Dienogest – spolehlivý progestin s unikátní přidanou hodnotou


Dienogest – reliable progestin with unique attribute

Dienogest, progestin was synthesized for the first time in Jena, Germany in 1979 and still has an important role among contraceptives. This fact is based on its marked positive effects – progestagenic and antiandrogenic. Other therapeutic application as well as favorable pharmacological and metabolic profile of agent provides that dieno­gest, especially in combined form, has a good perspective among oral contraceptives.

Key words:
contraception – dienogest – progestins – combined oral contraceptives


Autoři: Miloslav Maule
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(4): 254-258
Kategorie: Gynekologie a porodnictví

Souhrn

Dienogest, progestin syntetizovaný poprvé v roce 1979 v Jeně v Německu, si zachovává stále významné postavení mezi kontraceptivy. To vyplývá z jeho významných příznivých účinků – progestagenního a antiandrogenního. Další terapeutické využití stejně jako příznivý farmakologický a metabolický profil, zajišťují dienogestu, zvláště v kombinovaných formách, další perspektivu mezi perorálními kontraceptivy.

Klíčová slova:
antikoncepce – dienogest – kombinovaná perorální kontraceptiva – progestiny

Úvod

Od roku 1931, kdy Gedeon Richter spolu s Ludwigem Haberlandtem navrhl užití extraktu steroidních hormonů ke kontrole plodnosti člověka (přípravek Infecundin), až k dnešnímu modernímu hormonálnímu antikoncepčnímu přípravku, uběhlo více než 80 let.

Po nesmělých začátcích následovalo období intenzívních výzkumů s cílem řízení a ovlivnění lidské plodnosti.

Roku 1933 byl identifikován progesteron, v roce 1942 byl progesteron nalezen v rostlině Yama mexická (1 gram stál tehdy 200 USD) a 23. června 1960 byl zaregistrován a uveden na trh k praktickému užití jako antikoncepční přípravek Enovid.

V dalším, asi 50letém období, pokračuje hledání nových substancí vhodných pro přípravu, výrobu a užití anti­koncepčních preparátů.

V tomto hledání se vychází ze základního požadavku lékařů a uživatelek očekávajících, že hormonální antikoncepce bude:

  • antikoncepčně spolehlivá
  • dobře kontrolující cyklus
  • s příznivými a jasně definovanými nekontracepčními výhodami
  • s minimálním výskytem nepříznivých vedlejších účinků
  • bezpečná
  • uživatelsky přijatelná a dostupná

Doposud nedokážeme uměle navodit neplodnost ženy užitím přirozených hormonů při respektování fyziologie lidského reprodukčního cyklu. Přirozené hormony estradiol a progesteron jsou z řady důvodů nevhodné. Proto se na jedné straně vyvíjejí jejich deriváty s estrogenním nebo gestagenním účinkem a na straně druhé nové aplikační formy.

Převažují kombinované preparáty se zastoupením estrogenní a gestagenní složky. Dávka a odlišné farmakologické vlastnosti účinných látek mění biologické vlastnosti přípravků.

Progestiny

Progestiny významně modifikují specifické vlastnosti jednotlivých výrobků. Míra přetrvávající androgenní aktivity je jednou z nejvýznamnějších vlastností odlišující jednotlivé progestiny. Další farmakokinetické a farmakodynamické veličiny dále určují biologické odlišnosti přípravků.

Chemická struktura většiny používaných progestinů je odvozena od cyklopentano-perhydro-fenantrenu s oxo- skupinou na C3 a dvojnou vazbou mezi C4 a C5. Některé gestageny jsou po podání rychle metabolizovány na vlastní účinnou látku (obr. 1).

Chemický vzorec progesteronu
Obr. 1. Chemický vzorec progesteronu

Na základě chemické struktury, nebo historicky, lze progestiny různě klasifikovat (tab. 1–3 a schéma).

Tab. 1. Klasifikace používaných progestinů podle chemické struktury
Klasifikace používaných progestinů podle chemické struktury

Tab. 2. Klasifikace progestinů podle generace
Klasifikace progestinů podle generace

Tab. 3. Klasifikace podle biologické aktivity
Klasifikace podle biologické aktivity
CMA – chlormadinon acetát CPA – cyproteron acetát DNG – dienogest DRSP – drospirenon DSG – desogestrel GTD – gestoden LYN – lynesterol MPA – kyselina mykofenolová kyselina (mycophenolic acid) NE – nestoron NET – noretisteron ac NGM – norgestimát NGS – norgestrel LNG – levonorgestrel NOMAC – nomegesterol ac P – progesteron TMG – trimegeston

Schéma. Klasifikace podle chemického původu
Schéma. Klasifikace podle chemického původu

Klasifikaci kombinovaných přípravků (combined oral contraceptives – COC) podle estrogenně/gestagenního poměru se již nepoužívá.

Většina přípravků COC je gestagenně dominantní.

Praktická je klasifikace podle androgenní, antiandrogenní nebo jiné aktivity. Dělí se také podle rizika trombo­filního efektu.

Dienogest

Dienogest (DNG) byl syntetizován v roce 1979 v Jeně v Německu (tehdejším NDR). V roce 1995 byla uvedena na trh poprvé kombinovaná antikoncepční pilulka s die­nogestem jako progestinem.

Pro jeho výjimečné vlastnosti, které vyplývají z unikátní chemické struktury, a výhody se jeho užití rozšířilo dále po světě (obr. 2).

Chemický vzorec dienogestu
Obr. 2. Chemický vzorec dienogestu

DNG patří k 19-norprogestinům. Kombinuje přednosti derivátů 19-norprogestinů a C21-progestinů. Od ostatních 19-nortestosteronů se odlišuje náhradou 17-α-ethinylové skupiny skupinou 17-α-kyanomethylovou. Má také další dvojnou vazbu v kruhu B.

DNG a léčiva, která ho obsahují, mají řadu výhodných endokrinologických a klinicky vítaných vlastností, výraznějších než u jiných progestinů (tab. 4).

Tab. 4. Srovnání přirozeného progesteronu se syntetickými gestageny
Srovnání přirozeného progesteronu se syntetickými gestageny
+ parciální působení, (+) parciální působení v omezené míře, – žádné parciální působení, * v obvyklém dávkování lze nechat bez povšimnutí

DNG je součástí kombinovaných antikoncepčních přípravků, nebo je využíván samostatně v léčbě endometriózy.

V obou indikacích patří k výborným léčivům. Přináší řadu praktických i klinických výhod.

Přednosti dienogestu

Prakticky jsou nejvýznamnější 2 účinky:

  • progestagenní – vysoce selektivní efekt
  • antiandrogenní – po CPA je nejúčinnějším antiandrogenem

Klinicky významné vlastnosti jsou

  • zanedbatelné afinity k receptorům, a tím chybění účinků:
    • androgenního
    • estrogenního
    • glukokortikoidníhomineralokortikoidního
  • řada klinicky důležitých vlastností, částečně shodných s ostatními progestiny (progesteronem a 19-norprogestiny), nebo naopak od nich odlišných:
    • DNG je vlastní účinnou látkou, jeho metabolity jsou prakticky neúčinné
    • Je plně biologicky dostupný při perorálním podání (v kombinaci s EE je jeho biologická dostupnost 96%)
    • Dobře se absorbuje z GIT
    • Má krátký biologický poločas v plazmě
    • Nemá inhibiční vliv na cytochrom P-450
    • Minimálně se v séru kumuluje
    • 90 % DNG je nespecificky vázáno na albumin. Ze všech progestinů má nejvyšší volnou frakci v séru – 10 %
    • Neváže se na SHBG a CBG
    • Má silný antiproliferační účinek

Progestagenní efekt

Je velmi intenzívní a je 4krát silnější než u ostatních progestinů. In vitro má sice slabší afinitu k progesteronovému receptoru, ale jeho vazba je vysoce specifická a selektivní. Navíc se DNG vyznačuje vysokou volnou frakcí v séru. Má mohutnou transformační účinnost na endometrium (graf 1).

Uterotropní index. Upraveno podle [5]
Graf 1. Uterotropní index. Upraveno podle [5]

Silný progestagenní efekt má vynikající klinické účinky (při samostatném podání, nebo v COC kombinaci), graf 2:

  • Zastaví cyklické změny endometria
  • Působí atroficky na endometrium (eutopické i ektopické)
  • Ovlivňuje množství progesteronových receptorů v endometriálních buňkách
  • Na buňky endometria působí antiproliferačně, proapoptoticky a antiangiogenně
  • Vykazuje minimální průnikové krvácení
  • Zkrátí dobu a oslabí intenzitu menstruace

Pokles intenzity menstruačního krvácení při užívání kontraceptiva obsahujícího dienogest. Upraveno podle [1]
Graf 2. Pokles intenzity menstruačního krvácení při užívání kontraceptiva obsahujícího dienogest. Upraveno podle [1]

Antiandrogenní efekt

Je druhým nejvýznamnějším efekt dienogestu. Působí na úrovni androgenních receptorů. Svým působením inhibuje endogenní biosyntézu androgenů podobně jako CPA. Přitom nevytěsňuje androgeny z vazby SHBG a vede k poklesu volných androgenů v séru. Nemá reziduální androgenní aktivitu.

Klinický efekt na projevy hyperandrogenizmu je výrazný a terapeuticky využívaný (graf 3).

Antiandrogenní aktivita progestinů ve srovnání s CPA. Upraveno podle [9]
Graf 3. Antiandrogenní aktivita progestinů ve srovnání s CPA. Upraveno podle [9]

Další neantikoncepční přínosy dienogestu

DNG příznivě ovlivňuje, tedy potlačuje výskyt

  • seborey
  • a závažnost akné – je indikován u lehčích a středně závažných forem akné
  • alopecie

a tím pozitivně ovlivňuje fyzickou a psychosociální pohodu pacientek (graf 4).

Účinek 6 léčebných cyklů kombinovaným kontraceptivem EE30 + DNG2 ve srovnání výchozími hodnotami na souboru 1 110 žen. Upraveno podle [11]
Graf 4. Účinek 6 léčebných cyklů kombinovaným kontraceptivem EE30 + DNG2 ve srovnání výchozími hodnotami na souboru 1 110 žen. Upraveno podle [11]

Dienogest – moderní kontraceptivum

I ostatní charakteristiky DNG splňují požadavky na moderní hormonální přípravek a antikoncepci

  • minimální vliv na nárůst tělesné hmotnosti
  • metabolicky neutrální
  • pozitivní vliv na poměr HDL/LDL
  • nezasahuje do metabolizmu sacharidů
  • neovlivňuje imunitní systém
  • minimální vliv na jaterní metabolizmus
  • dobře tolerován
  • neprokázán negativní vliv na libido
  • riziko hluboké žilní trombózy je srovnatelné s rizikem u ostatních moderních antikoncepčních preparátů

Závěr

Dienogest je sice na trhu již skoro 20 let, a přesto patří přípravky, které ho obsahují, stále do skupiny moderních léků s vynikajícími účinky. Jeho postavení mezi progestiny je unikátní. Potenciál dienogestu není dosud vyčerpán, a tak patří dienogest k výchozím substancím ve výzkumu a vývoji nových léčiv.

Je vysoce účinný v kombinaci s estrogenem v indikacích perorálních kontraceptiv i jako monoterapie v léčbě endometriózy.

Uživatelkami je velmi dobře tolerován a má minimum nežádoucích účinků.

Správně indikovaný přípravek obsahující DNG zaručuje očekávaný účinek, a tím komfort a spokojenost uživatelky.

Spokojená pacientka znamená spokojeného lékaře a spokojený lékař je lékařem úspěšným.

Doručeno do redakce dne 24. 10. 2014

Přijato po recenzi dne 20. 11. 2014

MUDr. Miloslav Maule

maule@bnzlin.cz

Gynekologicko-porodnické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a.s., Zlín

www.kntb.cz


Zdroje

1. Barták A. Dienogest – zajímavý a perspektivní progestin pro orální kontracepci, Gynekolog 2007; 16(5): 184–186.

2. Barták A. Dienogest jako unikátní antiandrogenní norsteroid pro orální kontraceptiva. New EU Magazine of Medicine 2011; 4(1–2): 23–25.

3. Gudermann T. Endokrinopharmakologie. In: Leidenberger F. Strowitzki T, Ortmann O. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. 4th ed. Springer: Berlin-Heidelberg 2009: 217–248. ISBN 978–3-540–89760–6.

4. Oettel M, Kaufmann G, Kurischko A. The endocrinologic profile of metabolites of the progestin dienogest. [Article in German]. Pharmazie 1993; 48(7): 541–545.

5. Oettel M, Carol W, Elger W. A 19-norprogestin without 17 α-ethinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs Today 1995; 31(7): 517–536.

6. Oettel M, Breibarth H, Elger W et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl 2): 9–15.

7. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004; 47(4): 277–283.

8. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25(3): 633–641.

9. Teichmann A. Pharmacology of estradiol valerate/dienogest. Climacteric 2003; 6(Suppl 2): 17–23.

10. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E et al. Effect of dienogest-containing oral contraceptives on lipid metabolism. Contraception 2002; 65(3): 223–229.

11. Zimmermann T, Dietrich H, Wisser KH et al. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–164.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 4

2014 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se