Gastrotoxicita nesteroidových antiflogistík a ich používanie na Slovensku


Gastrotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and their prescription in Slovakia

Gastrotoxicity caused by microcirculatory disturbances in gastric mucosa due to blockage of prostaglandine synthesis has different manifestations (from GIT discomfort to perforation of gastric ulcer, or gastric haemorrhage). We analysed the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in ATC class M01 in Slovakia over the period between 1996 and 2007. We found that overall, over the observed period, diclofenac was the most used; though ibuprofen was the most prevalent for the last 4 years of the studied period. Considering long term usage, we have to regard risk factors and quality differences among particular drugs.

Key words:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs, consumption, gastrotoxicity.


Autoři: R. Hudec ;  M. Kriška ;  L. Božeková ;  V. Foltán 1
Působiště autorů: Farmakologický ústav LF UK, Bratislava Prednosta: doc. MUDr. Viera Kristová, CSc. ;  Katedra organizácie a riadenia farmácie FaF UK, Bratislava Vedúci: prof. RNDr. Viliam Foltán, CSc. 1
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(8): 469-471
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Gastrotoxickosť spôsobená poruchami mikrocirkulácie v sliznici žalúdka blokádou syntézy prostaglandínov, vedie k rôznym prejavom od dyskomfortu GIT po ťažké následky ako je perforácia ulkusu, či krvácanie do GIT. Analyzovali sme celkovú spotrebu nesteroidných antiflogistík zaradených v ATC skupine M01 v lekárskej praxi na Slovensku v rokoch 1996-2007. Pri analýze spotrebovaných NSA na Slovensku sme zistili, že najviac používaným bol väčšinu sledovaného obdobia diklofenak, po ňom nasledoval ibuprofén (v posledných štyroch rokoch už dominoval). Vzhľadom na dlhodobé používanie je pri výbere NSA potrebné zohľadniť rizikové faktory a rozdiely vo vlastnostiach jednotlivých látok.

Kľúčové slová:
Nesteroidové antiflogistiká, spotreba, gastrotoxickosť.

Úvod

NSA sú na základe výskytu nežiaducich účinkov a počtu deregistrovaných liekov považované za najrizikovejšie lieky. Chemicky síce patria medzi rôznorodé štruktúry, spája ich miesto a mechanizmus pôsobenia. Z hľadiska mechanizmu účinku sú to inhibítory cyklooxygenázy (COX-1, COX-2) (1). Tieto enzýmy sa zúčastňujú produkcie prostaglandínov, prostacyklínu a tromboxánu.

Pri bolesti, význam má najmä prostaglandín PGE2, ktorý navodzuje zápalovú reakciu a senzitizuje nociceptory. Aktivita izoenzýmu COX-1 je potrebná pre fyziologické funkcie, označuje sa ako konštitutívna forma a vyskytuje sa napr. v žalúdočnej sliznici, kde zodpovedá za tvorbu protektívneho faktora žalúdočnej sliznice. COX-2 izoenzým sa tiež označuje ako zápalový, induktibilný. Je produkovaný vo zvýšenej miere pri zápale a neuropatiach, ale má aj svoju fyziologickú lokalizáciu.

Inhibíciou COX-1 a COX-2 sa vyznačujú látky označované ako nesteroidové antiflogistiká (NSA). Ich účinok sa využíva v liečbe bolesti rôzneho pôvodu, sú liekmi prvej voľby v liečbe artritídy a príbuzných zápalových ochorení lokomočného aparátu. Účinok týchto látok je lokalizovaný na periférii. NSA pôsobia analgeticky bez nežiaducich senzorických, motorických i vegetatívnych prejavov. Pri niektorých látkach (kyselina acetylsalicylová, COX-2 inhibítory) sa dokázal naviac aj protinádorový účinok (2).

NSA boli považované za výlučne periférne pôsobiace analgetiká. Tento pohľad umocňuje skutočnosť, že prostaglandíny senzibilizujú nervové zakončenia na mechanické a chemické podnety i na pôsobenie zápalových mediátorov typu histamínu, sérotonínu a kalikreínu. Pozorovania ukazujú, že NSA sú zvlášť účinné ako analgetiká v prípadoch poškodenia periférnych tkanív zápalom a poranením a pri hyperalgézii. Novšie štúdie ukazujú, že NSA disponujú aj centrálnym analgetickým účinkom na bolesť zápalového aj nezápalového pôvodu (3).

Najčastejším NÚL vzhľadom na protektívny účinok PGE2je postihnutie GIT – gastrotoxicita (vred a jeho možné komplikácie) (4, 5). Gastrotoxicita spôsobená poruchami mikrocirkulácie v sliznici žalúdka blokádou syntézy prostaglandínov má rôznu symptomatológiu – od dyskomfortu GIT po ťažké následky – ako je perforácia ulkusu, či krvácanie do GIT. Bežne je prítomná bolesť, alebo pocit tlaku v epigastriu (6, 7).

Krvácanie je veľmi častou komplikáciou terapie alebo samoliečenia po salicylátoch, ako aj po iných nesteroidových antiflogistikách. Okultné krvácanie sa dá dokázať pravdepodobne u všetkých užívateľov kyseliny acetylsalicylovej. Ťažké krvácanie býva podľa štatistík letálne až v 1–10 % prípadov, najmä pokiaľ ide o starších pacientov (8).

Riziko je menšie pri najnovších NSA a najväčšie pri starých, klasických NSA, ktoré tlmia aj COX-1 aj COX-2, aj keď aj medzi nimi sú značné rozdiely (9). Z hľadiska gastrointestinálneho traktu najšetrnejším klasickým NSA je ibuprofén (10). Možnosti zníženia gastrotoxicity u rizikových pacientov sú viaceré. Najjednoduchším je zvoliť si prípravok s najnižším potenciálom možného poškodenia. Ako najlepší sa ukazuje ibuprofén. Najčastejšie sa používa parameter relatívneho rizika, pričom placebo má túto hodnotu = 1, vyššie čísla znamenajú násobok rizika (tab 1).

Tab. 1. Relatívne riziko krvácania do GIT (podĺa Garcia Rodrigues a Jick, 1994)
Relatívne riziko krvácania do GIT (podĺa Garcia Rodrigues a Jick, 1994)
Placebo = 1

V minulosti bola snaha znížiť lokálne dráždivý účinok „kyslých molekúl“ NSA vytvorením neutrálnych komplexov typu aloxipirínu – kombinácie kyseliny acetylsalicylovej a hydroxidu hlinitého. Nasledovali pufrované prípravky typu Anopyrinu, neskôr pribudli látky preferenčne blokujúce COX-2, k NSA sa pridávali antagonisti H2 receptorov, inhibítory protónovej pumpy a iné cytoprotektíva – kombinácie s derivátmi prostaglandínov (4, 11).

Metódy

Analyzovali sme celkovú spotrebu nesteroidných antiflogistík zaradených v ATC skupine M01 v lekárskej praxi na Slovensku v rokoch 1996–2007. Údaje sme získali z databázy Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky (na základe údaju distribútora o expedícii). Hodnotenie spotreby sme realizovali pomocou kritéria denných definovaných dávok na tisíc obyvateľov a jeden deň.

Kritérium DDD/1 000 obyvateľov a 1 deň umožňuje porovnanie množstva účinnej látky alebo látok v rôzne veľkých baleniach, rôznej sily, ako aj množstva rôznych látok spadajúcich do rovnakej ATC skupiny aj v rôznych krajinách. Nemusí odrážať aktuálne používané dávky.

Výsledky

Stanovenie trendov v spotrebe nesteroidných antiflogistík v SR je odrazom situácie v liečbe bolesti a poukazuje na preskripčné zvyklosti slovenských lekárov. Tabuľka 2 zobrazuje spotrebu nesteroidných antiflogistík vyjadrenú pomocou DDD/1 000 obyvateľov/deň. Z tabuľky vyplýva rastúci trend v spotrebe ibuprofénu, pričom od roku 2004 predstavuje najpoužívanejšie NSA, výrazný je takisto vzostup spotreby meloxikamu a nimesulidu.

Tab. 2. Utilizácia nesteroidových antiflogistík v Slovenskej republike (v DDD/1 000 obyvateĺov/deň)
Utilizácia nesteroidových antiflogistík v Slovenskej republike (v DDD/1 000 obyvateĺov/deň)

Diklofenak má dlhodobo relatívne vysokú spotrebu, ktorá ho zaraďuje medzi najpoužívanejšie NSA, ale v druhej polovici sledovania zaznamenáva spotreba pokles. Spotreba indometacínu klesla v priebehu sledovania na polovicu a spotreba piroxikamu po dlhotrvajúcom náraste začína postupne klesať.

Diskusia

Pri analýze spotrebovaných NSA na Slovensku sme zistili, že najviac predpisovaným bol väčšinu sledovaného obdobia diklofenak, po ňom nasledoval ibuprofén.

Tieto dve účinné látky sa výrazne podieľali na celkovej spotrebe nesteroidových antiflogistík. Diklofenak a ibuprofén svojou spotrebou niekoľkonásobne presahovali spotrebu iných antiflogistík. Podľa medzinárodnej štúdie uskutočnenej v troch európskych regiónoch (Bologna, Talian-sko; Funen, Dánsko; Stockholm, Švédsko) sa vysokou spotrebou blížime k sledovanému dánskemu mestu Funen (10).

Ibuprofén sa považuje za najbezpečnejšie klasické nesteroidové antiflogistikum pri hodnotení rizika krvácania do gastrointestinálneho traktu (12, 13). Na Slovensku je dostupný aj ako voľnopredajný.

Pre klasické prípravky zo skupiny oxikamov zastúpené piroxikamom je charakteristický vzostup rizika pri zvyšovaní dávky (14). Naviazaním piroxikamu na molekulu β-cyklodextrínu sa zlepšila jeho rozpustnosť vo vode, zvýšila jeho biologická dostupnosť a zlepšila aj gastrointestinálna znášanlivosť. To je možnou príčinou vzostupu spotreby, ktorý sme zanamenali do roku 2005. Aj vzhľadom na bezpečnostný profil piroxikamu pokladáme pokles jeho používania v posledných dvoch rokoch za pozitívum.

Najvýraznejšiu zmenu v spotrebe zaznamenal nimesulid. Ide o prípravok zo skupiny preferenčných NSA, ktoré poskytujú výhodu lepšej gastrointestinálnej znášanlivosti v porovnaní s klasickými neselektívnymi NSA.

V roku 2002 boli publikované údaje o závažných hepatotoxických účinkoch s fatálnymi následkami (15, 16). EMEA prehodnotila nimesulid a vrátila ho do používania.

Nárast sa pozoroval aj pri ďalšej skupine preferenčných COX 2 inhibítoroch. Meloxikam je registrovaný od roku 1995 vo viac ako 100 krajinách a jeho účinok aj bezpečnosť bola overená v mnohých štúdiách. Užíva ho viac ako 30 miliónov pacientov po celom svete a klinicky ponúka zrovnateľný účinok oproti napr. diklofenaku pri menšom množstve gastrointestinálnych NÚL (17).

Koxiby a naproxén sa začali v SR používať v roku 2001 a počas štyroch rokov ich spotreba výrazne rástla. Naše sledovanie sa realizovalo ešte pred publikovaním údajov o kardiovaskulárnej toxicite koxibov – aféra s rofekoxibom sa odohrala v septembri 2004 (18)

Nebezpečie hrozí najmä z dôvodu voľnopredajnosti niektorých analgetík z tejto skupiny, ktoré sú hromadne používané pri tzv. samoliečiteľstve. Voľnopredajnosť niektorých NSA spôsobuje, že na ich spotrebe participuje do značnej miery farmaceut, reklama a dlhodobá prítomnosť sortimentu (19).

Spotrebu NSA môžeme porovnávať s ich rizikovým profilom. Aj keď preskripčné zvyklosti našich lekárov odrážajú rizikovosť jednotlivých prípravkov len čiastočne, klesá spotreba rizikovejších látok a v používaní dominujú bezpečnejšie analgetické prípravky.

Záver

Pri výbere NSA musíme tak ako aj pri iných liekoch brať do úvahy pomer risk/benefit. Je potrebné pokračovať v znižovaní spotreby rizikových liekov. Dôležité je uplatňovať princípy medicíny založenej na dôkazoch pri používaní NSA a zväčšiť dôraz kladený na akceptáciu rizík farmakoterapie. Vzhľadom na dlhodobé používanie je pri výbere NSA potrebné zohľadniť rizikové faktory a rozdiely vo vlastnostiach jednotlivých látok.

Poďakovanie:

Práca bola podporená grantom UK/94/2008.

MUDr. Roman Hudec, Ph. D.

Farmakologický ústav LFUK,

Sasinkova 4,

811 08 Bratislava

tel. 02/59357 229, fax. 02/59357 508

e-mail: roman.hudec@gmail.com


Zdroje

1. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature 1971, 231, p. 232-235.

2. Baoping, Y., Guoyong, H., Jieping, Y. et al. Cyclooxygenase-2 inhibitor nimesulide suppresses telomerase activity by blocking Akt/PKB activation in gastric cancer cell line. Dig. Dis. Sci. 2004. 49, 6, p. 948-953.

3. Sawynok, J. Topical and peripherally acting analgesics. Pharmacol. Rev. 2003, 55, p. 1-20.

4. Clinard, F., Bardou, M., Sgro, C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory and cytoprotective drug co-prescription in general practice. A general practitioner-based survey in France. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 10, p. 737-743.

5. Singh, G. Understanding NSAID-PPI-COX-2 interrelationships. Drugs Today (Barc). 2004, 40, (Suppl A), p. 21-24.

6. Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. Br. Med. J. 1996, 312, p. 1563-1566.

7. Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: The second hundred years. Gastroenterology 1997, 112, p. 1000-1016.

8. Buchanan W.W. Implication of NSAID therapy in elderly patients. J. Rheumatol. 1990, 17, (20 suppl), p. 29-32.

9. Doležal, T., Němeček, K., Kršiak M. Vývoj spotreby analgetík a nesteroidových antireumatík v Českej republike 1990-2000. Čs fyziol. 2001, 50, s. 157-158.

10. Bergman, U., Andersen, M., Vaccheri, A. et al. Deviations from evidence-based prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in three European Regions. Eur. J. Clin, Pharmacol. 2000, 56, p. 269-272.

11. Brown, G.J.E., Yeromans, N.D. Prevention of gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: The role of proton pump inhibitors. Drug Saf. 1999, 21, p. 503-512.

12. Garcia Rodriguez L.A., Jick, H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 1994, 343, 8900, p. 769-772.

13. Kelly, W.N. Potential risk and prevention, Part I: Fatal adverse reaction. Am. J. Health. Syst. Pharm. 2001, 58, 14, p. 1317-1324.

14. Polimeni, G., Salvo, F., Cutroneo, P. et al. Adverse reactions induced by NSAIDs and antibacterials: analysis of spontaneous reports from the Sicilian regional database. Drug Saf. 2006, 29, 5, p. 449-459.

15. Sbeit, W., Krivoy, N., Shiller, M. et al. Nimesulide induced acute hepatitis. Ann. Pharmacother.. 2001, 35, p. 1049-1051.

16. Schattner, A., Sokolovskaya, N., Cohen, J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J. Int. Medicine. 2000, 247, p. 153-155.

17. Hawkey, C., Kahan, A., Steinbruck, K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br. J. Rheumatol. 1998, 37, 9, p. 937-945.

18. Vonkeman, H.E., Brouwers, J.R., van de Laar, M.A. Understanding the NSAID related risk of vascular events. Br. Med. J. 2006, 332, 7546, p. 895-898.

19. Dieppe, P., Bardett, Ch., Davey, P. et al. Balancing benefits and harms:the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br. Med. J. 2004, 329, p. 31-34.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé
Článek Jubilea
Článek Oznámení

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 8

2008 Číslo 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se