Autoři: A. Konieczna 1,2; V. Nováková 2; J. Medalova 3; S. Erceg 4; M. Klabusay 4,5 Působiště autorů: Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 1; International Clinical Research Center, St. Anne‘s University Hospital, Brno, Czech Republic 2; Department of Animal Physiology and Immunology, Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Brno, Czech Republic 3; Prince Felipe Research Center, Carrer d‘Eduardo Primo Yúfera, Valencia, España 4; Department of Hematooncology and Department of Internal Medicine – Cardiology, Faculty of Medicine, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 5; Department of Comprehensive Cancer Care, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic 6 Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2015; 28(6): 431-438 Kategorie: Původní práce doi: https://doi.org/10.14735/amko2015431
Východiska: ABC transportní proteiny odpovědné za MDR intenzivně pumpují různá xenobiotika z buňky a snižují tak účinek léků. Tyto proteiny přispívají ke vzniku rezistence také u karcinomu plic, který je vedoucí příčinou úmrtí mezi všemi typy nádorů v České republice a má rostoucí incidenci.
Metody: Na buněčných liniích HL60 a také HL60-MDR1, HL60-MRP1 a PLB-BCRP bylo ověřeno pomocí cytotoxického testu WST-1, jestli ciglitazon, rosiglitazon a troglitazon (patřící do rodiny agonistů PPAR-γ) jsou substráty následujících ABC transportérů: multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) a breast cancer resistance protein (BCRP). Dále bylo testováno pomocí qRT-PCR, zda uvedené thiazolidindiony působí změnu exprese ABC transportérů u buněčné linie nemalobuněčného adenokarcinomu plic (A549). Metodou Western blot bylo analyzováno, zda-li je tato exprese regulována signální dráhou PI3K/Akt.
Výsledky: Bylo zjištěno, že všechny tři thiazolidindiony jsou substráty minimálně jednoho ze studovaných ABC transportérů. Aktivace receptoru PPAR-γ koreluje s aktivací nádorového supresoru PTEN, který je zapojen do signální dráhy PI3K/Akt. Bylo prokázáno, že rosiglitazon a troglitazon výrazně inhibují expresi mRNA transportéru MDR1. Naproti tomu exprese transportérů MRP1 po ovlivnění rosiglitazonem a exprese transportérů MDR1 po ovlivnění ciglitazonem je aktivována.
Závěr: Naše výsledky naznačují, že ze studovaných thiazolidindionů působí inhibičně pouze rosiglitazon a troglitazon, a to na expresi transportéru MDR1 na úrovni mRNA.
Klíčová slova: mnohočetná léková rezistence – A Tato práce byla podpořena projektem European Regional Development Fund – Project (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123) a Interní grantovou agenturou MZ ČR, grantem č. NS 9670-4. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
Obdrženo: 22. 5. 2015
Přijato: 22. 6. 2015
1. Ozben T. Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Lett 2006; 580(12): 2903 – 2909.
2. Gottesman MM. Mechanisms of cancer drug resistence. Annu Rev Med 2002; 53 : 615 – 627.
3. Hyde SC, Emsley P, Hartshorn MJ et al. Structural model of ATP-binding proteins associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport. Nature 1990; 346(6282): 362 – 365.
4. Goldstein L, Galski H, Fojo A et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. JNCI Cancer Spectrum1989; 81(2): 116 – 124.
5. Nooter K, Westerman AM, Flens MJ et al. Expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) gene in human cancers. Clin Cancer Res 1995; 1(11): 1301 – 1310.
6. Robey RW, Polgar O, Deeken J et al. ABCG2: determining its relevance in clinical drug resistance. Cancer Metastasis Rev 2007; 26(1): 39 – 57.
7. Dean M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. J Lipid Res 2001; 42(7): 1007 – 1017.
8. Avedano C, Mendez JC. Inhibitors of multidrug resistance to antitumor agents (MDR). Curr Med Chem 2002; 9(2): 159 – 193.
9. Scotto KW. Transcriptional regulation of ABC drug transporters. Oncogene 2003; 22(47): 7496 – 7511.
10. Tamura M, Gu J, Danen EH et al. PTEN interactions with focal adhesion kinase and suppression of the extracellular matrix-dependent phosphatidylinositol 3-kinase/ Akt cell survival pathway. J Biol Chem 1999; 274(29): 20693 – 20703.
11. Robyr D, Wolffe AP, Wahli W. Nuclear hormone receptor coregulators in action: diversity for shared tasks. Mol Endocrinol 200; 14(3): 329 – 347.
12. Isseman I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990; 347(6294): 645 – 650.
13. Kliewer SA, Umesono K, Noonan DJ et al. Convergence of 9-cis retinoic acid and peroxisome proliferator signalling pathwas through heterodimer formation of their receptors. Nature 1992; 358(6389): 771 – 774.
14. Placha W, Gil D, Dembińska-Kieć A et al. The effect of PPARgamma ligands on the proliferation and apoptosis of human melanoma cells. Melanoma Res 2003; 13(5): 447 – 456.
15. Davies GD, Juurlink BH, Harkness TA. Troglitazone reverses the multiple drug resistance phenotype in cancer cells. Drug Des Devel Ther 2009; 3 : 79 – 88.
16. Szatmari I, Vamosi G, Brazda P et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-regulated ABCG2 expression confers cytoprotection to human dendritic cells. J Biol Chem 2006; 281(33): 23812 – 23823.
17. Kurose K, Saeki M, Tohkin M. Thyroid hormone receptor mediates human MDR1 gene expression-identification of the response region essential for gene expression. Arch Biochem Biophys 2008; 474(1): 82 – 90. doi: 10.1016/ j.abb.2008.03.020.
18. Yang ZC, Tsao YP, Ho TC et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists cause growth arrest and apoptosis in human ovarian carcinoma cell lines. Int J Gynecol Cancer 2007; 17(2): 418 – 425.
19. Cao LQ, Chen XL, Wang Q et al. Upregulation of PTEN involved in rosiglitazone-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells. Acta Phamacol Sin 2007; 28(6): 879 – 887.
20. Weiss J, Sauer A, Herzog M et al. Interaction of thiazolidinediones (glitazones) with the ATP-binding cassette transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. Pharmacology 2009; 84(5): 264 – 270. doi: 10.1159/ 000241734.
21. Rajkumar T, Yamuna M. Multiple pathways are involved in drug resistance to doxorubicin in an osteosarcoma cell line. Anticancer Drugs 2008; 19(3): 257 – 265.
22. Chen Q, Zhou J, Jiang C et al. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in SGC7901/ VCR cells by PPARγ activation by troglitazone. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2010; 30(3): 326 – 331. doi: 10.1007/ s11596-010-0351-6.
23. Schober SL, Chay K, Schluns KS et al. Expression of the transcription factor lung Krüppel-like factor is regulated by cytokines and correlates with survival memory T cells in vitro and in vivo. J Immunol 1999; 163(7): 3662 – 3667.
24. Ehrhard M, Lindenmaier H, Burhenne J et al. Influence of lipid lowering fibrates on P-glycoprotein activity in vitro. Biochem Pharmacol 2004; 67(2): 285 – 292.
25. Barancík M, Bohácová V, Sedlák J et al. LY294,002, a specific inhibitor of PI3K/ Akt kinase pathway, antagonizes P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Eur J Pharm Sci 2006; 29(5): 426 – 434.
Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova
Nemáte účet? Registrujte se
Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.
