Klinický význam vlivu hormonální terapie na riziko vzniku kolorektálního karcinomu


Clinical importance of influence of hormone replacement therapy on risk of colorectal carcinoma

Objective:
To give summary studies´ results on influence of hormone replacement therapy on risk of colorectal carcinoma.

Methods:
Literary review.

Results:
The position of hormone replacement therapy in therapy of acute climacteric syndrome, prevention and therapy of urogenital atrophy is unchanged by results of recent studies. Hormone replacement therapy still stands in important position in prevention of postmenopausal osteoporosis after calcium and vitamin D supplementation. Prevention of ischaemic heart disease is abandoned. Other indications connected with long term therapy are in contradiction with risks of hormone therapy.

Benefit of hormone therapy in relative risk of colorectal carcinoma is proportional to length of it. Protection against colorectal carcinoma and colon adenoma is not taken for indication of hormone therapy. It could be regarded as positive side effect of individual useful long term hormone therapy. Personal history of colorectal carcinoma is not contraindication for hormone therapy.

Key words:
colorectal carcinoma, hormone replacement therapy


Autoři: T. Fait
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika 1. LF UK a VFN Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2005; 9(3): 22-25

Souhrn

Cíl:
Podat přehled výsledků studií vlivu hormonální substituční terapie na riziko kolorektálního karcinomu.

Metodika:
Literární přehled.

Výsledky:
Přes závěry nových studií zůstává hormonální substituční terapie nadále lékem volby pro akutní klimakterický syndrom, prevenci a léčbu menopauzální urogenitální atrofie a po kalciu a vitaminu D první volbou v prevenci postmenopauzální osteoporózy. Indikace s nutností dlouhodobého užívání hormonální léčby jsou v rozporu s jejími riziky.

Sledovaný pozitivní vliv na riziko kolorektálního karcinomu je úměrný délce užívání. Ochrana před kolorektálním karcinomem a vznikem adenomů tlustého střeva není považována za indikaci hormonální léčby. Lze ji pouze považovat za příznivý vedlejší efekt individuálně potřebné dlouhodobé hormonální terapie. Anamnéza kolorektálního karcinomu není kontraindikací hormonální léčby.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom, hormonální substituční terapie

Úvod

Za 63 let klinického používání hormonální substituční terapie v klimakteriu došlo k vývoji názorů na její přínosy a rizika. Výsledky klinických výzkumů a většiny observačních studií vedly k úpravě praktických postupů. V 70. letech zjištěné zvýšení rizika vývoje karcinomu endometria u žen s dělohou, dlouhodobě léčených čistě estrogenní terapií (ET), vedlo k doporučení užití estrogen-gestagenní léčby (EPT) u těchto žen. Spojení dlouhodobého užívání substituce se zvýšením rizika karcinomu prsu - asi nejlépe shrnuté ve výsledcích metaanalýzy Collaborative Group of Breast Cancer [1] - se v běžné praxi projevilo pravidelnými mamografickými kontrolami a zvažováním přínosu a rizika hormonální léčby pro konkrétní ženu. Právě riziko karcinomu prsu bylo zdůrazněno v bouřlivé diskusi kolem výsledků studie Women´s Health Initiative (WHI) v roce 2002. Tato studie a zejména její neodborné interpretace vedly k výraznému odvratu od užívání hormonální léčby. Přestože nepřinesla nové kontraindikace a vzhledem k chybám v designu ani nové informace o účincích hormonální léčby v obvyklé cílové skupině klimakterických žen, ukončila éru nekritického obdivu hormonální léčby a definitivně ukázala nutnost indikace a individualizace hormonální terapie HT [2].

Hormonální substituční terapie zůstává nadále lékem volby pro akutní klimakterický syndrom, prevenci a léčbu menopauzální urogenitální atrofie a po kalciu a vitaminu D první volbou v prevenci postmenopauzální osteoporózy. Opuštěna byla indikace prevence ischemické choroby srdeční, diskutabilní jsou indikace spojené s nutností dlouhodobého užívání HT (neurologická onemocnění, s věkem spojené očních choroby, dentální zdraví atd). Přínosy dlouhodobého užívání jsou totiž v příkrém rozporu s jeho riziky, zejména s rizikem karcinomu prsu.

Sledován byl rovněž vztah mezi HT a kolorektálním karcinomem, který je námětem tohoto literárního přehledu.

Teoretické předpoklady

Základem po vyslovení hypotézy vlivu HT na tlusté střevo a konečník jsou populační data ukazující závislost výskytu kolorektálního karcinomu na pohlaví a reprodukční charakteristice. Fernandez [3] zjistil systematické zvyšování rozdílu v mortalitě v závislosti na pohlaví od 1955-1996 k hodnotě mortality sex ratio pro muže 1,5. Růst tohoto nepoměru je velmi rozdílný od + 0,8 % v Německu po + 65,3 % ve Španělsku. Snad jej lze spojovat s nástupem užívání HT v 60. letech a rozdílnou expozicí rizikovým faktorům životního prostředí.

Pro karcinom vzestupného tračníku je dominantní riziko dědičných faktorů, pro ostatní části tlustého střeva jsou významnými rizikovými faktory civilizační vlivy (nadbytkem tuků, nedostatkem vlákniny ve stravě, nadbytek pečeného masa, piva, kouření, nedostatek pohybu, obezita). Pro karcinom rekta jsou důležitými rizikovými faktory věk a pohlaví [4].

Hypotetickým mechanizmem vlivu HT na snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu je snížení sekrece žlučových kyselin, které na zvířecím modelu dokáží vyvolat nádorové změny ve střevu chronickou iritací sliznice [5]. Prezentace hormonálních receptorů v buňkách nádoru je minimální [6], ale ve zdravé sliznici je přítomen ER-beta. Změny vyvolané estradiolem v populaci mnohonásobně dělených buněk karcinomu tlustého střeva - zastavení růstu, zvýšení tvorby GADD 153, snížení tvorby K-Ras 2B, faktoru NM 23 a VEGF ukazují na možnost ovlivnění apoptózy nádorových buněk [7]. Také zjištěný vliv genového polymorfizmu enzymu 5,10-methyltetrahydrofolát-reduktázy na riziko kolorektálního karcinomu ukazuje budoucnost predikce rizika a přínosu léčby na základě genové analýzy [8].

Výsledky studií

Soubor Cancer Prevention Study II tvořilo 676 526 žen s průměrným věkem 56 let [9]. V podskupině 422 373 postmenopauzálních žen bylo v průběhu 7 let studie zaznamenáno 897 úmrtí na kolorektální karcinom. Relativní riziko (RR) úmrtí na karcinom tlustého střeva bylo pro uživatelky ET stanoveno na 0,71 (CI 0,61-0,83) a pro současné uživatelky dokonce na 0,55 (CI 0,4-0,76). Prokázán byl i signifikantní (p = 0,0001) pokles rizika výskytu karcinomu tlustého střeva úměrně délce užívání ET - 0,81 (CI 0,63-1,03) pro užívání kratší než l rok; 0,76 (CI 0,61-0,95) pro 2-5 let; 0,55 (CI 0,39-0,77) pro 6-10 let; 0,54 (CI 0,39-0,76) pro více než 11 let. Ochranný vliv ET přetrvává poměrně dlouho, i když se s odstupem od léčby snižuje. Do 10 let od vysazení je RR 0,62 (0,48-0,8); nad 10 let 0,85 (0,69-1,05). Také úmrtí na karcinom rekta se snižovalo s ET na 0,71 (0,49-1,04) bez významného rozdílu mezi současným a anamnestickým užíváním. I pro karcinom rekta platí inverzní vztah délky léčby a rizika.

Z výsledků Nurse’s Health Study nebyl zjištěn v souboru 18 404 žen ve věku 30-55 let žádný vliv parity, věku menarché, prvního porodu ani užívání orálních kontraceptiv [10]. Při hodnocení 22 688 postmenopauzálních žen s 33 % současných a 18 % bývalých uživatelek ET bylo zjištěno zvýšení RR vzniku karcinomu rekta (1,4 s CI 0,6-3,3; p = 0,54) a příčného tračníku (1,1 s CI 0,3-3,9) a naopak snížení RR pro ostatní části tlustého střeva (vzestupný tračník - RR 0,6 (CI 0,2-18), sestupný tračník a sigmoideum – 0,7 (0,4-1,2)).

Rovněž menší Jacobsova [11] studie 193 karcinomů tlustého střeva a 194 kontrol prokázala rozdílný vliv HT na různé lokalizace karcinomu. Zatímco pro celé tlusté střevo bylo RR při užívání HT do 5 let 0,60 (CI 0,35-1,01), resp. 0,47 (CI 0,24-0,91) nad 5 let. Pro proximální část tlustého střeva bylo 0,69 (0,32-1,48), resp. 0,23 (0,09-0,61) s významností tohoto ochranného trendu p 0,002 a pro distální 0,73 (0,35-1,53), resp. 0,74 (0,34-1,6).

Také Newcombová [12] ve studii 694 případů a 1622 kontrol zjistila u současných uživatelek rozdílné RR pro karcinom kolon 0,54 (0,36-0,81) a karcinom rekta 0,91 (0,54-1,55). Prokázala význam body mass indexu (BMI), který pravděpodobně stejně jako u karcinomu prsu koreluje s mírou vnitřní produkcí estrogenů periferní konverzí nadledvinkových steroidů. Uživatelky HT s BMI < 21,93 dosahovaly pro karcinom tlustého střeva RR 0,28 (0,13-0,59), naproti tomu při BMI > 27,45 jen RR 0,79 (0,4-1,55). Významné snížení rizika bylo prokázáno jen pro tlusté střevo a zároveň nebyl odhalen rozdíl mezi ET a EPT.

Byly publikovány studie, které naopak prokázaly negativní vliv užívání HT na incidenci karcinomu tlustého střeva i rekta. Například ve studii 79 případů a 1 112 kontrol Wu-Wiliamse [13] bylo RR vzniku karcinomu tlustého střeva 2,33 (CI 1,49-3,63) a karcinomu rekta 1,26 (CI 0,74-2,14). Obdobná studie Davise [14] udává RR 1,22 (0,82-1,82), resp. 1,4 (1,8-2,22). Z prospektivního sledování 33 003 žen ze Saskatchewan Health Plan Database [15] v letech 1976-1990 bylo zachyceno 230 případů kolorektálního karcinomu s nesignifikantním zvýšením RR na 1,29 (CI 0,86-1,93).

Z metaanalýzy 42 studií (zahrnující i studie výše uvedené) z let 1966-1998 [16] vyplynul nulový vliv HT na relativní riziko (RR) karcinomu rekta, a to jak pro incidenci, tak pro mortalitu bez rozdílu mezi současnými a bývalými uživatelkami. Riziko vzniku karcinomu tlustého střeva klesá vlivem HT na 0,67 (CI 0,59-0,77) u současných uživatelek a na 0,92 (CI 0,79-1,08) u bývalých uživatelek; je překvapivě bez závislosti na délce užívání. Pro úmrtnost na karcinom kolon ze 3 studií vyplynulo snížení RR na 0,72 (CI 0,64-0,81).

Reanalýza italských studií [17] z let 1985-1996 s 994 případy karcinomu tlustého střeva, 542 karcinomu rekta a 3 110 kontrolami ukázala asociaci užívání ET s karcinomem tlustého střeva 0,64 (CI 0,46-0,88) a karcinomem rekta 0,46 (CI 0,29-0,72) při zvyšování ochranného vlivu s délkou podávání (p < 0,01).

Od roku 1981 do 1995 sledovala Leisure World Cohort 7 701 žen. Bylo zachyceno 249 kolorektálních karcinomů a 89 úmrtí. Při adjustaci k věku ET snížila incidenci s RR 0,81 (CI 0,63-1,04) z 3,3 na 2,67 na 1 000 lidských roků. Nebyl nalezen rozdíl v délce užívání, dávce estrogenu a aplikační formě. Rozdíly v ovlivnění různých lokalizací kolorektálního karcinomu byly nesignifikantní [18].

Naproti tomu studie Mendelsonové [19] s 699 nemocnými ženami potvrdila význam lokalizace tumoru pro snížení rizika fatálního průběhu onemocnění vlivem HT, distální část kolon dosáhla RR 0,33 (CI 0,13-0,83), zatímco proximálně lokalizované tumory statisticky nevýznamné RR 0,78 (CI 0,42-1,44).

Estrogenní deficit jako rizikový faktor pro kolorektální karcinom vyplývá i ze studie Slatteryové [20]. Postmenopauzální ženy bez suplementace mají oproti ženám užívajícím HT RR 1,65 (CI 1,29-2,12). U postmenopauzálních žen bez HT není podstatný jejich BMI. Naproti tomu u žen s HT přináší BMI > 30 RR 2,19 (CI 0,94-5,07) ve srovnání s BMI < 23. Je otázka, zda je tento rozdíl dán celkovým stylem života obézních žen, nebo - jak autoři směle předpokládají - estrogeny vyvolanou zvýšenou expresí receptorů pro IGF-I a hladin IRS-I, usnadňující vliv obezitou indukovaného zvýšení hladin inzulinu.

Z hlediska současného odborného i laického pohledu na HT jsou důležité výsledky studie Women’s Health Initiative (WHI), která byla prezentována jako dlouho očekávaná intervenční prospektivní dvojitě slepá randomizovaná studie vlivu HT na primární riziko ischemické choroby srdeční (ICHS). Do studie byly v letech 1993-1998 zařazovány ženy ve věku 50-79 let minimálně 6 měsíců po menopauze s wash-out periodou 3 měsíce pro HT. Studie probíhala ve 2 základních liniích - čistě estrogenní léčba (0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů CEE) a kombinovaná estrogen-gestagenní terapie (0,625 mg CEE + 2,5 mg medroxyprogesteronacetátu). Přes precizní randomizaci přináší studie rozpaky. Charakteristiky souboru jsou totiž diametrálně odlišné od žen, které běžně HT užívají. Ženy ve studii jsou starší (63,2 roku) než obvyklé pacientky a mají mnoho rizikových faktorů. Podávání HT stejného složení a dávky ženám v 50 i 79 letech bez zohlednění indikace je proti pravidlům současné klimakterické medicíny.

V souboru 8 506 uživatelek/8 102 kontrol v EPT větvi nebyl pozitivní vliv na zlomeniny krčku kosti stehenní a osteoporotické zlomeniny obecně, karcinom endometria a kolorektální karcinom schopen vyvážit negativa (zvýšení rizika karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody a tromboembolie). ET větev (5 310 CEE/5 429 placebo) sice rovněž nepřinesla očekávaný benefit, ale ani riziko ICHS. Snížení výskytu karcinomu prsu o 23 %, tedy s RR 0,77 (0,59-1,01) při CEE, je zajímavým zjištěním na hranici statistické významnosti (p = 0,06) [21,22].

Studie WHI v EPT větvi potvrdila protektivní vliv pro kolorektální karcinom i při pozdním startu terapie s RR 0,63 (0,43-0,92), ale tumory v léčené skupině byly pokročilejší (p = 0,004) s větším počtem pozitivních uzlin (p = 0,002). V ET větvi nedošlo k ovlivnění výskytu kolorektálního karcinomu - RR 1,08 (0,75-1,55). V absolutních číslech to znamená úbytek 6 případů v EPT a nárůst 1 případu v ET větvi na 10 000 žen/rok [23].

Zajímavým pokusem odlišit vliv různých aplikačních forem ET je studie srovnávající transdermální a perorální aplikaci, která zjistila významnější protektivní vliv transdermální terapie s RR 0,33 (CI 0,12-0,95) nad 3 roky užívání, resp. 0,69 (CI 0,43-1,1) do 3 let užívání oproti 0,75 (CI 0,6-0,93), resp. 0,9 (CO 0,73-1,01) [24].

Hormonální terapie a benigní adenomy tlustého střeva

Zatímco v ovlivnění kancerogeneze kolorektálního karcinomu se jednotlivé studie liší, jsou údaje o ovlivnění výskytu benigních adenomů tlustého střeva vzácně jednotné. Nejvýznamnější snížení rizika vzniku adenomů tlustého střeva při užívání HT prokázal Potter [25] s RR 0,46 (CI 0,31-0,67). V nejstarší studii Jacobsonově [26] bylo stanoveno RR 0,70 (CI 0,3-1,2), Grodsteinová [27] udává RR 0,74 (CI 0,55-0,99) a Peipins [28] RR 0,78 (CI 0,41-1,47).

Závěr

Množství observačních studií prokázalo snížení rizika karcinomu tlustého střeva i rekta při užívání HT. Nejvyšší ochranný efekt je patrný u současných uživatelek, narůstá s délkou užívání a přetrvává i po jejím vysazení. V observačních studiích nebyl nalezen výrazný rozdíl mezi ET a EPT. Bez jednoznačného závěru je i význam lokalizace tumoru.

Z jediné intervenční randomizované prospektivní studie (WHI) vyplynul ochranný efekt při užívání EPT a nulový význam ET. Nicméně tato studie sledovala skupinu žen, které zejména z pohledu věkového složení nejsou běžně léčeny HT.

Vzhledem k současnému doporučení individualizace HT a podávání v nejkratší indikované délce jsou přínosy dlouhodobé HT pro riziko kolorektálního karcinomu v klinické praxi nepoužitelné. Z toho důvodu nelze také očekávat primární prospektivní studii v této oblasti.

V individuálních případech však může potřebná dlouhodobá HT přinést vedlejší pozitivní efekt ochrany před kolorektálním karcinomem. Všechny dostupné údaje nezakládají kontraindikaci HT ze strany kolon a rekta a ani anamnéza kolorektálního karcinomu není považována za kontraindikaci HT. V individuálních případech lze rovněž zvažovat pozorovaný potenciál ochrany před adenomy.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NB 7588-3.


Zdroje

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast cancer and hormone replacement therapy. Lancet 1997; 350: 1047-1059.

2. Fait T, Vokrouhlická J, Vrablík M, Jeníček J. Současné postavení hormonální substituční terapie. Čas Lék Čes 2004; 143: 447-52.

3. Fernandez E, Bosetti C, La Vecchia C et al. Sex differences in colorectal cancer mortality in Europe 1955-1996. Eur J Cancer Prev 2000; 9(2): 99-104.

4. Wei EK, Ciovannucci E, Wu K et al. Comparison of risk factors for colon and rectal cancor. Int J Cancer 2004; 108(3): 433-42.

5. Potter JD. Hormones and colon cancor. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1039-40.

6. Slattery ML, Samowitz WS, Holden JA. Estrogen and progesterone receptors in colon tumors. Am J Clin pathol 2000; 113: 364-8.

7. Qui Y, Langman MJ, Eggo MC. Targets of 17beta-oestradiol-induced apoptosis in colon cancer cells: a mechanism for the protective effects of hormone replacement therapy? J Endocrinol 2004; 181(2): 327-37.

8. Curtin K, Bigler J, Slattery ML et al. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms: diet, estrogen and risk of colon cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(2): 285-92.

9. Calle EE, Miracle-McMahill H, Thun MJ et al. Estrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women. J Nat Canc Instit 1995; 87(7): 517-23.

10. Chute GC, Willett WC, Colditz GA et al. A prospective study of reproductive history nad exogenous estrogens on the risk of colorectal cancer in women. Epidemiology 1991; 2(3): 201-7.

11. Jacobs EJ, White E, Weiss NS. Exogenous hormones, reproductive history and colon cancor. Cancer Causes and Control 1994; 5: 359-66.

12. Newcomb PA, Storer BE. Postmenopausal hormone use and risk of large-bowel cancor. J National Cancer Institute 1995; 87(14): 1067-71.

13. Wu-Wiliams AH, Lee M, Whittemore AS et al. Reproductive factors and colorectal cancer risk among Chinese females. Cancer Res 1991; 51: 2307-11.

14. Davis FG, Furner SE, Persky V et al. The influence of parity and exogenous female hormones on risk of colorectal cancer. Int J Cancer 1989; 43: 587-90.

15. Risch HA, Howe GR. Menopausal hormone use and colorectal cancer in Saskatchewan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4(1): 21-8.

16. Nanda K, Bastian LA, Hasselblad V et al. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis, Obstet Gynecol 1999, 93: 880-8.

17. Fernandez E, La Vecchia C, Braga C. Hormoner replacement therapy and risk of colon and rectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7(4): 329-33.

18. Paganini-Hill A. Estrogen replacement therapy and colorectal cancer risk in elderly women. Dis Colon Rectum 1999; 42(10): 1300-5.

19. Mendelson MT, Miglioretti D, Newcomb PA et al. Hormone replacement therapy in relation to survival in women diagnosed with colon cancer. Cancer Causes and Control 2003; 14: 979-84.

20. Slattery ML, Ballard-Barbash R, Edwards S et al. Body mass index and colon cancer. Cancer Causes Control 2003; 14(1): 75-84.

21. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women.Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288(3): 321-33.

22. The Women’s Health Initiative Steering Committee: Effects of CEE in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; 291: 1701-12.

23. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350(10): 991-1004.

24. Csizmadi I, Collet JP, Benedett A et al. The effects of transdermal and oral oestrogen replacement therapy on colorectal cancer risk in postmenopausal women. BJC 2004; 90(1): 76-81.

25. Potter JD, Bostick RM, Grandits GA et al. Hormone replacement therapy is associated with lower risk of adenomatous polyps of large bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 513-8.

26. Jacobson JS, Neugut AI, Garbowski GC et al. Reproductive risk factors for colorectal adenomatous polyps. Cancer Causes Control 1995; 6: 513-8.

27. Grodstein F, Martinez ME, Giovannucci EL et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med 1998; 28: 705-12.

28. Peipins LA, Newman B, Snadler RS. Reproductive history, use of exogenous hormones and risk of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 671-5.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 3

2005 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se