poměr apo B/apo A a abdominální obezita byly lepšími znaky pro predikci IM, než hladiny krevních lipidů a BMI,
  • protektivní efekt fyzické aktivity, pravidelné mírné konzumace alkoholu byl naopak výrazněji vyjádřen u starších mužů než u mladších mužů.

Atributivní populační riziko všech 9 sledovaných rizikových faktorů bylo obdobné u žen i mužů; zvolenými rizikovými faktory bylo možno vysvětlit 94 % populačního rizika; faktory metabolického syndromu přispěly významněji u žen (73 %) než u mužů (68 %) a rovněž kombinace faktorů životního stylu byla výrazněji vyšším přispívatelem u žen (74,3 %) než u mužů (67,3 %).

Několik studií se zabývalo zkoumáním lipidového profilu novorozenců, jejichž matky kouřily během těhotenství (1, 45). Nikotin prochází placentární bariérou a kumuluje se v krvi plodu ve vyšších koncentracích, než jsou nacházeny v séru jejich matek. Kouření matek v těhotenství znatelně ovlivnilo lipidový metabolismus u exponovaných plodů: při narození měli novorozenci:

  • snížené hladiny HDL cholesterolu (0,54 vs 0,67 mmol/l),
  • vyšší hodnoty poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu (4,7 vs. 3,7),
  • vyšší poměr LDL/HDL cholesterolu (3,2 vs. 2,3),
  • nižší hladiny apolipoproteinu A1 (1,05 vs 1,29 g/l),
  • vyšší poměr ApoB/Apo A1 (0,44 vs 0,3).

Obdobné nálezy v těchto parametrech byly i u jejich matek. Naopak, mezi oběma skupinami novorozených dětí nebyly rozdíly v průměrných hodnotách celkového cholesterolu, triglyceridů, LDL, ApoB a lipoproteinu(a). Vzhledem k tomu, že novorozenecká dyslipidemie může přetrvávat i do vyššího věku a přispívat k časnější klinické manifestaci aterosklerózy, doporučují autoři skríning rizikových novorozenců a jejich další sledování pediatry (28).

K aterosklerotickým změnám přispívají i jiné mechanismy, které nejsou založeny na změnách sérových lipidů; jejich hlavními iniciátory jsou nikotin a oxid uhelnatý.

Nikotin, který po inhalaci rychle proniká hematoencefalickou bariérou a váže se na acetylcholinové receptory, indukuje vyplavování různých neurotransmitérů (acetylcholinu, norepinefrinu, dopaminu, serotoninu, vasopresinu). Tyto látky stimulují aktivity sympatiku s následným zvýšením krevního tlaku a srdeční tepové frekvence. Vzhledem k průměrné dvouhodinové době metabolického rozpadu nikotinu mají středně silní a především silní kuřáci tuto vyšší zátěž nejen v průběhu téměř celého dne, ale i po část nočního spánku (3).

Zvýšené nároky na práci srdce jsou zhoršovány hypoxií, způsobenou jednak koronární vazokonstrikcí (účinkem nikotinu), jednak inhalací oxidu uhelnatého. Ten snižuje kapacitní objem hemoglobinu pro přenos kyslíku a rovněž poškozuje buňky endoteliální výstelky cév, což je považováno za zásadní základní krok k začátku aterosklerotického procesu (59).Vazokonstrikční účinky nikotinu na koronární cévy, při současném zvýšení srdeční zátěže, a přívod krve, jejíž sycení kyslíkem blokuje oxid uhelnatý, jsou základní příčiny akutních ischemických příhod.

Vedle aterosklerózy je další významnou příčinou kardiovaskulárních onemocnění zvýšená aktivace trombocytů; je rovněž nepříznivě ovlivněna kouřením. Tuto aktivaci (až trojnásobně vyšší) vyvolávají ne-nikotinové součásti cigaretového kouře, zatímco přítomnost nikotinu může tyto vlivy modifikovat ve smyslu redukce kardiovaskulárního rizika. Je však třeba zdůraznit, že uvedené vztahy byly prokázány jen v krátkodobých experimentech (in vitro, in vivo), zatímco studie s delší expozicí je teprve třeba zkoumat na zvířecích modelech (17, 18).

Arteriální tromby se často nacházejí na povrchu aterosklerotických plaků a jejich rozpouštění způsobuje endogenní fibrinolytický systém; je regulován profibrinolytickým faktorem (tkáňovým aktivátorem plasminogenu t-PA) a jeho endogenním inhibitorem (t-PA-1). Klíčová je rychlá mobilizace t-PA z endotelia a rozpuštění trombu je výrazně účinnější, když t-PA je inkorporován během formování trombu a ne až po jeho vytvoření. Vyplavení t-PA tak předpovídá budoucí riziko kardiovaskulární příhody. Akutní vyplavování t-PA v periferních i koronárních arteriích je zřetelně oslabeno u kuřáků (34).

Ústřední roli v kaskádě koagulačních pochodů, ale také trombóze, má trombin: prostřednictvím stimulace G-proteinových receptorů a receptorů aktivujících proteázu (PARs) vyvolává přímo aktivaci buněk.

Dnes známe 4 různé typy PARs, z nichž typ 2 je hlavně aktivován trypsinem, ostatní trombinem; kardiovaskulární účinky trombinu jsou zprostředkovány především typem PAR-1. U kuřáků bylo nalezeno významné poškození endoteliálních vazomotorických a fibrinolytických funkcí zprostředkovaných PAR-1. U kuřáků se uplatňuje účinek kouření spojeným vlivem na oba faktory; výsledkem je relativní stáza v arteriích spolu s téměř zástavou vylučování t-PA, což vede ke zvýšení rizika aterotrombózy u kuřáků (34).

Také venózní trombóza je onemocnění, k jehož vzniku přispívá jak genetická predispozice, tak řada preventabilních rizikových faktorů. Předpokládá se, že faktory, které podmiňují vznik aterosklerozy, se nepodílejí na venózní trombóze. Výjimkou je kouření, které přímo působí poškození cévních stěn řadou mechanismů: zánětlivé procesy a zvýšené hladiny fibrinogenu mohou vést k arteriální i venózní trombóze. Zvýšené hladiny fibrinogenu u kuřáků demonstrovala řada studií, stejně jako rychlý pokles sérových hodnot po zanechání kouření (24, 41, 48).

Práce, které se zabývaly analýzou vztahů mezi kouřením a výskytem venózní trombózy, nepřinášejí shodné výsledky:

  • The Nurses Health Study našla dvojnásobně zvýšenou frekvenci pulmonální embolie u kuřaček kouřících více než 35 cigaret/den (19),
  • The Study of Men born in 1913 popisuje trojnásobně zvýšené riziko venózních trombóz u mužů kouřících víc než 15 cigaret/den (21),
  • Naopak, Framinghamská studie žádný vztah nenašla (20),
  • v případové studii z Francie bylo kouření dokonce protektivním faktorem pro hlubokou venózní trombózu v dolních končetinách (46),
  • vztah vyšších hladin fibrinogenu zvyšovalo riziko venózní trombózy v The Leiden Trombophilia Study (56).

Studie analyzující vliv kouření na koagulační systém našly zvýšené hladiny faktoru VII, protrombinu, faktorů IX a X (41) a rovněž zánětlivých faktorů, především interleukinu (24, 55).

Mechanismy účinků kouření na lipidy a lipoproteiny

Po epidemiologických studiích, které jednoznačně prokazovaly vztahy mezi kouřením a narušením lipidového profilu, se další badatelé věnovali zkoumání mechanismů, kterými kouření sérové lipidy ovlivňuje. Je zřejmé, že existuje řada možných patologických cest:

A) Oxidativní stres

je pokládán za hlavní faktor iniciace a progrese aterosklerózy, kardiovaskulárních nemocí a mozkové mrtvice. Oxidativní stres se zvyšuje s věkem, významně k němu přispívá životní styl (výživa, kouření). Termínem „oxidativní stres“ se označuje situace, při které přirozená buněčná produkce reaktivních kyslíkových radikálů převyšuje fyziologickou kapacitu antioxidačního obranného systému, který radikály inaktivuje. Reaktivní kyslíkové a dusíkaté radikály jsou pokládány za hlavní příčiny různých patologických cévních stavů: zahrnují látky odvozené od molekuly kyslíku redukované o jeden elektron (kyslík, peroxid vodíku, hydroxylové radikály – OH, lipidové peroxidové radikály – LOO, lipidové hydroperoxidy – LOOH a reaktivní aldehydové produkty jako 4-hydroxynonenal) (30).

V organismu produkuje primárně kyslíkový radikál mitochondrie a účinkem superoxid dismutáz (SOD 1-3) může být tento kyslík přeměněn v buňce na peroxid vodíku. Ten může reagovat s kovy za produkce silně reaktivní OH-, ale také s oxidem dusnatým (NO) za vzniku cytotoxického anionu peroxynitritu; poškození buněčných proteinů způsobí vytvořený nitrotyrosin a lipidové peroxidy (32).

Dalším významným zdrojem volných radikálů je kouření cigaret. Cigaretový kouř obsahuje velké množství volných radikálů, toxické produkty vznikají i sekundárně při vzájemných chemických reakcích.

Polyfenoly v pevné části kouře jsou hlavním zdrojem kyslíku a peroxidu vodíku, plynná fáze obsahuje sirouhlík, který z peroxidu vodíku produkuje OH (33). Při každém vdechnutí je kuřák exponován více než 1 015 volných radikálů z plynné fáze a dalším 1 017 z pevné (dehtové) fáze. Studie Bloomera aj. (7) prokázala, že oxidativní stres následující po jídle je u kuřáků mnohem větší než u nekouřících vrstevníků a je provázen i hypertriacylglycerolemií.

Ateroskleróza je charakteristická intracelulárními a extracelulárními depozity LDL lipoprotetinů v makrofágech (51). Oxidativní změny plazmových LDL vedou k jejich zvýšenému vstřebávání receptory, které jsou na povrchu makrofágů. Kumulace LDL následně změní makrofágy v tukové buňky, které jsou ukládány jako tukové proužky v cévách, což je charakteristický znak aterosklerotických plaků (8).

Příspěvek kouření k celkovému oxidativnímu stresu je velmi významný. Volné radikály z cigaretového kouře mohou urychlovat tvorbu lézí a plátů v endotelu cév. Reaktivní kyslík může také vyvolávat oxidaci částic LDL. Poškození oblastí endoteliální výstelky vyvolává v organismu imunitní odpověď s mobilizací makrofágů, leukocytů a monocytů. Jejich činnost je dalším zdrojem oxidativního stresu v cévním řečišti (49). Dráždivé látky obsažené v cigaretovém kouři vyvolávají chronický zánět, který aktivuje soubor imunitních odpovědí, které mohou mít také významnou úlohu a oxidativních poškozeních tkání u kuřáků (6).

Jedním z významných zdrojů oxidativního stresu je také vysoce reaktivní aldehyd akrolein. Je běžně přítomen v kontaminovaném ovzduší, vzniká při hoření organických a plastických hmot a je hlavní součástí plynné fáze cigaretového kouře (až 140 mg v 1 cigaretě); vzniká rovněž jako jeden z metabolitů během oxidačního stresu vyvolaného peroxidací lipidů. Cíleně postihuje jak proteinovou, tak lipidovou součást plazmových lipoproteinů. Vyvolává oxidativní modifikaci proteinů tím, že reaguje se sulfhydrylovými skupinami cysteinů, eta-amoni skupinami lysinů a imidazolovou skupinou histidinů (14).

B) Vyplavování katecholaminů,

které je součástí působení nikotinu v organismu, má mimo jiné vliv na následné uvolňování volných mastných kyselin. Jedna studie zjistila, že nikotin v důsledku sympatiko-adrenální stimulace zvyšuje hladiny volných mastných kyselin v plazmě cestou zvýšené lipolýzy (40).

V jiné studii, která hodnotila sérové koncentrace volných mastných kyselin ve skupině silných kuřáků, bylo zjištěno, že se vlivem kouření zvýšily o víc než 70 % proti období abstinence u stejného souboru osob. Také se až trojnásobně zvýšila esterifikace volných mastných kyselin v játrech. Autoři své výsledky uzavřeli konstatováním, že kuřáci a nekuřáci mají odlišný metabolismus tuků (22).

C) Triglyceridy

se metabolizují hydrolytickou reakcí, která je katalyzována enzymem lipoproteinová lipáza, a poté se odstraňují z krve. Enzym je přítomen v kapilárách tukové a svalové tkáně, přičemž aktivita ve svalové tkáni má pro clearance lipidů větší význam. U kuřáků byly nalezeny významně nižší hodnoty aktivity svalové lipázy, zatímco tuková lipáza byla na stejné úrovni nebo i vyšší než u nekuřáků. Změny v aktivitě lipázy jsou dobrým vysvětlením pro nálezy vyšších hladin triglyceridů v krvi kuřáků, protože ukazují na pomalejší metabolismus těchto látek (16). Protože stejný enzym také katalyzuje degradaci chylomikronů bohatých na triglyceridy a VLDL, je významný i pro formaci částic LDL, jejichž hladiny mají kuřáci také vyšší v porovnání s nekuřáky (27).

Experimentálně bylo prokázáno, že nikotin prodlužuje cirkulační dobu chylomikronů a zpožďuje clearens LDL, a tím se zvyšuje pravděpodobnost ukládání těchto částic do cévní stěny (15).

Důvod, proč kuřáci mají nižší aktivitu lipoproteinové lipázy, spatřují odborníci v inzulinové rezistenci častěji se vyskytující u kuřáků, neboť hormon inzulin ovlivňuje aktivitu lipázy. Některé práce dokonce potvrdily korelace mezi množstvím nikotinu a množstvím vyloučeného inzulinu. Kuřáci s inzulinovou rezistencí se pohybují v bludném kruhu: nikotin opakovaně stimuluje vylučování katecholaminů a následné zvyšování hladin volných mastných kyselin, které nemohou být metabolizovány, neboť chybí inzulin zajišťující dostatečnou aktivitu lipoprotein lipázy. Zvýšené množství triglyceridů přispívá ke zvýšené tvorbě částic VLDL, prekurzoru pro další formování částic LDL (13).

D) Vliv na HDL-částice

Kardioprotektivní HDL cholesterolmá několik podskupin, z nichž HDL 2 představují částice o velikosti 8,8–13 nm a jsou bohaté na fosfolipidy, HDL 3 jsou menší částice, velikosti 7,3 až 8,7 nm. Kuřáci mají snížené množství podskupiny HDL 2, zatímco o vztahu kouření k obsahu HDL 3 máme zatím jen málo poznatků (9).

Snížení HDL cholesterolu je u kuřáků v průměru o 5,7 %. Na jeho vzniku se podílejí dva klíčové enzymy a jeden protein:

1. lecitin cholesterol acyl-transferáza (LCAT), která je přítomna v částicích HDL a která za přítomnosti apolipoproteinu ApoA-I esterifikuje volný cholesterol odebraný z periferních tkání a buněk. Esterifikovaný cholesterol je přenesen dovnitř HDL částic (tzv. HDL-cholesterol); plazmatické hodnoty aktivity tohoto enzymu jsou u kuřáků sníženy, protože chemické látky z cigaretového kouře ovlivňují poměr mezi ApoA-I a Apo A-II; Apo A-II působí opačně a aktivitu enzymu snižuje. Koncentrace ApoA-I jsou u kuřáků v průměru o 4,2 % nižší než u nekuřáků (10). Deficit LCAT snižuje koncentrace HDL cholesterolu a v konečném důsledku zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Kouření tím, že inhibuje aktivitu LCAT, který katalyzuje ukládání esteru cholesterolu v HDL, brání maturaci HDL (5);

2. protein CETP (cholesterol ester transfer protein ) transferuje esterifikovaný cholesterol z HDL do substancí s nižší hustotou (LDL, VLDL, HDL, chylomikrony)(13);

3. jaterní lipáza (HL) reguluje metabolismus HDL v játrech (přeměnu HDL 2 na HDL 3). Kouření může aktivitu enzymu zvyšovat i snižovat. Vzhledem k tomu, že tento enzym udržuje rovnováhu HDL cholesterolu v metabolismu, je jisté, že jakékoliv změny v jeho aktivitě může mít závažné důsledky. Snížené množství HDL cholesterolu mění poměr LDL/HDL ve smyslu podpory aterosklerozy (13).

Tyto mechanismy jsou dalším faktorem vysvětlujícím zvýšené riziko nemocí srdce a cév u kuřáků, které bylo prokázáno v mnoha populačních studiích.

E) Vliv na apolipoproteiny

Některé studie se zaměřily na sledování mechanismů, jimiž mohou chemické látky z cigaretového kouře ovlivnit výskyt a funkce těchto látek v organismu. Předpokládalo se, že patofyziologický proces se realizuje cestou oxidativní modifikace LDL cholesterolu spolu s extenzivní fragmentací Apolipoproteinu B (ApoB). Překvapivě však ve studiích in vitro extrakt z cigaretového kouře oxidativní modifikaci LDL-C inhiboval, bránil degradaci fosfatidylcholinu na lysofosfatidylcholin a snižoval i fragmentaci ApoB. Dokonce se prokázalo, že pevná (dehtová) fáze cigaretového kouře má určitý antioxidační potenciál, který je závislý na přítomnosti fenolových sloučenin, jejichž množství souvisí s podmínkami, za kterých je cigaretový kouř generován. Vysoké koncentrace extraktu cigaretového kouře byly schopny vyvolávat strukturální změny LDL, nicméně nikoliv cestou lipidové peroxidace, ale pravděpodobně přímým chemickým účinkem reaktivních aldehydů.

Tyto výsledky vedou k hypotéze, že zvýšení LDL-C a ApoB mohou být důsledkem této inhibice (26). Na složitost problematiky ukazují výsledky jiného experimentu, kde cigaretový kouř vyvolával u potkanů poškození jater cestou zvýšené peroxidace lipidů. Lze předpokládat, že tento mechanismus může mít primární úlohu ve změnách Apo-AI (58).

Zvláštní pozornost byla věnována apolipoproteinu E (ApoE), kterýmá významnou úlohu v regulaci plasmatického a buněčného cholesterolu a v homeostáze triglyceridů (38). V posledních letech byly publikovány výsledky studií, které se zaměřily na sledování účinků akroleinu (významná součást cigaretového kouře – viz oxidativní stres) na ApoE. Prokázaly, že akrolein narušuje funkční integritu ApoE, a tím i jeho úlohu v regulaci cholesterolové homeostázy v krevním séru. Jde o další pravděpodobný mechanismus vysvětlující opakovaně nacházená zvýšení hladiny LDL cholesterolu a triglyceridů a snížení HDL cholesterolu v krevní plazmě kuřáků. Autoři soudí, že tyto asociace mohou být významnější pro oblast mozku, v němž ApoE má dominantní roli při dodávání cholesterolu neuronům (53). Akrolein rovněž vytváří kovalentní vazby s antiaterogenním apolipoproteinem Apo-AI; tato modifikace koreluje se snížením sekreční kapacity buněk pro vylučování cholesterolu a pravděpodobně i s umístěním akroleinových adduktů Apo-AI v lidských ateromatosních plátech (47).

Jestliže oxidativní stres je prokazatelným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární nemoci, pak k zachování rovnovážného stavu přispívají přirozené antioxidanty, které deaktivují volné radikály. Zahrnují glutathion (GSH), vitamin E (alfa-tokoferol), karotenoidy, vitamin C a některé další látky, a také antioxidační enzymy (kataláza a GSH peroxidázy), které rozkládají peroxid vodíku na kyslík a vodu. Kritická je dysbalance mezi množstvím volných radikálů a antioxidantů (32).

Vitamin C představuje první linii antioxidační obrany v plazmě v prvních 60 minutách expozice volným radikálům z exogenních zdrojů. Oxiduje se na askorbylový radikál a pak na dehydroaskorbát (44). Další obrannou linii představují látky obsahující GSH, která za přítomnosti peroxidázy závislé na selenu redukuje peroxid vodíku. GSH se sice oxiduje, ale okamžitě opět redukuje vlivem nikotinamidadenindinucleotidfosfát oxido-reduktázy. Právě díky okamžité redukci není u slabých ani silných kuřáků pozorována změna koncentrace GHS v plazmě (57).

Zajímavá je úloha oxidu dusnatého (NO); je to nestabilní radikál, který  reguluje oxidaci lipidů indukovanou volnými radikály, dvojím způsobem:

  • při nízké koncentraci volných radikálů peroxidaci lipidů podporuje,
  • ve vysokých koncentracích ji inhibuje (23).

Všeobecně se soudí, že kuřáci mají nižší antioxidační kapacitu. Ovšem ve studii zdravých kuřáků a nekuřáků bylo prokázáno, že kuřáci měli signifikantně zvýšené hladiny NO a dehydroaskorbové kyseliny, v ostatních sledovaných parametrech se oba soubory nelišily. Lze soudit, že kouření aktivuje určité antioxidační mechanismy, což do jisté míry může zabránit akumulaci volných radikálů a oxidativnímu poškození (25).

Závěr

Intenzivní studium vztahů mezi kouřením a vyšší kardiovaskulární morbiditou a mortalitou kuřáků prokázalo tyto souvislosti nejen v epidemiologických studiích, ale i nalezením vnitřních rizikových a protektivních faktorů a také mechanismů, kterými kouření tyto faktory modifikuje.

Nižší výskyt kardiovaskulárních onemocnění u mladších žen by neměl být důvodem pro zanedbávání či podceňování zásad zdravého způsobu života. Dodržování všeobecně známých doporučení týkajících se tělesné hmotnosti, výživových zvyklostí, pohybové aktivity konzumace alkoholu a nekouření, je spojeno až s 80% redukcí rizika kardiovaskulárních onemocnění u žen (50).

Zanechání kouření má prokazatelně vysoce významný účinek na snížení morbidity a mortality na kardiovaskulární onemocnění, které se projevuje po dvou až dvaceti letech snížením rizika na úroveň nikdy nekouřících vrstevníků. Mezi příznivé a velmi časné důsledky zanechání kouření se řadí i normalizace lipidového a lipoproteinového profilu, především zvýšení hladin HDL cholesterolu (37).

U odvykajících kuřáků používajících náhradní nikotinovou terapii se normalizace hladin jednotlivých frakcí HDL cholesterolu začala projevovat až poté, co přestali čistý nikotin používat; to vede k předpokladu, že nikotin brání příznivému obratu ve složení sérových lipidů (42).

V tomto ohledu je velký prostor pro komplexní přístup k výchově ke zdraví, včetně politických, legislativních a ekonomických opatření na její podporu.

Poděkování: práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR NR/8 841 - 4

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav preventivního lékařství

Lékařská fakulta MU

Komenského n. 2

662 43 Brno

E-mail: hruba@med.muni.cz


Zdroje

1. Adam, B., Cetinkaya, F., Malatyahoglu, E., Gurses, N. Cigarette smoking and lipid and lipoproteins in cord plasma. Jpn. Heart. J. 1993, 34, p. 759-762.

2. Anand, S.S., Islam, S., Rosengren, A. et al. Risk factors for myocardial infarction in women and men; insights from the INTERHEART study. Eur. Heart. J. 2008, 29, p. 932-940.

3. Benowitz, N.L.  Pharmacologic aspects of cigarette smoking and nicotine addiction. N. Eng. J. Med. 1988, 319, p. 1318-1330.

4. Berg, G., Mesch, V., Boero, L. et al. Lipid and lipoprotein profile in menopausan transition. Effects of hormones, age and fat distribution. Horm. Metab. Res. 2004, 36, p. 215-220.

5. Bielicki, J.K., Mc Call, M.R., Van den Berg, J.J. et al. Copper and gas-phase cigarette smoke inhibit plasma lecithin: cholesterol acyltransferase activity by different mechanisms. J. Lipid. Res. 1995, 36, p. 322-331.

6. Block, G., Jensen, C., Dietrich, M. et al. Plasma C-reactive protein concentrations in active and passive smokers: influence of antioxidant supplementation. J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, p. 141-147.

7. Bloomer, R.J., Solis, A.D., Fisher-Wellman, K.H., Smith, W.A. Postprandial oxidative stress is exacerbated in cigarette smokers. Br. J. Nutrition 2008, 99, p. 1055-1060.

8. Brown, M.S., Goldstein, J.L. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu. Res. Biochem. 1983, 52, p. 223-261.

9. Campbell, S.Ch., Moffatt, R.J., Stamford, B.A. Smoking and smoking cessation – the relationship between cardiovascular disease and lipoprotein metabolism: A review. Atherosclerosis 2008, 201(2), p. 225-235.

10. Craig, W.Y., Palomaki, G.E., Haddow, J.E. Cigarette smoking and serum lipid and lipoprotein concentrations: an analysis of published data. Br. Med. J. 1989, 298, p. 784-788.

11. Doll, R., Hill, J.B. The mortality of doctors in relation to their smoking habits. Br. Med. J. 1954, 1, p. 1451-1455.

12. Doll. R., Peto, R., Boreham, J., Sutherland, I. Mortaliry in relation to smoking: 50 years´ observations on male British doctors. Br. Med. J. 2004, 328, p. 1519-1528.

13. Eliasson, B., Attvall, S., Taskinen, M.R., Smith, U. The insulin resistance syndrome in smokers is related to smoking habits. Arteriosc. Thromb. 1994, 14, p. 1946-1950.

14. Esterbauer, H., Schaur, R.J., Zollner, H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free Radical Biol. Med. 1991, 11, p. 81-128.

15. Fraser, R., Clark, S.A., Rey, W.A., Murray, F.E. Nicotine decreases the porosity of rat liver: a possible mechanism for hypercholesterolemia. Br. J. Exp. Pathol. 1988, 69, p. 345-350.

16. Freeman, D.J., Caslake, M.J., Griffin, B.A. et al. The effect of smoking on post-heparin lipoprotein and hepatic lipase, cholesterol ester transfer protein and lecithin-cholesterol acyl transferase activities in human plasma. Eur. J. Clin. Invest. 1998, 28, p. 584-591.

17. Girdhar, G., Xu, S., Jesty, J., Bluestein, D. In vitro model of platelet-endothelial activation due to cigarette smoke under cardiovascular circulation conditions. Ann. Biomed. Engineering 2008, 36(7): p. 1142-1151.

18. Girdhar, G., Xu, S., Jesty, J., Bluestein, D. Reduced nicotine cigarettes increase platelet activation in smokers in vivo: a dilemma in harm reduction. Nicotine Tob. Res. 2008, 10(12): p. 1737-1744.

19. Goldhaber, S.Z., Grodstein, F., Stampfer, M.J. et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997, 277, p. 642-645.

20. Goldhaber, S.Z., Savage, D.D., Garrison, R.J. et al. Risk factors for pulmonary embolism. The Framingham Study. Am. J. Med. 1983, 74, p. 1023-1028.

21. Hansson, P.O., Eriksson, H., Welin, L. et al. Smoking and abdominal obesity: Risk factors for venous thrombolism among middle-aged men: „The study of men born in 1913“. Arch. Intern. Med. 1999, 159, p. 1886-1890.

22. Hellerstein, M.K., Benowitz, N.L., Neese, R.A. et al. Effects of cigarette smoking and its cessation on lipid metabolism and energy expenditure in heavy smokers. J. Clin. Invest. 1994, 93, p. 265-272.

23. Hogg, N., Kalyanaraman, B. Nitric oxide and lipid peroxidation. Review. Biochem. Biophys. Acta 1999, 1411, p. 378-384.

24. Hunter, K.A., Garlick, P.J., Broom, I. et al. Effects of smoking and absention from smoking on fibrinogen synthesis in humans. Clin. Sci. (Lond), 2001, 100, p. 459-465.

25. Chávez, J., Cano, C., Souki, A. et al. Effect of cigarette smoking on the oxidant/ antioxidant balance in healthy subjects. Am. J. Therapeut. 2007, 14(2), p. 189-193.

26. Chen, C., Lo, G. Cigarette smoke extract inhibits oxidative modification of low density lipoprotein. Atherosclerosis 1995, 112, p. 177-185.

27. Chrette-Brown, J., Mulligan, J., Doyle, K. et al. Oral nicotine induces on atherogenic lipoprotein profile. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1986, 182, p. 409-413.

28. Iscan, A., Yigrroglu, M.R., Ece, A. et al. The effect of cigarette smoking during pregnancy on cord blood lipid, lipoprotein and apolipoprotein levels. Jpn. Heart J. 1997, 38, p. 497-502.

29. Kannel, W.B., Levy, D. Menopause, hormones, and cardiovascular vulnerability in women. Arch. Intern. Med. 2004, 164, p. 479-481.

30. Kalyanaraman, B., Gutterman, D. Prologue: vascular effects of free radicals. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003, 285, p. 2253-2254.

31. Kinlay, S., Dobson, A.J., Heller, R.F. et al. Lipid and apolipoprotein levels in an Australian community. Med. J. Aust. 2001, 154, p. 170-175.

32. Klein, J.A., Ackerman, S.L. Oxidative stress, cell cycle, and neurodegeneration. Review. J. Clin. Invest. 2003, 111, p. 785-793.

33. Kodama, M., Kaneko, M., Aida, M. et al. Free radical chemistry of cigarette smoke and its implication in human cancer. Anticancer Res. 1997, 17, p. 433-437.

34. Lang, N.N., Guomundsdóttir, I.J., Bonn, N.A. et al. Marked impairment of Protease-Activated Receptor type 1 – mediated vasodilatation and fibrinolysis in cigarette smokers. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, p. 33-39.

35. Lawlor, D.A., Ebrahim, S., Davey- Smith, G. Sex matters: secular and geographical trends in sex differences in coronary heart disease mortality. BMJ 2001, 323, p. 541-545.

36. Mackay, J., Eriksen, M., Shafey, O. The Tobacco Atlas. Atlanta, Georgia: American Cancer Society, 2006. 128 s.

37. Maeda, K., Noguchi, Y., Fukui, T. The effect of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoproteins profiles: a meta-analysis. Prev. Med. 2003, 37, p. 283-290.

38. Mahley, R.W., Rall, S.C. Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Gen. 2000, 1, p. 507-537.

39. Mc Hill, H.C. Smoking and the pathogenesis of atherosclerosis. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, 273, p. 9-16.

40. Mjos, O.D. Lipid effects of smoking. Am. Heart J. 1988, 115, p. 272-275.

41. Miller, G.J., Bauer, K.A., Cooper, J.A., Rosenberg, R.D. Activation of the coagulant pathway in cigarette smokers. Thromb. Haemost. 1998, 79, p. 549-553.

42. Moffatt, R.J., Biggerstaff, K.D., Stamfond, B.A. Effects of the transdermal nicotine patch on normalization of HDL-C and its subfractions. Prev. Med. 2000, 31, p. 148-152.

43. MRFIT Research Group. Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Prev. Med. 1986, 15, p. 254- 260.

44. Premkumar, K., Bowlus, C.L. Ascorbic acid does not increase the oxidative stress induced by dietary iron in C3H mice. J. Nutr. 2004, 134, p. 435-438.

45. Ruhle, W., Graf von Ballestrem, C.L., Pult, H.M., Gnirs, J. Correlation in cotinine levels in amniotic fluid, umbilical artery blood and maternal blood. Geburtshilfe Frauenheilkd 1995, 55, s. 156-159.

46. Samarma, M.M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: The Sinus study. Arch. Int. Med. 2000, 160, p. 3415-3420.

47. Shao, B., O´Brien, K.D., McDonald, T.O. et al. Acrolein modifies apolipoprotein A-1 line in the human artery wall. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005, 1043, p. 396-403.

48. Sinha, S., Luben, R.N., Weich, A. et al. Fibrinogen and cigarette smoking in men and women in the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) population. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2005, 12, p. 144-150.

49. Slow, R.C.M., Sato, H., Mann, G.E. Heme oxygenase carbon monoxide signaling pathway in atherosclerosis: antiatherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide. Cardiol. Res. 1999, 41, p. 385-394.

50. Stampfer, M.J., Hu, F.B., Manson, J.E. et al. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N. Engl. J. Med. 2000, 343, p. 16-22.

51. Stocker, R., Keaney, J.F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev. 2003, 84, p. 1381-1478.

52. Sytkowski, P.A., D´Agostino, R.B., Belanger, A., Kannel, W. Sex and time trends in cardiovascular disease incidence and mortality: the Framingham Heart Study 1950-1989. Am. J. Epidemiol. 1996, 143, p. 338- 350.

53. Tamamizu-Kato, Sh., Wong, J.Y., Jairam, V. et al. Modification by acrolein, a component of tobacco smoke and age-related oxidative stress, mediates functional impairment of human apolipoprotein E. Biochemistry 2007, 46(28), p. 8392–8400.

54. US Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking: cardiovascular disease. A report of Surgeon General. Rockville, MD. US Public Health Services, 1983. DHHS Publication DHS 84-50204.

55. Van Eken, B.E., den Heijer, M., Bos, G.M.J. et al. Recurrent venous thrombosis and markers of inflammation. Thromb. Haemost. 2000, 83, p. 536-539.

56. Van Hylckama- Vlieg, A., Rosendaal, F.R. High levels of fibrinogen are associated with the risk of deep venous thrombosis mainly in the elderly. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, p. 2677-2678.

57. Wang, W., Ballatori, N. Endogenous glutathione conjugates: occurence and biological function. Review. Pharmacol. Rev. 1998, 50, p. 335-356.

58. Watanabe, K., Eto, K., Furuno, K. et al. Effect of cigarette smoke on lipid peroxidation and liver function tests in rats. Acta. Med. Okayama 1995, 49, p. 271-274.

59. Waters, D., Lesperance, J., Gladstone, P. et al. Effects of cigarette smoking on the angiographic evolution of coronary atherosclerosis: a Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) substudy. Circulation 1996, 94, p. 614-621.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 2

2009 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se