Úloha prokalcitoninu v diagnostice neonatální infekce


Role of procalcitonin in diagnostics of neonatal infection

Newborn bacterial infection is very serious complication, which influences significantly morbidity and mortality in negative way. This article summarises problems of infection and sepsis diagnosis with aiming at the role of Procalcitonin. Procalcitonin as on of many laboratory markers is very sensitive indicator of infection with fast kinetic.

Key words:
perinatal infection - neonatal sepsis - infektion markers - procalcitonin


Autoři: D. Matušková
Působiště autorů: Neonatologické oddělení LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2005; 9(3): 13-15

Souhrn

Infekce novorozence je velmi závažnou komplikací, která významně negativně ovlivňuje morbiditu a mortalitu. Příspěvek shrnuje problematiku diagnostiky infekce a sepse se zvláštním zřetelem k úloze prokalcitoninu jako jednoho z mnoha laboratorních markerů. Prokalcitonin je velmi citlivý indikátor s rychlou kinetikou.

Klíčová slova:
perinatální infekce – sepse novorozence – laboratorní markery zánětu – imunitní stav – prekurzor kalcitoninu – prokalcitonin (PCT)

Úvod

Naše republika se v posledních letech řadí k evropské špičce při hodnocení perinatální a neonatální mortality. Při rozboru příčin úmrtnosti je infekce na jednom z předních míst. Dá se říci, že při řešení těchto stavů máme určité rezervy. Proč je infekce v perinatálním období tak frekventní a mívá tak závažný průběh? Gravidita je obdobím, kdy je navozena fyziologická imunodeprese. Už oplozené vajíčko, blastocysta, plod a placenta totiž nesou otcovy geny a představují pro matku aloantigeny. Imunitní reakce těhotné ženy je alterována, dochází např. k úbytku aktivity fagocytujících buněk, redukci T-lymfocytů v periferní krvi. Plod a novorozenec je taktéž fyziologicky imunodeficitní. Není dostatečně vyvinutý buněčný substrát imunologické reaktivity a plod nemá antigenní stimulaci. U novorozence je snížena bariérová funkce kůže a sliznic, je snížena migrační a chemotaktická aktivita neutrofilů. Je snížena hladina imunoglobulinů s výjimkou pasivně transplacentárně přeneseného IgG a komplementu. Taktéž je nízká cytotoxicita T-lymfocytů. Čím je novorozenec nezralejší, tím více je imunodeficience potencována.Také hypoxie a porodní traumatizmus akcentují imunodeficienci.

O tom, jak se infekce plodu nebo novorozence manifestuje, rozhoduje množství a virulence infekčního agens, doba vzniku a reaktivita organizmu – intenzita zánětové odpovědi.

Možnosti detekce infekce, hlavně hledání časných markerů s cílem zahájit léčbu co nejdříve a omezit tak riziko smrti, či pozdních následků jsou stále předmětem intenzivního zájmu neonatologů.

Jednak jsou to skórovací systémy, vycházející z hodnocení klinických projevů podmíněných systémovou zánětlivou odpovědí – SIRS (systemic inflammatory response syndrome), jednak je to stále se zdokonalující laboratorní diagnostika. Rutinně se používá počet leukocytů a diferenciální rozpočet, včetně hodnocení poměru nezralých a zralých neutrofilů – I/T ratio, CRP, FW. Mikrobiologicky vyšetřujeme hemokultury, kultivace, latex-aglutinační test, provádíme sérologická vyšetření. Novější jsou poznatky o úloze mediátorů sepse, které ovlivňují intenzitu, trvání a charakter zánětlivé odpovědi. Cytokiny s prozánětlivým účinkem jsou TNF alfa, Il-1, Il-6, Il-8 a cytokiny s protizánětlivým účinkem Il-4, Il-10, Il-l3. Studuje se význam dalších mediátorů jako leukocytové proteázy, adhezivní molekuly, neopterin, komplementový systém a endotelový systém. Všechny tyto systémy jsou vzájemně propojeny komplikovanou soustavou navzájem propojených zpětných vazeb. Jednou z nových možností diagnostiky je využití prokalcitoninu – PCT.

PCT je peptidový řetězec o 116 aminokyselinách, který byl do roku 1993 pokládán výhradně za prohormon kalcitoninu.Tento intracelulární prekurzor tvořený v C buňkách štítné žlázy není uvolňován do oběhu a je kompletně intracelulárně rozštěpen do podoby hormonu kalcitoninu. Vedle klasického prokalcitoninu se objevil funkčně odlišný – protein akutní fáze - zánětový PCT, který reaguje rychlou kinetikou. Objevuje se již za 2-3 hodiny po infekčním inzultu a vrcholu dosahuje během 12 až 24 hodin. Za jeden z možných zdrojů jeho tvorby jsou považovány mononukleární leukocyty. U zdravých novorozenců byl zjištěn fyziologický vzestup koncentrace PCT mezi 18. až 30. hodinou života.

V současné době se zkoumá využití prokalcitoninu v klinické praxi.V naší práci jsme zjišťovali vztah mezi hladinou PCT a výskytem sepse novorozence a dále jsme hodnotili význam běžně užívaných markerů infekce a PCT.

Materiál a metody

Do retrospektivní studie jsme zařadili 53 novorozenců s gestačním stářím mezi 26.– 42. t.g., narozených v porodnici LF MU a FN Brno - Obilní trh. Děti byly vyšetřeny neonatologem, který odebral anamnézu a provedl fyzikální vyšetření. Krevní obraz, diferenciální počet bílých krvinek, PCT a CRP byly měřeny v krvi dítěte odebrané při objevení se známek infekce.

Děti jsme rozdělili do dvou skupin „sepse prokázaná“ a „sepse neprokázaná“ na základě následujících kritérií [6]:

  1. klinické známky – šokový stav, poruchy periferního prokrvení, apnoe, bradykardie, tachykardie, zvýšená tělesná teplota (nad 38°C)
  2. laboratorní ukazatele – KO + diferenciál, CRP (poz. ≥ 10 mg/l), I/T ratio (poz. ≥ 0.2), PCT (poz. ≥ 0.5 ng/ml)
  3. pozitivní bakteriologický nález - skupina „sepse prokázaná“ zahrnovala novorozence s přítomností alespoň 2 klinických známek infekce a 2 pozitivních laboratorních hodnot [3].

Laboratorní stanovení:

Krev byla odebírána jako kapilární nebo venózní a zpracována do 1 hodiny po odběru. Sérové koncentrace PCT byly stanoveny imunoluminometricky (soupravou Lumitest PCT společnosti Brahms na přístroji LUMAT LB 9501 společnosti Berthold).

Statistické vyhodnocení:

Při statistickém zpracování byl užit počítačový program STATISTICA CZ 6. Data jsou ve studii uváděna jako průměrná hodnota ± směrodatná odchylka. Všechny statistické metody pracují s hladinou statistické významnosti p = 0,05. K vyhodnocení byl použit Spearmanův koeficient, základní statistiky a tabulky. Výpočet prediktivní přesnosti PCT a CRP jsme zobrazili pomocí křivek receiver operating characteristic (ROC). Křivky představují vztahy mezi odpovídajícími hodnotami senzitivity a specifity pro všechny naměřené hodnoty PCT a CRP využité jako hraniční hodnoty pro predikci sepse. Plocha pod ROC křivkou – area under curve (AUC) vyjadřuje schopnost dané veličiny predikovat sepsi. Ideální prediktor dosahuje hodnot AUC blížících se 1 [2,6].

Výsledky

Retrospektivně jsme zhodnotili data 53 novorozenců. Dle sledovaných parametrů (viz kapitola Materiál a metody) jsme děti rozdělili na podskupiny „sepse prokázána“ a „sepse neprokázána“. Hodnoty PCT se nacházely v rozmezí 0,08–272 ng/ml, CRP v rozmezí 0–183,4 mg/l, I/T ratio v rozmezí 0,021–0,423. Vypočetli jsme jejich průměrné hodnoty (tab. 1) a posoudili statistickou významnost.

Tab. 1. Průměrné hodnoty sledovaných parametrů.
Průměrné hodnoty sledovaných parametrů.

Rozdíly v průměrných hodnotách sledovaných parametrů v daných podskupinách byly statisticky významné u CRP (p-value = 0,000036) a PCT (p = 0,000029), statisticky nevýznamné u I/T ratia (p = 0,244), a to na hladině významnosti 0,05.

Spearmanův test prokázal statisticky významnou korelaci mezi PCT a CRP (r = 0,49; hraniční hodnota pro n = 53 je 0,443) pouze v souboru všech pacientů (graf 1). V jednotlivých podskupinách se vzhledem k malému počtu pacientů závislost nepotvrdila („sepse prokázána“ r = 0,22; „sepse neprokázána“ r = 0,33).

Korelace mezi hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) a prokalcitoninu (PCT) v krvi.
Graf 1. Korelace mezi hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) a prokalcitoninu (PCT) v krvi.

Stanovením senzitivity a specifity pro všechny naměřené hodnoty PCT a CRP jsme sestavili ROC křivky (graf 2) a vypočetli hodnoty AUC. Prediktivní přesnost pro diagnostiku novorozenecké sepse vyjádřena hodnotou AUC byla u CRP 0,69; u PCT 0,75. Získané hodnoty řadí PCT a CRP k markerům s průměrnou prediktivní schopností. Vzhledem k hodnotám senzitivity (0,80) a specifity (0,73) se jeví hodnota PCT = 3,0 ng/ml jako optimální hraniční hodnota pro predikci novorozenecké sepse [2,6].

Reciever operating characteristic (ROC) křivky představující vztahy mezi odpovídajícími hodnotami senzitivity a specifity pro všechny naměřené hodnoty PCT (černá křivka) a CRP (šedá křivka) využité jako hraniční hodnoty pro predikci sepse.
Graf 2. Reciever operating characteristic (ROC) křivky představující vztahy mezi odpovídajícími hodnotami senzitivity a specifity pro všechny naměřené hodnoty PCT (černá křivka) a CRP (šedá křivka) využité jako hraniční hodnoty pro predikci sepse.
 

Diskuse

Sepse stále představuje závažnou komplikaci infekčních onemocnění [7,8], proto je snaha o její časnou diagnostiku. V současné době nám k tomu slouží řada běžně dostupných laboratorních parametrů. Jedním z nich je PCT, který se jeví jako citlivý marker zpřesňující detekci sepse [1,2,5].

Naše studie ukazuje, že stanovení elevace PCT a CRP v krvi novorozence je spolehlivější metodou průkazu sepse než stanovení I/T ratia. Výsledky se shodují s prací University Hospital of Geneva [3].

Dále jsme předpokládali závislost mezi PCT a CRP během infekce, vyjádřenou pomocí Spearmanova koeficientu. V souboru všech pacientů byla korelace pouze mírně nad hraniční hodnotou, v jednotlivých podskupinách se nepotvrdila. Domníváme se, že příčinou může být malý počet vyšetřených pacientů nebo časnější vzestup hodnot PCT před CRP na počátku infekce, to odpovídá dosud proběhlým studiím [7,8,9].

Dalším bodem naší práce bylo sestrojení a vyhodnocení ROC křivek. Ze získaných hodnot AUC se jako lepší ukazatel systémové bakteriální infekce s vysokou specifitou a dostatečnou senzitivitou jeví PCT. Potvrdili jsme tak výsledky pražské studie vedené MUDr. Janotou [6]. Z ROC křivek je zřejmé (graf 2), že při senzitivitě do 0,9 (což odpovídá hodnotám PCT 1 ng/ml) je nižší pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků u PCT, tzn. že PCT zachytil více nemocných než CRP. Námi stanovená hraniční hodnota pro predikci sepse (PCT = 3 ng/ml) se neshoduje se závěry práce University of Oviedo, Spain [2], kde jako hraniční považovali koncentraci PCT = 6,1 ng/ml. Jejich studie ovšem zahrnovala nejen novorozence, ale i děti starší, a celkový počet dvojnásobně převyšoval počet našich pacientů. Výsledky se mohou rozcházet i vlivem odlišných postupů při laboratorním stanovení.

Za zmínku stojí průběh sepse u donošeného novorozence, u něhož PCT dosáhl hodnot 272 ng/ml. U dospělého člověka by tato hodnota odpovídala stavu multiorgánového selhání neslučitelného se životem [7,9]. Pozoruhodné je, že u tohoto dítěte nebyly zaznamenány výraznější klinické projevy, sepsi se podařilo kompenzovat a vyléčit v poměrně krátkém časovém intervalu. Možným vysvětlením je rozdílná reaktivita imunitního systému u novorozenců a dospělých [8] nebo chyba při zpracování vzorků krve.

Naše výsledky potvrzují dosavadní poznatky o PCT v diagnostice neonatální sepse.

Jeho využití do budoucna se jeví nadějně. Výhodou je rychlé stanovení, malé množství potřebného biologického materiálu, nenáročnost na uchování vzorků a snadná interpretace výsledků. PCT zrychluje a zpřesňuje diagnostiku, a tím přispívá k efektivnější léčbě. Nevýhodou je vyšší cena stanovení ve srovnání s CRP a ostatními markery [7,8]. V současné době se již na mnoha pracovištích zavádí do rutinní biochemické diagnostiky.


Zdroje

1. Blommendalh J, Janas M, Laine S, Miettinen A, Ashorn P. Comparison of Prokalcitonin with CRP and differential white blood cell count for diagnosis of culture/proven neonatal sepsis. Scandinavian journal of infectious diseases 2002; 34: 620-622.

2. Enguix A, Rey C, Concha A, Medina A, Coto D, Diguez MA. Comparison of prokalcitonin with CRP and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. Intensive care medicine 2001; 27: 211-215.

3. Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside Procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003; 112(5): 1054-1060.

4. Gendrel D, Assicot M, Raymond J, Moulin F, Francoual C, Badoual J, Bohuon C. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. The Journal of Pediatrics 1996; 128: 570-573.

5. Chiesa C, Panero A, Rossi N, Stegagno M, De Giusti M, Osborn JF. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clinical infectious diseases 1998; 26: 664-672.

6. Janota J, Straňák Z, Bělohlávková S. Interleukin-6, prokalcitonin, C-reaktivní protein a počet neutrofil v diagnostice sepse u novorozenců s nízkou porodní váhou. Čes Gynek 2000; 65: 29-33.

7. Maruna P. Prokalcitonin. Praha: Triton 2003.

8. Meisner M. Procalcitonin. Stuttgart: Thieme 2000.

9. Whicher J, Bienvenu J, Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clinical Biochemie 2001; 38: 483-493.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 3

2005 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se