Thiazolidindiony ovlivňují úroveň exprese ABC transportérů na buňkách karcinomu plic


Autoři: A. Konieczna 1,2;  V. Nováková 2;  J. Medalova 3;  S. Erceg 4;  M. Klabusay 4,5
Působiště autorů: Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 1;  International Clinical Research Center, St. Anne‘s University Hospital, Brno, Czech Republic 2;  Department of Animal Physiology and Immunology, Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Brno, Czech Republic 3;  Prince Felipe Research Center, Carrer d‘Eduardo Primo Yúfera, Valencia, España 4;  Department of Hematooncology and Department of Internal Medicine –  Cardiology, Faculty of Medicine, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 5;  Department of Comprehensive Cancer Care, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic 6
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2015; 28(6): 431-438
Kategorie: Původní práce
doi: 10.14735/amko2015431

Souhrn

Východiska:
ABC transportní proteiny odpovědné za MDR intenzivně pumpují různá xenobiotika z buňky a snižují tak účinek léků. Tyto proteiny přispívají ke vzniku rezistence také u karcinomu plic, který je vedoucí příčinou úmrtí mezi všemi typy nádorů v České republice a má rostoucí incidenci.

Metody:
Na buněčných liniích HL60 a také HL60-MDR1, HL60-MRP1 a PLB-BCRP bylo ověřeno pomocí cytotoxického testu WST-1, jestli ciglitazon, rosiglitazon a troglitazon (patřící do rodiny agonistů PPAR-γ) jsou substráty následujících ABC transportérů: multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) a breast cancer resistance protein (BCRP). Dále bylo testováno pomocí qRT-PCR, zda uvedené thiazolidindiony působí změnu exprese ABC transportérů u buněčné linie nemalobuněčného adenokarcinomu plic (A549). Metodou Western blot bylo analyzováno, zda-li je tato exprese regulována signální dráhou PI3K/Akt.

Výsledky:
Bylo zjištěno, že všechny tři thiazolidindiony jsou substráty minimálně jednoho ze studovaných ABC transportérů. Aktivace receptoru PPAR-γ koreluje s aktivací nádorového supresoru PTEN, který je zapojen do signální dráhy PI3K/Akt. Bylo prokázáno, že rosiglitazon a troglitazon výrazně inhibují expresi mRNA transportéru MDR1. Naproti tomu exprese transportérů MRP1 po ovlivnění rosiglitazonem a exprese transportérů MDR1 po ovlivnění ciglitazonem je aktivována.

Závěr:
Naše výsledky naznačují, že ze studovaných thiazolidindionů působí inhibičně pouze rosiglitazon a troglitazon, a to na expresi transportéru MDR1 na úrovni mRNA.

Klíčová slova:
mnohočetná léková rezistence –  A

Tato práce byla podpořena projektem European Regional Development Fund – Project (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123) a Interní grantovou agenturou MZ ČR, grantem č. NS 9670-4.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo:
22. 5. 2015

Přijato:
22. 6. 2015


Zdroje

1. Ozben T. Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Lett 2006; 580(12): 2903– 2909.

2. Gottesman M­M. Mechanisms of cancer drug resistence. An­nu Rev Med 2002; 53: 615– 627.

3. Hyde SC, Emsley P, Hartshorn MJ et al. Structural model of ATP-bind­ing proteins as­sociated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport. Nature 1990; 346(6282): 362– 365.

4. Goldstein L, Galski H, Fojo A et al. Expres­sion of a multidrug resistance gene in human cancers. JNCI Cancer Spectrum1989; 81(2): 116– 124.

5. Nooter K, Westerman AM, Flens MJ et al. Expres­sion of the multidrug resistance-as­sociated protein (MRP) gene in human cancers. Clin Cancer Res 1995; 1(11): 1301– 1310.

6. Robey RW, Polgar O, Deeken J et al. ABCG2: determin­ing its relevance in clinical drug resistance. Cancer Metastasis Rev 2007; 26(1): 39– 57.

7. Dean M. The human ATP-bind­ing cas­sette (ABC) transporter superfamily. J Lipid Res 2001; 42(7): 1007– 1017.

8. Avedano C, Mendez JC. Inhibitors of multidrug resistance to antitumor agents (MDR). Curr Med Chem 2002; 9(2): 159– 193.

9. Scotto KW. Transcriptional regulation of ABC drug transporters. Oncogene 2003; 22(47): 7496– 7511.

10. Tamura M, Gu J, Danen EH et al. PTEN interactions with focal adhesion kinase and suppres­sion of the extracel­lular matrix-dependent phosphatidylinositol 3-kinase/ Akt cell survival pathway. J Biol Chem 1999; 274(29): 20693– 20703.

11. Robyr D, Wolf­fe AP, Wahli W. Nuclear hormone receptor coregulators in action: diversity for shared tasks. Mol Endocrinol 200; 14(3): 329– 347.

12. Is­seman I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990; 347(6294): 645– 650.

13. Kliewer SA, Umesono K, Noonan DJ et al. Convergence of 9-cis retinoic acid and peroxisome proliferator signal­l­ing pathwas through heterodimer formation of their receptors. Nature 1992; 358(6389): 771– 774.

14. Placha W, Gil D, Dembińska-Kieć A et al. The ef­fect of PPARgam­ma ligands on the proliferation and apoptosis of human melanoma cel­ls. Melanoma Res 2003; 13(5): 447– 456.

15. Davies GD, Juurlink BH, Harkness TA. Troglitazone reverses the multiple drug resistance phenotype in cancer cel­ls. Drug Des Devel Ther 2009; 3: 79– 88.

16. Szatmari I, Vamosi G, Brazda P et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gam­ma-regulated ABCG2 expres­sion confers cytoprotection to human dendritic cel­ls. J Biol Chem 2006; 281(33): 23812– 23823.

17. Kurose K, Saeki M, Tohkin M. Thyroid hormone receptor mediates human MDR1 gene expres­sion-identification of the response region es­sential for gene expres­sion. Arch Biochem Biophys 2008; 474(1): 82– 90. doi: 10.1016/ j.abb.2008.03.020.

18. Yang ZC, Tsao YP, Ho TC et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gam­ma agonists cause growth ar­rest and apoptosis in human ovarian carcinoma cell lines. Int J Gynecol Cancer 2007; 17(2): 418– 425.

19. Cao LQ, Chen XL, Wang Q et al. Upregulation of PTEN involved in rosiglitazone-induced apoptosis in human hepatocel­lular carcinoma cel­ls. Acta Phamacol Sin 2007; 28(6): 879– 887.

20. Weiss J, Sauer A, Herzog M et al. Interaction of thiazolidinediones (glitazones) with the ATP-bind­ing cas­sette transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. Pharmacology 2009; 84(5): 264– 270. doi: 10.1159/ 000241734.

21. Rajkumar T, Yamuna M. Multiple pathways are involved in drug resistance to doxorubicin in an osteosarcoma cell line. Anticancer Drugs 2008; 19(3): 257– 265.

22. Chen Q, Zhou J, Jiang C et al. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in SGC7901/ VCR cel­ls by PPARγ activation by troglitazone. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2010; 30(3): 326– 331. doi: 10.1007/ s11596-010-0351-6.

23. Schober SL, Chay K, Schluns KS et al. Expres­sion of the transcription factor lung Krüppel-like factor is regulated by cytokines and cor­relates with survival memory T cel­ls in vitro and in vivo. J Im­munol 1999; 163(7): 3662– 3667.

24. Ehrhard M, Lindenmaier H, Burhen­ne J et al. Influence of lipid lower­ing fibrates on P-glycoprotein activity in vitro. Biochem Pharmacol 2004; 67(2): 285– 292.

25. Barancík M, Bohácová V, Sedlák J et al. LY294,002, a specific inhibitor of PI3K/ Akt kinase pathway, antagonizes P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Eur J Pharm Sci 2006; 29(5): 426– 434.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 6

2015 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jak lze diagnostikovat mnohočetný myelom v praxi praktického lékaře?
nový kurz
Autoři: MUDr. Jan Straub

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více