Význam časné nádorové regrese a hloubky léčebné odpovědi při hodnocení účinnosti systémové léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu


The Importance of Early Tumor Shrinkage and Deepness of Response in Assessing the Efficacy of Systemic Anticancer Treatment with Metastatic Colorectal Cancer

Background:
The efficacy of anticancer therapy is regularly evaluated using the following indicators –  objective response rate, progression free survival and overall survival. The change in the tumor burden extent is assessed by the cumulative change in the size of target tumor lesions using imaging methods where WHO and RECIST criteria are most frequently used. The main problem of these criteria is that they use different definitions of response rate evaluation. Generally, existing results of these evaluations do not confirm a direct correlation between the objective response rate and survival (progression free survival or overall survival). Another problem of these methods is that the results of the assessment do not correlate with the bio­logical activity of tumor growth, since it is a static evaluation of clinical status.

Aim:
This review article provides an overview of results related to new possibilities for evaluating the efficacy of anticancer therapy using the concept of ‘depth of response’ and the concept of ’early tumor shrinkage’ in patients with metastatic colorectal cancer.

Conclusion:
The results of numerous post‑hoc and exploratory analyses of clinical studies consistently suggest that early tumor shrinkage and depth of response are important variables in assessing the efficacy of systemic anticancer treatment.

Key words:
colorectal cancer – neoplasm metastases – RECIST – early tumor shrinkage – deepness of response

This work was supported by the project ED2.1.00/03.076 from European Regional Development Fund and by the grant IGA MZCR 12025 and IGA MZCR 14329.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Submitted:
12. 8. 2014

Accepted:
30. 9. 2014


Autoři: L. Holubec 1,2;  V. Liška 2,3;  J. Fínek 1
Působiště autorů: Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň2 Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni3 Chirurgická klinika LF UK a FN Plzeň 1
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2015; 28(2): 89-93
Kategorie: Přehled
doi: 10.14735/amko201589

Souhrn

Východiska:
Účinnost protinádorové terapie se standardně hodnotí pomocí následujících ukazatelů –  objektivní léčebnou odpovědí, dobou bezpříznakového přežití a dobou celkového přežití. Změna rozsahu nádorového postižení se posuzuje podle souhrnné změny velikosti cílových nádorových lézí pomocí zobrazovacích metod. Zde se nejčastěji uplatňují WHO či RECIST kritéria. Základním problémem těchto kritérií je, že vycházejí z různé definice vyhodnocení léčebných odpovědí. Obecně lze konstatovat, že existující výsledky těchto vyhodnocení nepotvrzují přímou korelaci mezi četností léčebných odpovědí a dobou přežití (dobou bezpříznakového přežití či dobou celkového přežití). Dalším problémem těchto metod je, že výsledky vyhodnocení nekorelují s bio­logickou aktivitou nádorového růstu, protože se jedná o statické vyhodnocení klinického stavu.

Cíl:
V tomto přehledovém článku uvádíme souhrn dosud zveřejněných výsledků, které se týkají možnosti vyhodnocení účinnosti protinádorové terapie pomocí konceptu „hloubky léčebné odpovědi“ a konceptu „časné regrese nádoru“ u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

Závěr:
Výsledky četných post‑hoc a explorativních analýz klinických studií konzistentně naznačují, že časné regrese nádoru a hloubky léčebné odpovědi jsou významné veličiny při hodnocení účinnosti systémové protinádorové léčby.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – metastázy – RECIST – časná nádorová regrese – hloubka léčebné odpovědi

Úvod

Hodnocení změny velikosti nádorového postižení je důležitou součástí klinického hodnocení protinádorových léčiv. Jak zmenšení rozsahu nádorového postižení, tak doba do progrese jsou významnými cílovými hodnoceními v klinických studiích u nádorových onemocnění. V současné době jsou v klinických studiích pro hodnocení objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate – ORR), resp. progrese onemocnění standardně využívána kritéria RECIST, verze 1.1 [1]. Zde je vhodné připomenout, že částečná odpověď (partial response –  PR) zůstává z hlediska velikosti změny nádorového postižení i v RECIST 1.1 široce definovanou kategorií, zahrnující potvrzené zmenšení nádorového postižení v rozmezí od – 30 % až do – 99,99 %. Využití vodopádových grafů umožnilo jednoduché znázornění individuálně dosažené změny rozsahu nádorového postižení a umožnilo formulování konceptu hloubky léčebné odpovědi (deepness of response –  DoR). DoR je definována jako relativní změna sumární velikosti nádorového postižení ve srovnání se sumární velikostí před zahájením léčby. Velikost postižení a jeho změna se hodnotí radiograficky. Souhrnná velikost nádorového postižení odpovídá součtu nejdelších průměrů všech hodnocených metastatických lézí. Radiograficky neměřitelné nádorové postižení nelze pro hodnocení DoR použít. Při větším počtu metastáz se počet hodnocených lézí může omezit na rozhodující metastatická ložiska v jednotlivých postižených orgánech, cílové léze, jejichž celkový počet v souhrnném výpočtu obvykle nepřekračuje 10 vybraných měřitelných metastatických ložisek.

Přehled výsledků analýz týkajících se významu hodnocení časné regrese nádoru a hloubky léčebné odpovědi v rámci systémové léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

De Roock et al publikovali výsledky retrospektivního hodnocení u 102 irinotekan refrakterních pa­cientů, kteří se zúčastnili studií hodnotících účinnost cetuximabu v léčbě 2. linie metastazujícího kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer –  mCRC). Z celkového počtu bylo 26,5 % pa­cientů léčeno monoterapií cetuximabem, 73,5 % kombinací cetuximab + irinotekan. Autoři provedli hodnocení účinnosti léčby ve vztahu ke stavu KRAS genu v nádorech pa­cientů a porovnání průměrné změny nádorového postižení po 24 týdnech léčby. Zatímco u pa­cientů s mutovanou formou KRAS byla zjištěna pozvolná progrese onemocnění, u pa­cientů s divokou formou KRAS byla průměrná regrese po šesti týdnech léčby 13,7 %, po 12 týdnech léčby 24,5 % a po 24 týdnech léčby 41,2 % při hodnocení podle RECIST kritérií. Tato zjištění podtrhují význam opakovaných kontrolních CT vyšetření v průběhu léčby. Při srovnání míry regrese podle RECIST a WHO kritérií, po 24. týdnech léčby autoři zjistili u pa­cientů s KRAS‑ wt nádory zmenšení o 41,2 %, zatímco při hodnocení podle WHO kritérií bylo zmenšení pouze 14,3 %. To naznačuje, že při posuzování výsledků klinických studií je zapotřebí rozlišovat, jaká kritéria pro hodnocení ORR byla použita [2].

Arnold et al zveřejnili hodnocení variability změny nádorového postižení při systémové protinádorové léčbě mCRC v rámci dvou randomizovaných klinických studií (AIO 0104 a AIO 0604). Studie AIO 0104 srovnávala účinnost léčby cetuximab + XELIRI vs. cetuximab + XELOX. Studie AIO 06044 obdobně srovnávala účinnost bevacizumabu v kombinaci s režimem XELIRI nebo režimem XELOX. Jak bevacizumab, tak cetuximab vykazovaly obdobnou účinnost při použití s režimem XELIRI i XELOX. Z výsledků uvedených v tab. 1 je patrné, že zatímco jakéhokoli zmenšení dosáhla při léčbě většina pa­cientů, jen část z nich dosáhla zmenšení o > 50 % [3,4]. Následně Modest et al publikovali další výsledky analýzy ze studie AIO 0104, které ukázaly, že časná regrese o ≥ 20 % se ve srovnání s menší mírou časné regrese odrazí ve významně lepším přežití bez progrese (progression free survival –  PFS) (mediány 8,9 vs. 4,7 měsíce; p < 0,001) i celkové době přežití (overall survival –  OS) (mediány 31,6 vs. 15,8 měsíce; p = 0,005) [13].

Tab. 1. Změny velikosti nádorového postižení ve studiích AIO 0104 a 0604.
Změny velikosti nádorového postižení ve studiích AIO 0104 a 0604.

V roce 2011 publikovali Heun et al výsledky ze studie NCCTG N9741, ve které u pa­cientů s mCRC porovnávali účinnost tří režimů chemoterapie (IFL, FOLFOX a IROX) a hodnotili prediktivní význam změny velikosti nádorového postižení ve 12. a 24. týdnu od zahájení systémové léčby ve vztahu k OS. Hodnocení vztahu změny rozsahu nádorového postižení ve 12. týdnu léčby a celkové doby přežití naznačily, že regrese o ≥ 25 % koreluje s významně delší dobou přežití ve srovnání se změnou v rozpětí od – 25 % do +25 %. Jakékoli zvětšení o > 25 % znamenalo velmi špatnou prognózu, s velmi krátkou střední dobou přežití [4].

Ve studii Nordic VI proběhla u 506 pa-­cientů s mCRC a systémovou chemoterapií kontrolní CT vyšetření hodnotící rozsah nádorového postižení, prováděná každých osm týdnů od zahájení léčby. Pa­cienti byli následně rozděleni do čtyř podskupin podle velikosti změny nádorového postižení při prvé kontrole: 1. nové metastatické léze, 2. jakékoli zvětšení existujících lézí až zmenšení < 10 %, 3. zmenšení o ≥ 10 % až < 50 %, 4. zmenšení o > 50 %. Mezi jednotlivými podskupinami byly zjištěny významné rozdíly v OS. Zatímco medián OS byl v této studii 19 měsíců, přežily delší dobu, než byla hodnota mediánu, 4 % pa­cientů v prvé skupině, 37 % pa­cientů ve 2. skupině, 60 % ve 3. skupině a 80 % ve 4. skupině. Zjištění regrese nádorového postižení o ≥ 50 % při druhém kontrolním vyšetření (v 16. týdnu od zahájení léčby) bylo jedinou významnou pozitivní proměnnou v Coxově regresním modelu hodnocení OS [5].

V klinické kontrolované studii fáze IIICRYSTAL, která hodnotila význam přidání cetuximabu k režimu FOLFIRI v léčbě 1. linie u pa­cientů s mCRC, byl kromě jiného hodnocen význam časné regrese nádoru a jejího rozsahu v 8. týdnu od zahájení léčby. Byly hodnoceny četnosti regrese o ≥ 20 %, o ≥ 30 % a o ≥ 50 %. Přidání cetuximabu k chemoterapii významně zvýšilo počty pa­cientů, u nichž bylo dosaženo časné regrese ve všech třech hodnocených kategoriích, především však v kategorii zmenšení o ≥ 50 % (tab. 2). Současně byla potvrzena pozitivní korelace mezi DoR a dobou přežití po progresi (post‑progres­sion survival –  PPS) (p < 0,001) [6,17].

Tab. 2. Srovnání četností zmenšení o ≥ 20 %, 30 % a 50 % ve studii CRYSTAL.
Srovnání četností zmenšení o ≥ 20 %, 30 % a 50 % ve studii CRYSTAL.

Ve studii CRYSTAL a v obdobně koncipované kontrolované klinické studii fáze IIOPUS, která porovnávala účinnost přidání cetuximabu k režimu FOLFOX, byla provedena následná analýza DoR a jejího vztahu k OS. Při kombinované léčbě cetuximab + chemoterapie bylo ve srovnání s chemoterapií samotnou dosaženo významně větší míry regrese nádoru (tab. 3), a to jak ve studii CRYSTAL, tak ve studii OPUS [7,8].

Tab. 3. Mediány hloubky léčebné odpovědi (DoR) ve studiích CRYSTAL a OPUS.
Mediány hloubky léčebné odpovědi (DoR) ve studiích CRYSTAL a OPUS.

Studie PRIME byla randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III, která hodnotila terapeutický přínos přidání panitumumabu ke standardnímu režimu chemoterapie FOLFOX v léčbě 1. linie u pa­cientů s mCRC. Douillard et al zveřejnili výsledky hodnocení časné regrese o ≥ 20 % a o ≥ 30 % ve vztahu k OS. Výsledky uvedené v tab. 4 svědčí o tom, že přidání panitumumabu k chemoterapii FOLFOX zvýšilo počty pa­cientů s časnou regresí nádoru o ≥ 20 % i ≥ 30 %, což se odrazilo v lepší hodnotě OS. Ta byla jak při kombinované léčbě panitumumab + FOLFOX, tak při chemoterapii samotné lepší u pa­cientů s časnou regresí ≥ 30 % [9].

Tab. 4. Četnosti časných regresí nádoru a příslušné mediány OS ve studii PRIME.
Četnosti časných regresí nádoru a příslušné mediány OS ve studii PRIME.

Tab. 5. Vztah časné regrese (ETS) a hloubky odpovědi (DoR) k přežití ve studii TRIBE.
Vztah časné regrese (ETS) a hloubky odpovědi (DoR) k přežití ve studii TRIBE.

V roce 2013 Zhao et al zveřejnili výsledky analýzy u 468 pa­cientů s mCRC, kteří byli léčeni v rámci klinických studií fáze II a III a u kterých bylo možné zhodnotit časnou regresi nádoru (v rozmezí 3– 9 týdnů od zahájení systémové léčby). Výsledky naznačily, že pokud není v rozmezí 3– 9 týdnů od zahájení systémové léčby dosaženo alespoň 30% zmenšení původního rozsahu metastatického postižení, riziko úmrtí se významně zvyšuje –  na dvojnásobek při zmenšení v rozsahu < 30 % až ≥ 10 % a na více než pětinásobek při změně v rozsahu od zmenšení o 10 % –  zvětšení o 10 %. Při rychlé progresi (zvětšení o > 20 %) vzrostlo riziko úmrtí téměř 13násobně [10].

Prognostický význam časné regrese nádoru a DoR potvrdili Cremolini et al při analýze provedené ve studii TRIBE. Studie TRIBE byla randomizovaná studie fáze III porovnávající účinnost bevacizumabu v kombinaci s režimem FOLFIRI a s režimem FOLFOXIRI. Účinnost bevacizumabu byla vyšší v kombinaci s tripletem FOLFOXIRI než v kombinaci s dubletem FOLFIRI. V souhrnné analýze všech pa­cientů ve studii byla hodnocena též frekvence časné regrese a DoR. Medián největší dosažené regrese nádorového postižení (DoR) byl ve studii TRIBE 38,9 %. Přežití bez progrese (PFS), PPS i OS byly významně lepší u pa­cientů, u kterých dosažená DoR byla větší než medián DoR. Tabulka 5 uvádí souhrnný přehled zjištění [10,11,12,16].

V rámci konference WCGIC 2014 byly zveřejněny výsledky nezávislého hodnocení v randomizované studii fáze III, AIO KRK- 0306 (FIRE- 3), která hodnotila účinnost cetuximabu a bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI v léčbě 1. linie u pa­cientů s mCRC [13]. Hodnocení, které zahrnovalo četnosti dosažených objektivních odpovědí na léčbu (ORR), největší dosaženou DoR a časnou nádorovou regresi (early tumor shrinkage –  ETS), bylo provedeno v celé populaci do studie zařazených pa­cientů, u kterých byly dostupné výchozí i kontrolní snímky CT umožňující zhodnocení ORR i podle kritérií RECIST. Výsledky ukazují na významnou korelaci největší dosažené regrese nádorového postižení (DoR) jak s dobou PFS, tak s OS v obou léčebných skupinách. DOR byla v populaci pa­cientů s RAS‑ wt nádory výraznější při léčbě cetuximab + FOLFIRI. Přehled výsledků nezávislého hodnocení je uveden v tab. 6 [13,14].

Tab. 6. Nezávislé hodnocení hloubky léčebné odpovědi (DoR) a její korelace s přežitím pacientů ve studii AIO KRK-0306.
Nezávislé hodnocení hloubky léčebné odpovědi (DoR) a její korelace s přežitím pacientů ve studii AIO KRK-0306.

Studie PEAK byla randomizovaná klinická studie fáze II, která hodnotila účinnost panitumumabu a bevacizumabu přidaných k režimu FOLFOX v léčbě 1. linie pa­cientů s mCRC. Na konferenci WCGIC 2015 Rivera et al prezentovali výsledky explorativní analýzy z této studie, ve které hodnotili kromě četnosti ORR, DoR a ETS i délku trvání DoR [15]. DoR byla definována jako procentuální změna v období nadiru nebo progrese, ETS byla definována jako zmenšení o ≥ 30 % v 8. týdnu léčby a délka trvání léčebné odpovědi byla definována jako doba od prvé potvrzené odpovědi do progrese nebo úmrtí. Výsledky analýzy jsou uvedeny v tab. 7. Přestože četnost ORR byla v obou léčebných skupinách obdobná, délka trvání léčebné odpovědi, četnost pa­cientů s časnou regresí o ≥ 30 % a DoR byly významně větší ve skupině s léčbou panitumumab + FOLFOX. Tato zjištění jsou v souladu s lepšími hodnotami PFS i OS u pa­cientů, kteří dostávali s režimem FOLFOX panitumumab [15].

Tab. 7. Hodnocení časné regrese, hloubky a trvání léčebné odpovědi u RAS-wt mCRC pacientů ve studii PEAK.
Hodnocení časné regrese, hloubky a trvání léčebné odpovědi u RAS-wt mCRC pacientů ve studii PEAK.

Závěr

Výše uvedené výsledky naznačují, že DoR je významným faktorem ovlivňujícím výslednou dobu přežití pa­cientů s mCRC. DoR je při kombinované bio­chemoterapii významně větší než při chemoterapii samotné. Při časné regresi je z hlediska ovlivnění OS významné již zmenšení o ≥ 20 %. Při hodnocení změny velikosti nádorového postižení po více než 12 týdnech od zahájení léčby je z hlediska prodloužení OS významné pouze zmenšení o ≥ 50 %.

Jestliže se hodnocení DoR jeví jako užitečný doplňující ukazatel při hodnocení účinnosti léčby v rámci klinických studií, může mít tento ukazatel význam i v podmínkách běžné, každodenní praxe? Vyjdeme‑li z poznatků, že u pa­cientů s ORR je nadir odpovědi zjištěn obvykle mezi 15. a 16. týdnem léčby, tedy po aplikaci 5– 8 cyklů systémové léčby, můžeme na základě vyhodnocení dosažené ORR u jednotlivých pa­cientů zvažovat, zda pokračování v dosavadní léčbě u pa­cientů, u nichž dosud nedošlo k progresi, se promítne do významného prodloužení OS či nikoliv.

Poděkování za konzultaci doc. MU Dr. Janu Bauerovi, CSc.

Práce byla podpořena projektem ED2.1.00//03.0076 Evropského fondu pro regionální rozvoj a dále grantem IGA MZČR 12025 a grantem IGA MZČR 14329.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 12. 8. 2014

Přijato: 30. 9. 2014

doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika

LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: lubosholubec@seznam.cz


Zdroje

1. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version1.1). Europ J Cancer 2009; 45(2): 228– 247. doi: 10.1016/ j.ejca.2008.10.026.

2. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J et al. KRAS wild‑type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008; 19(3): 508– 515.

3. Arnold D, Hinke A, Reinacher‑ Schick AC et al. Waterfall plot analysis of XELOX or XELIRI with cetuximab or bevacizumab in patients with advanced colorectal cancer (ACRC): Combined analysis of two randomized first‑line phase II trials of the AIO CRC study group. J Clin Oncol 2008; 26 (15 Suppl): 4067.

4. Heun JM, Grothey A, Branda ME et al. Tumor status at 12 weeks predicts survival in advanced colorectal cancer: findings from NCCTG N9741. Oncologist 2011; 16(6): 859– 867. doi: 10.1634/ theoncologist.2011‑ 0064.

5. Suzuki C, Blomqvist L, Sundin A et al. The initial change in tumor size predicts response and survival in patients with metastatic colorectal cancer treated with combination chemotherapy. Ann Oncol 2012; 23(4): 948– 954. doi: 10.1093/ annonc/ mdr350.

6. Piessevaux H, Buyse M, Schlichting M et al. Use of early tumor shrinkage to predict long‑term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2013; 31(30): 3764– 3775. doi: 10.1200/ JCO.2012.42.8532.

7. Mansman UR, Sartorius U, Laubender PR et al. Deepness of response: a quantitative analysis of its impact on post‑progression survival time after first‑line treatment in patients with mCRC. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 34): abstr. 427.

8. Mansman UR, Laubender PR, Sartorius U et al. Improved early prediction of individual prognosis for patients with mCRC: joint modeling of tumor shrinkage with volume data for PFS and OS. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): abstr. 3603.

9. Douillard JY, Salvatore S, Tabernero J et al. Overall survival (OS) and tumor shrinkage outcomes in partients with symp­tomatic/ asymp­tomatic mCRC: data from the PRIME study. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 4): iv32– iv33.

10. Zhao B, Lee SM, Qi J et al. Minor response rate to predict patient survival. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): abstr. 3635.

11. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. Assessing tumor response beyond RECIST criteria: early tumor shrink­age (ETS) and deepness of response (DoR) in phase III TRIBE trial by the GONO group. Eur J Cancer 2013; 49: S491.

12. Cremolini C, Loupakis F, Lonardi S et al. Early tumor shrinkage (ETS) and deepness of response (DoR) to predict progression‑free, postprogression, and overall survival: Results from the phase III TRIBE trial. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl 3): abstr. 521.

13. Modest DP, Laubender RP, Stintzing S et al. Early tumor shrinkage in patients with metastatic colorectal cancer receiving first‑line treatment with cetuximab combined with either CAPIRI or CAPOX: an analysis of the German AIO KRK 0104 trial. Acta Oncol 2013; 52(5): 956– 962. doi: 10.3109/ 0284186X.2012.752580.

14. Heinemann V, Modest D, Fischer von Weikersthal L et al. Independent Radiological Evaluation of Objective Response Early Tumor Shrinkage, and Depth of Response in FIRE‑ 3 (AIO KRK‑ 0306). Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 2): abstr. O‑ 0030.

15. Rivera F. First‑line treatment with modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) + panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) in wild‑type (WT) RAS metastatic colorectal carcinoma (mCRC): tumor response outcomes beyond RECIST. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl 3): abstr. 660.

16. Hradecká I, Ríhová B, Horová R et al. The cost study of first‑line treatment of metastatic colorectal carcinoma with bevacizumab‑ containing regimen in the Czech Republic. Klin Onkol 2014; 27(4): 255– 260. doi: 10.14735/ amko2014255.

17. Sevčíková K, Ušáková V, Bartošová Z et al. Surgical treatment of metastases and its impact on prognosis in patients with metastatic colorectal carcinoma. Klin Onkol 2014; 27(1): 38– 44. doi: 10.14735/ amko201438.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 2

2015 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se