Zpráva z European Cancer Congress 2015
Celkové přežití u nemalobuněčného karcinomu plic – přenos poznatků ze studií do praxe


Autoři: E. Srbová
Působiště autorů: Redakce AM Review, Praha
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2015; 28(6): 458-460
Kategorie: Aktuality v onkologii

V léčbě karcinomu plic je dnes kladen zřetel na stanovené cíle, např. EGFR, a přítomnost, resp. nepřítomnost nebo neznámost mutace a také na molekulární profilování. Tkáň nádoru je podrobována nejen tradičně patologickému vyšetření, které určuje jeho morfologii, a testování biomarkerů, ale i sekvenování nové generace, sekvenování multiplexu různých fragmentů DNA, jímž je zjišťován genotyp nádoru – to vše je zohledňováno při volbě léčby. Používání léčiv cíleně působících na tomto základě u pacientů s karcinomem plic zlepšilo celkové přežití.“

Výše uvedené konstatování dr. Sanjaye Popata z Royal Marsden Hospital v Londýně, Velká Británie, zaznělo během zahájení satelitního sympozia podpořeného společností Boehringer Ingelheim, které bylo na programu ECC 2015 27. září a jemuž dr. Popat předsedal.

Ukazatel celkového přežití (overall survival – OS) u nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) má podle dr. Popata své výhody, jsou s ním ale spojeny i výzvy. „Je klinicky relevantní, tvoří zlatý standard mezi cílovými ukazateli, je snadno a přesně hodnotitelný a na rozdíl od ukazatele přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) je kontinuální. Tyto výhody převažují nad výzvami, které se s ním pojí a které vyplývají z potřeby delšího sledování oproti ostatním endpointům, požadavku široké populace pacientů, vlivu subsekvenční terapie a role ‚překřížení‘ následné léčby v designu studie.“ Dodal, že dnes je již také zřejmé, že přežití u neskvamózního NSCLC ovlivňuje exprese PD-L1.

Reálný pacient, reálná léčba aneb Jak na NSCLC s mutací EGFR

Sympozium se zaměřilo na léčbu pokročilého NSCLC s mutací EGFR (EGFR mutation-positive advanced NSCLC). Jisté měřítko, které z validovaných biomarkerů jsou dnes pro selekci pacientů s NSCLC rutinně používány v praxi, dr. Popatovi na jeho přímou otázku poskytli lékaři přítomní v sále díky hlasovacím zařízením – velká většina (79,3 %) uvedla, že se řídí zároveň výsledky testů mutace EGFR i testů ALK, 8,8 % upřednostňuje multiplex sekvenování nebo sekvenování nové generace a 7,8 % vychází ze samostatného testování mutace EGFR.

Na dr. Popata navázal svou přednáškou prof. Martin Schuler z Westdeutschen Tumorzentrums při Universitäts klinikum Essen, SRN. Také on provedl v auditoriu průzkum – tentokrát sondující, jakou léčbu přítomní lékaři obvykle podávají v 1. linii jako standardní péči u pacientů s NSCLC s delecí na exonu 19 (del19) a u nemocných s NSCLC s mutací na exonu 21 (L858R): při del19 nejvíce (65 %) respondentů léčí afatinibem, 15,3 % gefitinibem, 13,3 % erlotinibem a 4,4 % chemoterapií, zatímco při L858R podává jako standardní léčbu v 1. linii 36,5 % hlasujících afatinib, 28,2 % erlotinib, 24,9 % gefitinib, 8,3 % chemoterapii. Prof. Schuler následně upozornil, že podle Evropské lékové agentury (EMA) je v 1. linii léčby NSCLC s přítomnou mutací EGFR indikován některý z tyrozinkinázových inhibitorů EGFR (EGFR TKIs), konkrétně afatinib (Boehringer Ingelheim), erlotinib nebo gefitinib, jako udržovací terapie také EGFR TKI a u pacientů po ukončení 1. linie léčby, v níž byl podáván EGFR TKI, má být nasazen dublet s platinou.

První generace EGFR TKIs přinesla u NSCLC s přítomnou mutací EGFR klinické benefity, nicméně dlouho nebyla formálně demonstrována žádná výhoda z hlediska OS. Signifikantní zlepšení OS u tohoto onemocnění v porovnání s chemoterapií prokázal afatinib – selektivní perorální blokátor rodiny proteinů ErbB, který nevratně blokuje signalizaci EGFR/ ErbB1, HER2/ ErbB2 a HER4/ ErbB4 a jeví širokospektrou preklinickou aktivitu proti mutacím EGFR. Excesivní signalizace proteinů rodiny ErbB je asociována s rozvojem řady nádorů. Afatinib prokázal superioritu ve dvou randomizovaných studiích fáze III, LUX-Lung 3 a 6, v nichž byl podáván v 1. linii léčby pa­cientů s různými mutacemi EGFR (jak běžné del19, L858R, tak i vzácné mutace), přičemž jeho komparátorem byl chemoterapeutický dublet cisplatina/ pemetrexed. V obou zmíněných studiích afatinib bez ohledu na typ mutace EGFR dosáhl zlepšení v ukazateli PFS a u pa­cientů s del19 signifikantně zlepšil OS – v LUX-Lung 3 činil medián 33,3 vs. 21,1 měsíce (HR 0,54; p = 0,0015), v LUX-Lung 6 pak 31,4 vs. 18,4 měsíce (HR 0,64; p = 0,023).

Při snaze o maximální benefit v 1. linii léčby pacientů s NSCLC s mutací EGFR podle názoru prof. Schulera mohou být důležité určité praktické úvahy, které by měly být na paměti. „Co byste dělali u nově diagnostikovaného pokročilého nebo metastatického NSCLC, adenokarcinomu, nevhodného pro chirurgickou resekci?“ zeptal se a dal na výběr ze dvou možností: okamžité zahájení chemoterapie, nebo vyšetření biomarkerů a nasazení léčby na základě analýzy jeho výsledků. Velká většina (82,8 %) hlasující části auditoria zvolila druhou alternativu –a tu doporučil i prof. Schuler.

V závěru svého vystoupení upozornil i na práci Yanga et al publikovanou letos v Journal of Clinical Oncology, podle níž je u pa­cientů s vyššími plazmatickými koncentracemi afatinibu pravděpodobnější, že bude třeba redukovat dávku.

Blokáda rodiny ErbB u dlaždicobuněčného karcinomu plic – poslední klinické poznatky

Jak upozornil dr. Riyaz Shah z Kent Oncology Centre v Maidstone, Velká Británie, porucha regulace signální dráhy ErbB je často pozorována i u dlaždicobuněčného karcinomu plic (squamous cell carcinoma – SCC), který je vedle adenokarcinomu či velkobuněčného karcinomu dalším typem NSCLC. Ve 2. linii léčby pacientů se SCC plic je indikován erlotinib, reverzibilní EGFR TKI, jenž v této fázi terapie projevuje lepší snášenlivost než docetaxel, a to při podobném přežití nemocných s neselektovaným NSCLC a s NSCLC, u nějž nebyla detekována mutace EGFR (EGFR wild-type NSCLC). Další benefit, a to nad erlotinibem, by mohl přinést afatinib – díky své schopnosti nevratně inhibovat signalizaci ErbB1 (EGFR), HER2 a HER4. Dr. Shah položil posluchačům v sále několik po sobě jdoucích otázek, na něž přítomní reagovali opět elektronickým hlasováním spočívajícím v jednoduché volbě jedné z několika možných odpovědí. Průzkum přinesl zajímavé výsledky, jaké terapeutické postupy používají přítomní lékaři u pacientů se SCC: jako standardní péči v 2. linii léčby většina (67,1 %) respondentů uvedla chemoterapii (mj. docetaxel), jako druhý se s velkým odstupem umístil nivolumab a jako třetí erlotinib (11 %); pokud u pacientů se SCC lékaři předepisují erlotinib, 35,1 % hlasujících tak činí nejdříve v 3. linii léčby, 26,1 % se pro něj rozhoduje při PS > 2, 15,7 % jej používá u starších pacientů, zatímco 11,2 % naopak u mladších, aktivnějších osob; docetaxel u pacientů se SCC volí 43,2 % respondentů při PS ≤ 2, 25,2 % u mladších osob, 14,4 % u všech, 13,7 % při PS > 2 a 3,6 % u starších nemocných; TKIs u pa­cientů se SCC třetina (37,9 %) hlasujících nepředepisuje, další třetina (35,2 %) je volí u pa­cientů se SCC ve 2. nebo 3. linii, pokud nejsou vhodní pro chemoterapii, 16,6  % k nim sahá ve 2. i 3. linii léčby a 6,2 % nasazuje TKIs, pokud je pacient po 1. linii léčby stabilní.

Jak již bylo naznačeno výše, afatinib má znamenat další přínos v 2. linii léčby pa­cientů se SCC plic oproti erlotinibu. Jejich přímé porovnání v této indikaci měla za úkol randomizovaná studie fáze III LUX-Lung 8 (n = 795), jejíž výsledky zazněly již na letošním kongresu ASCO, který probíhal od 29. května do 2. června v Chicagu, USA. Jedná se o největší studii fáze III designovanou pro 2. linii léčby pacientů se SCC plic.

Nemocní se SCC ve stadiu IIIB/ IV, u nichž došlo k progresi po 1. linii léčby, kterou představoval dublet s platinou – po randomizaci v poměru 1 : 1 užívali v jednom rameni afatinib v dávce 40 mg denně (n = 398) a ve druhém rameni erlotinib v dávce 150 mg denně (n = 397). Medián věku byl v obou ramenech takřka totožný (65, resp. 64 let). Léčba v obou ramenech trvala do progrese onemocnění nebo do výskytu neakceptovatelných nežádoucích účinků. V tomto „head-to-head“ porovnání afatinib signifikantně (o 19 %) redukoval riziko úmrtí a progrese nemoci oproti erlotinibu – v rameni léčeném afatinibem o 8 % více pacientů přežilo 12. a 18. měsíc.

Výhodu si afatinib udržel napříč většinou endpointů a podskupin. Dokázal předčit erlotinib jak v ukazateli PFS (medián 2,6 vs. 1,9 měsíce, HR 0,81; p = 0,103), tak z hlediska OS (medián 7,9 vs. 6,8 měsíce, HR 0,81; p = 0,077). Afatinib se ukázal v lepším světle i v tak důležitých hlediscích, jako jsou podíl pacientů, kteří odpověděli na léčbu (míra kontroly onemocnění 50,5 vs. 39,5 %; p = 0,002), přičemž nejlépe odpovídali jedinci se stabilním onemocněním, a délka trvání odpovědi (7,3 vs. 3,7 měsíce).

Při užívání afatinibu pacienti častěji udávali zlepšení některých symptomů, např. zmírnění kašle (zlepšení u 43,4 vs. 35,2 % nemocných; p = 0,03), dyspney (zlepšení u 51,3 vs. 44,1  %; p = 0,06) a zlepšení kvality života (u 35,7 vs. 28,3  %; p = 0,04). Z obecného pohledu byly vedlejší účinky v obou ramenech vyrovnané a reflektovaly předchozí zkušenost s EGFR TKIs. Diarea stupně 3/ 4 a stomatitida stupně 3 se objevovaly více při užívání afatinibu, vyrážka stupně 3 spíše při podávání erlotinibu.

„Afatinib by měl být tyrozinkinázovým inhibitorem volby u pa­cientů s pokročilým SCC progredujícím po 1. linii léčby, v níž jim byla podávána chemoterapie,“ konstatoval dr. Shah.

Zaměřeno na nedlaždicobuněčný karcinom

V závěru sympozia zazněly dvě kazuistiky, které prezentoval dr. Popat. Auditorium bylo vždy po obeznámení s klinickým případem vyzváno k hlasování o nejlepší léčbě, přičemž respondenti opět volili z nabídnutých možností. Přednášející následně odtajnil eventualitu, která byla dle jeho názoru nejvhodnější, a svůj názor odůvodnil.

Kazuistika 1 

U 64letého muže, bývalého kuřáka (20 krabičkoroků, přestal kouřit v roce 2008), který neměl žádná jiná onemocnění, byl diagnostikován adenokarcinom plic T3 N3 M1a. Byl EGFR negativní, ALK negativní, jeho PD-L1 status byl neznámý. V 1. linii léčby podstoupil šest cyklů chemoterapie (cisplatina/ pemetrexed), na tuto léčbu částečně odpověděl a vyskytly se u něj nežádoucí účinky v podobě vyčerpání a anémie. K progresi, tj. vzniku nových lézí v plicích, došlo 11 měsíců po zahájení léčby 1. linie. Pacient má ECOG PS 1 a stále nemá jiné onemocnění.

Na otázku „Co byste nyní udělali ve vaší nemocnici?“ bylo možné vybrat jednu za dvou odpovědí – „provedení nové biopsie a testu úrovně exprese PD-L1“ zvolilo 31,4 % respondentů, zbylých 68,6 % bylo pro druhou variantu, tedy „pokračování ve zvolené léčbě bez určení úrovní exprese PD-L1“. Ukázalo se, že lépe by zvolila menší část hlasujících – u pa­cienta byla provedena nová biopsie a byla zjištěna exprese PD-L1 o hodnotě 11 %, ve 2. linii léčby byl proto nasazen nivolumab. V odůvodnění dr. Popat demonstroval výsledky otevřené, randomizované studie fáze III CheckMate-057 (n = 582), v níž samotný nivolumab dokázal prodloužit OS i PFS oproti chemoterapii (docetaxel), přičemž jeho superioritu potvrdily úrovně exprese PD-L1.

Na následnou otázku „Co byste nasadili po nivolumabu?“ 51,4  % respon-dentů v auditoriu vybralo kom­binaci nintedanib (Boehringer Ingelheim) + docetaxel, 25 % by volilo samostatný docetaxel, 9,7 % bylo pro monoterapii erlotinibem a 9 % pro nejlepší podpůrnou léčbu. Před upřesněním své volby a odůvodněním dr. Popat nejprve shrnul, že nintedanib je perorální angiokinázový inhibitor, který blokuje simultánně hned tři receptory růstového faktoru – VEGFR, PDGFR α i β a FGFR –, které jsou zásadním způsobem zapojeny do angiogeneze nádoru, a jejichž blokáda tudíž může vést k inhibici růstu a šíření nádoru. Při jeho užívání nedochází k lékové interakci na úrovni cytochromu P450 a v kombinaci s obvykle používanými chemoterapeutiky má zvladatelný bezpečnostní profil. Následně přiblížil výsledky randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III LUME-Lung 1 (n = 1 314), která byla poprvé prezentována na kongresu ASCO 2013. Projevil se v ní signifikantní benefit z hlediska přežití u nemocných s adenokarcinomem a špatnou prognózou, pokud byla podávána kombinace nintedanibu s docetaxelem: pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, u nichž byla ukončena 1. linie léčby, užívali buď kombinaci nintedanib 200 mg dvakrát denně + docetaxel 75 mg/ m2 v intervalu 21 dní (n = 655), nebo docetaxel + placebo (n = 659). Přidání nintedanibu k docetaxelu prodloužilo OS oproti samotné chemoterapii o 2,3 měsíce (12,6 vs. 10,3 měsíce).

Splněn byl také primární endpoint – kombinace statisticky významně prodloužila PFS (3,4 vs. 2,7 měsíce), a to bez ohledu na histologii nádoru. Kombinace zlepšila i medián OS (9,8 vs. 6,3 měsíce).

Další potvrzení účinnosti kombinace docetaxelu s nintedanibem předložila síťová metaanalýza kombinující přímé a nepřímé důkazy a porovnávající odhadovanou míru rizika pro OS – kombinace dosáhla lepšího výsledku než monoterapie docetaxelem (HR 0,83), monoterapie erlotinibem (HR 0,64) i než monoterapie pemetrexedem (HR 0,82).

Kazuistika 2

U 61leté ženy, která nikdy nekouřila a nemá významné jiné onemocnění, byl zjištěn adenokarcinom plic ve stadiu IVB. Pacientka byla EGFR negativní, ALK negativní, její PD-L1 status byl neznámý a měla ECOG PS 1. V 1. linii léčby dostala čtyři cykly chemoterapie cisplatina/ pemetrexed + kyselina zoledronová. Nepodstoupila udržovací terapii a její nejlepší odpovědí na léčbu bylo stabilizování nemoci. První sken provedený po ukončení 1. linie ukázal progresi, a to nové plicní léze s neproveditelnou biopsií. I nadále měla ECOG PS 1 a neměla jiná onemocnění.

V odpovědi na otázku „Jakou léčbu byste zvolili?“ 68 % hlasovalo pro kombinaci docetaxel + nintedanib. Přednášející vhodnost nasazení kombinace vysvětlil: při volbě léčby u nemocného s adenokarcinomem, NSCLC po chemoterapii podané v 1. linii, je potřeba mít k dispozici další terapeutické možnosti pro ty jedince, kteří na léčbu neodpovídají nebo pro něž je nevhodná – a tou je anti-PD-1/ PD-L1. A na základě příznivých dat o OS, která vyplývají z porovnání se samotným docetaxelem, je u pacientů s adenokarcinomem a dobrým výkonostním stavem, kteří neodpovídají na chemoterapii použitou v 1. linii nebo brzy progredují, anebo kteří jsou PD-L1 negativní, validní léčebnou možností kombinace nintedanib + docetaxel.

Převzato z AM Revie

Tato aktualita byla podpořena společností Boehringer Ingelheim.

Eva Srbová

AM Review

Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8

150 00 Praha 5

e-mail: eva.srbova@ambitmedia.cz

Obdrženo: 26. 10. 2015


Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 6

2015 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více