Gefitinib v monoterapii u nemocných s pokročilým NSCLC nesoucím aktivující mutaci EGFR zlepšuje významně léčebné výsledky oproti standardní chemoterapii –  aktualita z klinické praxe


Autoři: M. Zemanová
Působiště autorů: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2010; 23(5): 365-366
Kategorie: Aktuality v onkologii

Léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s více než 40 % primárně metastazujících a dalšími 40 % dříve nebo později recidivujících lokalizovaných stadií, kde medián přežití ve čtvrtém stadiu při standardní chemoterapii je přibližně 10 měsíců, patří k nejméně úspěšným kapitolám v onkologii. U většiny případů NSCLC byla zjištěna zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), což korelovalo se zvýšenou agresivitou tumoru a zhoršenou prognózou. Výzkum zaměřený na inhibici této signální trasy přinesl v průběhu 90. let do klinického zkoušení gefitinib.

Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) receptoru pro EGF, který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. Má dobrou toleranci, převažujícími nežádoucími účinky jsou kožní vyrážka a průjem, s četností toxicity stupně 3 a 4 pod 10 %. Jedná se o první přípravek schválený k EGFR –  cílené terapii u NSCLC, avšak průběh klinického výzkumu byl složitý. Úvodní studie fáze II prokázaly významnou protinádorovou účinnost u 12– 18 % neselektované populace s NSCLC a gefitinib byl schválen ke klinickému užití v roce 2002 v Japonsku a v roce 2003 v USA. Naše medicínská veřejnost měla možnost se s přípravkem seznámit v tzv. EAP programu v předregistračním podávání. Výsledky studií fáze III ale ukázaly, že podávání TKI u neselektované populace NSCLC má limitovanou účinnost. Ve studii s akronymem ISEL [1], dostupné v roce 2004, nebyl zjištěn prospěch gefitinibu na přežití ve srovnání s podpůrnou léčbou u předléčené, převážně na léčbu refrakterní populace. Další studie fáze III neprokázala zlepšení výsledku léčby v případě přidání gefitinibu k chemoterapii v první linii [2]. V červnu 2005 byla registrace gefitinibu v USA zrušena, resp. byla omezena na nemocné, kteří pokračovali s prospěchem ve dříve zahájené terapii, a bylo pozastaveno registrační řízení v Evropě. Na podkladě analýzy podskupin v realizovaných studiích bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které byly významně spojeny s odpovědí na TKI EGFR. Vztah exprese EGFR a odpovědi na léčbu TKI byl nepřesvědčivý, s vyšší korelací mezi amplifikací genu pro EGFR a výsledkem. Pro další směr výzkumu bylo podstatné odhalení aktivujících mutací genu pro EGFR u pacientů s NSCLC [3]. Tyto aktivující mutace jsou s větší prevalencí přítomné u nekuřáků, žen, asijského etnika nebo pacientů s adenokarcinomem, což korespondovalo se zvýšenou účinností zjištěnou v těchto podskupinách. Nicméně prediktivní význam aktivující mutace pro účinnost TKI EGFR nebyl zpočátku zcela zřejmý, v retrospektivních analýzách byl pozorován též prognostický význam s lepším přežíváním nositelů aktivujících mutací genu pro EGFR bez ohledu na druh léčby a hrála zde zřejmě roli chyba malých čísel.

S vědomím všech těchto nejasností byla v roce 2005 koncipována studie IPASS (Iressa Pan-Asia Study), do které byli zařazeni pacienti na podkladě klinické selekce (východní Asie, nekuřáci nebo slabí exkuřáci, adenokarcinom) a randomizováni k léčbě gefitinibem v monoterapii nebo chemoterapii karboplatina plus paklitaxel [4]. Tato studie splnila primární cíl prokázat lepší účinost gefitinibu oproti chemoterapii pro přežití bez progrese (PFS –  progression free survival) (HR 0,74, 95% CI 0,65– 0,85, p < 0,001) a také četnost léčebných odpovědí byla vyšší po gefitinibu než po chemoterapii (43% vs 32%, OR 1,59, 95% CI 1,25–2,01, p < 0,001). Analýza účinnosti na základě stavu bio­markerů byla předem plánována a stav mutace genu pro EGFR byl znám u 437 z 1 217 zařazených subjektů (36 %). V podskupině 261 pacientů, kteří měli nádor s pozitivní EGFR aktivující mutací, bylo přežití bez progrese významně delší s gefitinibem než s chemoterapií. Naopak ve skupině 176 pacientů s nádorem s nemutovaným EGFR genem byl PFS významně delší v případě chemoterapie než léčby gefitinibem (obr.1). Prospěch léčby gefitinibem pozorovaný v celé studované populaci byl získán primárně v podskupině pacientů s EGFR mutací, s četností odpovědí na gefitinib 71,2 % vs 1,1 % v mutované vs nemutované podskupině. Aktivující mutace genu pro TK EGFR byly potvrzeny jako nejsilnější prediktor léčebné účinnosti gefitinibu.

Účinnost gefi tinibu vs chemoterapie u populace NSCLC klinick selektované (A), a rozdělené podle přítomnosti ESFR mutace (B). Podle [4].
Obr. 1. Účinnost gefi tinibu vs chemoterapie u populace NSCLC klinick selektované (A), a rozdělené podle přítomnosti ESFR mutace (B). Podle [4].

Výsledky z analýzy EGFR pozitivní podskupiny ze studie IPASS jsou v současnosti podporovány shodným pozorováním ve dvou dalších randomizovaných studiích fáze III [5,6] u nemocných nesoucích EGFR aktivující mutaci, kdy gefitinib v první linii léčby prokázal vyšší účinnost než standardní kombinovaná chemoterapie s platinovým derivátem. V neasijské populaci je frekvence aktivujících mutací genu pro EGFR nižší než v asijské –  jen přibližně 10– 15 %. Nicméně retrospektivní analýza studie INTEREST (docetaxel versus gefitinib u předléčených NSCLC) [7] prokázala, že PFS byl významně delší po gefitinibu než po docetaxelu u neasijských pacientů s aktivující EGFR mutací. Analýzy celkového přežití v uvedených studiích budou aktualizovány, je ovšem pravděpodobné, že rozdíl bude smazán v důsledku zkříženého podání gefitinibu po progresi ve srovnávacím rameni.

Na podkladě souhrnných dat včetně výsledků studií IPASS a INTEREST byl v červnu 2009 gefitinib registrován Evropskou lékovou agenturou (EMEA) pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s aktivující mutací TK EGFR. Je to poprvé, kdy perorální léčba molekulárně cíleným prostředkem poskytuje vyšší účinnost a lepší kvalitu života než standardní kombinovaná chemoterapie v první linii léčby NSCLC. Zkušenosti s gefitinibem poskytují užitečné lekce pro budoucí vývoj produktů cílených na bio­markery: je nezbytné přesně definovat, na jakém bio­markeru je nádor závislý, jak tento bio­marker měřit, a diagnostické metody musí být dostupné současně s cíleným inhibitorem. V současné době je v České republice očekáváno rozhodnutí o úhradě gefitinibu v této indikaci. Proto je důležité, aby nyní byla i v praxi zajištěna dostupnost vyšetření vzorků odebrané tkáně na přítomnost aktivujících mutací genu pro EGFR, která umožní cílené podávání inhibitorů EGFR  TK.

MUDr. Milada Zemanová
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v PrazeU Nemocnice 2
128 08 Praha 2
e-mail: milada.zemanova@vfn.cz


Zdroje

1. Thatcher N, Chang A, Parikh P et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non‑small‑cell lung cancer: results from a randomised, placebo‑ controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527– 1537.

2. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non‑small‑cell lung cancer: a phase III trial‑ INTACT 1. J Clin Oncol. 2004 Mar 1; 22(5): 777– 84.

3. Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497– 500.

4. Mok TS, Wu Y‑ L, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin‑paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947– 957.

5. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‑small‑cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121– 128.

6. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non‑ Small‑Cell Lung Cancer with Mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380– 2388.

7. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated nonsmall‑cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809– 1818.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2010 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se