Podání eculizumabu u dětského pacienta s hemolyticko-uremickým syndromem asociovaným s infekcí Escherichia coli


Eculizumab treatment of child with hemolytic-uremic syndrome associated with Escherichia coli infection – case report

Hemolytic-uremic syndrome (HUS) is one of the various kinds of so-called thrombotic microangiopathy (TMA) characterized by thrombocytopenia, hemolytic anemia and other organ manifestations. Apart from the TMA symptoms, HUS further manifests itself by acute kidney injury (AKI). HUS is in fact the most common cause of AKI in the pediatric population. Eculizumab, the inhibitor of the C5 complement component, is indicated mainly in case of atypical HUS forms where the efficiency has been clearly demonstrated. On the other hand, using it for treating patients with Shiga-toxin-producing E. coli (STEC)-HUS is controversial.

We present a case report of a three-year-old boy with STEC-HUS treated with eculizumab.

Keywords:

Hemolytic-uremic syndrome – STEC-HUS – eculizumab – children


Autoři: P. Konopásek;  J. David;  F. Fencl;  J. Zieg
Působiště autorů: Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2020; 75 (8): 479-483.
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) se řadí mezi spektrum tzv. trombotických mikroangiopatií (TMA), které jsou charakterizovány trombocytopenií, hemolytickou anémií a další orgánovou manifestací. Samotný HUS je definován kromě laboratorních projevů TMA navíc akutním poškozením ledvin, jehož je v pediatrické populaci nejčastější příčinou. Eculizumab, inhibitor C5 složky komplementu, je primárně indikován u atypických forem HUS, u nichž je jeho efektivita jasně prokázána. Naopak užití u pacientů s STEC-HUS je kontroverzní.

Prezentované sdělení formou kazuistiky se věnuje protrahovanému průběhu STEC-HUS u tříletého chlapce léčeného eculizumabem.

Klíčová slova:

hemolyticko-uremický syndrom – STEC-HUS – eculizumab – deti

ÚVOD

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) se řadí mezi spektrum tzv. trombotických mikroangiopatií (TMA), které jsou charakterizovány trombocytopenií, hemolytickou anémií a další orgánovou manifestací. Samotný HUS je definován kromě laboratorních projevů TMA navíc akutním poškozením ledvin (Acute kidney injury, AKI), jehož je nejčastější příčinou v pediatrické populaci [1].

Tradičně se HUS rozlišoval na s průjmem asociovaný (D+HUS) typický HUS a s průjmem neasociovaný (D-HUS) atypický HUS. Toto dělení je však nepřesné, neboť až u 30 % pacientů s atypickým HUS průjem předchází manifestaci onemocnění [2]. V současné době neexistuje jednotná klasifikace, lze však rozlišit HUS asociovaný s infekcí Escherichia coli produkující Shiga-toxin (Shiga-toxin-producing E. coli, STEC-HUS), atypický HUS, který zahrnuje jednotky charakterizované geneticky podmíněnou nebo získanou poruchou komplementu a další. Podrobnější přehled přináší tabulka 1 [upraveno dle 3].

Tab. 1. Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu (HUS) [modifikováno dle 3].
Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu (HUS)
[modifikováno dle 3].

V dětské populaci (obvykle ve věku do pěti let) se vyskytuje nejčastěji STEC-HUS (90 %), přičemž celosvětově je nejběžnější kmen O157:H7 [4]. Ze všech pacientů, kteří prodělají STEC infekci, pouze u 15 % z nich se rozvine obraz HUS, a to obvykle do dvou týdnů od první průjmové stolice [4]. Pacienti se nejčastěji infikují požitím kontaminované stravy či vody, případně kontaktem s infikovaným zvířetem. Byl vzácně popsán i interhumánní přenos infekce. Po kolonizaci střeva STEC začne produkovat Shiga-toxin (Stx), který se dostává do krevního oběhu a dále se váže na specifické globotriaosylceramidové (Gb3) receptory endoteliálních buněk, jejichž maximální exprese je v cévách ledvin, centrální nervové soustavy a ve střevech. Stx2 je spojen s těžším průběhem onemocnění a vyšší mortalitou než Stx1. Stx inhibuje přímo ribosomální aktivitu, navozuje buněčnou apoptózu a indukuje produkci zánětlivých cytokinů. Výsledkem působení toxinu je endoteliální poškození, mikroangiopatie a závažné poškození funkce cílových orgánů.

Řada prací v posledních třech dekádách jasně ukázala na důležitou roli komplementu v patogenezi HUS. Orth et al. prokázali, že Stx je schopen přímo vázat faktor H, hlavní regulátor aktivace alternativní cesty komplementu [5]. Také závěry dalších studií potvrdily zvýšenou aktivitu alternativní cesty komplementu u pacientů se STEC-HUS analýzou imunologických parametrů (zvýšení solubilní C5b-9, proteolytického enzymu Bb) [6]. V neposlední řadě bylo prokázáno, že nejvyšší aktivita komplementu je patrná v době manifestace onemocnění a v průběhu dní se postupně normalizuje [7, 8]. Navíc vzestup aktivity komplementu může souviset s horším průběhem onemocnění [9, 10].

Klinický průběh STEC-HUS může být variabilní, asi u poloviny nemocných dojde k rozvoji závažného AKI s nutností zahájení náhrady funkce ledvin. U cca 20 % pacientů se STEC-HUS se kromě AKI mohou objevit i extrarenální projevy. Nejzávažnější z nich jsou ty neurologické, které jsou i hlavní příčinou mortality udávané u STEC-HUS v rozmezí 1–4 % [11]. Léčba je podpůrná, spočívá v udržování adekvátní hydratace, úpravách vnitřního prostředí a v korekci arteriální hypertenze. Většina dětí dostává v akutním stadiu transfuzní přípravky. Chronické onemocnění ledvin po prodělaném STEC-HUS je popisováno až u 30 % pacientů. Hlavním rizikovým faktorem dlouhodobých renálních následků je doba anurie v akutní fázi onemocnění (protrahovaná anurie delší než deset dní či doba dialyzační léčby delší než týden) [11]. Z výše uvedeného vyplývá nutnost dlouhodobého nefrologického sledování všech pacientů po proběhlém HUS [12].

Eculizumab, inhibitor C5 složky komplementu, je primárně indikován u atypických forem HUS s aktivací alternativní cesty komplementu, u nichž je efektivita jasně prokázána [13]. Vzhledem k roli aktivace komplementu i u STEC-HUS se podání eculizumabu může jevit jako potenciálně účinná terapie s možností ovlivnit průběh onemocnění. Dosud publikované výsledky pokusů o terapii STEC-HUS eculizumabem jsou rozporuplné. Některé studie a kazuistická sdělení popisují příznivý terapeutický efekt i u pacientů s těžce probíhajícím STEC-HUS a neurologickou symptomatologií, avšak jejich častou limitací byla absence kontrolní skupiny a systematického sledování účinnosti a bezpečnosti této léčby [14, 15]. Jiné práce efekt terapie neprokazují. Proto je indikace podání eculizumabu v současné době u pacientů se STEC-HUS sporná. Níže prezentované sdělení formou kazuistiky se věnuje protrahovanému průběhu STEC-HUS u tříletého chlapce léčeného eculizumabem.

KAZUISTIKA

Dosud zdravý tříletý chlapec z druhé fyziologické gravidity s nevýznamnou osobní a rodinnou anamnézou byl přijat na naši kliniku překladem z dětského oddělení okresní nemocnice pro laboratorní nálezy odpovídající TMA (trombocytopenie 30x109/l, koncentrace hemoglobinu 95 g/l s přítomností schistocytů a aktivitou laktátdehydrogenázy – LD 50 μkat/l) a elevací renálních parametrů (urea 24,5 mmol/l, kreatinin 126 μmol/l). Jednalo se o pacienta s anamnézou čtyř dní trvajících horeček a opakovaným zvracením (bez průjmů), makroskopickou hematurií a proteinurií. Z epidemiologického pohledu stojí za zmínku jen proběhlá oprava vodovodního potrubí čtrnáct dní před rozvojem obtíží a není vyloučené, že se chlapec mohl zkalené vody napít. Kontakt se zvířaty neměl. Požití špatně tepelně upraveného masa či nepasterizovaného mléka rodiče opakovaně negovali.

Při vstupním fyzikálním vyšetření byl chlapec při plném vědomí, eupnoický, afebrilní, subikterický, orientačně neurologicky bez lateralizace, s mírným edémem víček, krevním tlakem 111/87 mmHg (kolem 99. perc.), saturace 100 % bez nutnosti oxygenoterapie. Ostatní somatický nález byl v mezích normy.

Laboratorní vyšetření prokázalo TMA s významnou alterací glomerulární i tubulární funkce ledvin – snížená glomerulární filtrace, smíšená proteinurie nefrotického rázu (proteino-kreatininový index 2789 mg/mmol kreatininu), makroskopická hematurie. Následně byla ve stolici zjištěna přítomnost Stx2 potvrzující diagnózu STEC-HUS. Vývoj vybraných laboratorních parametrů shrnuje graf 1.

 Vývoj hodnot kreatininu, hemoglobinu a trombocytů u prezentovaného pacienta,
eculizumab podán jedenáctý den (šipka).
Graf 1. Vývoj hodnot kreatininu, hemoglobinu a trombocytů u prezentovaného pacienta, eculizumab podán jedenáctý den (šipka).

Zprvu docházelo u pacienta k pozvolnému zlepšování renálních parametrů, stejně tak diuréza byla na minimální podpoře furosemidem dostatečná. Trombocyty dosáhly normálních hodnot a celkový klinický stav byl uspokojivý. Po několika dnech však došlo k opětovné progresi onemocnění s poklesem ledvinných funkcí a anémií, která vyžadovala opakované podání erytrocytárního přípravku. Se zhoršením laboratorních parametrů koreloval i horší klinický stav s hmotnostním přírůstkem (cca 2,5 kg oproti optimální premorbidní hmotnosti), progresí otoků a oligoanurií. Opakovaně bylo nutno korigovat arteriální hypertenzi a další metabolické odchylky (metabolická acidóza, hyperfosfatémie, hypokalémie). Vzhledem k těmto nálezům, včetně aktivace komplementu – snížení složky C3 0,72 g/l (norma 0,83–2,25) a C4 0,12 g/l (norma 0,14–0,35) – bylo po dvou týdnech od manifestace choroby rozhodnuto o off-label jednorázovém podání eculizumabu v dávce 600 mg. Současně byla nasazena profylaxe meningokokového onemocnění penicilinem.

V dalším průběhu došlo k postupné úpravě všech sledovaných parametrů (vzestup trombocytů od druhého dne po podání biologické léčby, pokles sérového kreatininu a LD od čtvrtého dne). Stejně tak se postupně zlepšil i klinický stav pacienta, upravila se diuréza, která umožnila postupnou redukci diuretické terapie, zkorigoval se arteriální krevní tlak a poklesla chlapcova hmotnost.

Po dvou týdnech od podání eculizumabu byl chlapec propuštěn do domácí péče s doporučeným ambulantním nefrologickým sledováním. Laboratorně přetrvávaly normální renální funkce, pacient byl bez klinických potíží, jen v moči perzistovala mikroskopická hematurie a lehká proteinurie s tendencí k postupné úpravě.

DISKUSE

Atypický HUS, charakterizovaný dysregulací alternativní cesty komplementu, je úspěšné léčen inhibitorem C5 složky komplementu eculizumabem (Soliris®). Vazbou na C5 složku komplementu zabrání štěpení C5 na C5a a C5b a tím je zablokována terminální fáze komplementu [13]. Poprvé byl eculizumab schválen k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie v roce 2007, dále bylo jeho podávání schváleno i pro terapii atypického HUS v roce 2011. Léčba eculizumabem je však spojena se zvýšeným rizikem meningokokové infekce, proto pacienti dostávají antibiotickou profylaxi, případně cílenou vakcinaci [16].

U pacientů s STEC-HUS je základní léčebnou modalitou pouze podpůrná terapie, onemocnění má tzv. „self-limiting“ charakter. Problémem je však významná morbidita a nedostupnost účinné kauzální léčby. Antibiotická terapie není standardně doporučována, neboť užití antibiotik při STEC infekci může vést ke zvýšenému riziku vzniku HUS [17]. Také plazmaferéza či podání plazmy nemají prokázaný léčebný účinek [18, 19].

V posledních letech je výrazně kontroverzním tématem užití eculizumabu v léčbě STEC-HUS. V roce 2011 Lapeyraque et al. podali eculizumab třem pacientům se závažným průběhem STEC-HUS a neurologickým postižením, přičemž již po podání první dávky eculizumabu došlo k rapidnímu zlepšení klinického stavu a k rychlé normalizaci markerů aktivity onemocnění u všech nemocných [20]. Následovala celá řada studií a kazuistických sdělení, jejichž hlavními limitacemi byly nedostatečný počet pacientů, absence kontrolní skupiny či retrospektivní charakter [21]. Dinh et al. publikovali případ pacienta se STEC-HUS, u kterého došlo ke zlepšení klinického stavu po podání eculizumabu [22]. Jejich závěr je však značně diskutabilní, neboť k normalizaci sledovaných parametrů došlo za relativně delší časový interval.

Pape et al. retrospektivně hodnotili efekt eculizumabu podaného jedenácti dětem se STEC-HUS s neurologickými projevy [15]. Popisují zlepšení ve skupině pacientů, kde byl eculizumab podán v časné fázi onemocnění. Naopak u jedinců s víceorgánovým postižením a pozdějším podáním léku byl efekt horší. Obdobný závěr učinili i Giordano et al. s dobrým terapeutickým efektem u čtyř z pěti pacientů s neurologickými komplikacemi [23]. Limitací obou výše zmíněných studií byla absence kontrolní skupiny a nízký počet pacientů.

Ağbaş et al. retrospektivně neprokázali pozitivní efekt eculizumabu u pacientů se STEC-HUS během epidemie v Turecku v roce 2015 [24]. Tato studie však měla výrazné limitace. Nebyla zde sjednocena dávka ani den podání léku, stejně tak kritéria pro podání eculizumabu se značně lišila. Obdobně limitovaná byla i retrospektivní studie autorů Kielstein et al. srovnávající efekt podpůrné terapie, plazmaferézy a kombinace plazmaferézy s podáním eculizumabu u dětských i dospělých pacientů při rozsáhlé německé epidemii STEC-HUS v roce 2011 (E. coli, sérotyp O104:H4) [25]. V této práci nebyl potvrzen signifikantní efekt kombinace plazmaferézy a eculizumabu oproti ostatním léčebným modalitám. Diskutabilní byl i výběr pacientů v jednotlivých skupinách a absence randomizace. Podobně i studie autorů Menne et al. retrospektivně srovnávala účinek eculizumabu s plazmaferézou při již zmíněné německé epidemii, statisticky významný rozdíl však prokázán nebyl [26]. K podání eculizumabu ale byli indikováni pacienti s významně horším průběhem onemocnění, což mohlo ovlivnit výsledky této práce.

Monet–Didailler et al. retrospektivně analyzovali osmnáct dětských pacientů léčených eculizumabem ve srovnání s kontrolní skupinou čítající 36 pacientů bez této terapie [27]. Statisticky signifikantní rozdíl v prvním měsíci léčby nebyl, naopak skupina pacientů léčená eculizumabem vykazovala mírně vyšší výskyt neurologických komplikací.

Z výše uvedeného je patrné, že indikace podání eculizumabu u pacientů se STEC-HUS je velmi kontroverzní a již dříve publikované studie měly často významné limitace. Interpretace výsledků těchto prací je proto obtížná. Vzhledem k tomu, že aktivita komplementu je nejvyšší časně po manifestaci onemocnění, lze spekulovat o nedostatečném efektu eculizumabu v důsledku jeho pozdního podání. V současné době probíhají v Evropě dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie věnující se efektivitě léčby eculizumabem již při manifestaci STEC-HUS, jejichž závěry by měly přinést jasnější odpovědi do této problematiky [28]. Dle dostupných dat nyní nelze obecně doporučit podání eculizumabu u všech pacientů se STEC-HUS jako postup založený na důkazech („Evidence based“), nicméně lze předpokládat jeho možný efekt především při extrarenálních projevech a při časném podání [29, 30].

ZÁVĚR

Podpůrná terapie u pacientů s hemolyticko-uremickým syndromem asociovaným s infekcí Escherichia coli nadále představuje hlavní léčebnou modalitu. Nicméně dosud užívaný koncept tzv. “self-limiting” onemocnění je v poslední době relativizován v souvislosti s poznáním možné role komplementu v patogenezi onemocnění. V této indikaci je užití eculizumabu nadále velmi kontroverzní, publikované práce mají nejednoznačné výsledky, nicméně závěry některých malých studií a jednotlivých kazuistických sděleních jej podporují. Očekáváme však výsledky v současné době probíhajících velkých randomizovaných evropských studií. Podání eculizumabu může být akceptováno zejména u pacientů s významnou extrarenální symptomatologií (především neurologickou).

U výše prezentovaného pacienta byla zvolena léčba s eculizumabem s cílem zabránit další progresi onemocnění. Po podání došlo ke zlepšení klinického stavu i laboratorních parametrů, nicméně příčinná souvislost s podáním biologické léčby zůstává diskutabilní.

Došlo: 2. 3. 2020

Přijato. 4. 4. 2020

Korespondující autor:

MUDr. Jan David, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK

a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha

e-mail: jan.david@fnmotol.cz


Zdroje

1. Talarico V, Aloe M, Monzani A, et al. Hemolytic uremic syndome in children. Minerva Pediatr 2016; 68 (6): 441–455.

2. Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Türk Pediatri Arş 2015; 50 (2): 73–81.

3. Sheerin NS, Glover E. Haemolytic uremic syndrome: diagnosis and management. F1000 2009; 8.

4. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005; 365 (9464): 1073–1086.

5. Orth-Holler D, Riedl M, Wurzner R. Inhibition of terminal complement activation in severe Shiga toxin-associated HUS – perfect example for a fast track from bench to bedside. EMBO Mol Med 2011; 3 (11): 617–619.

6. Thurman JM, Marians R, Emlen W, et al. Alternative pathway of complement in children with diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (12): 1920–1924.

7. Arvidsson I, Stahl A, Manea Hedstrom M, et al. Shiga toxin-induced complement-mediated hemolysis and release of complement-coated red blood cell-derived microvesicles in hemolytic uremic syndrome. J Immunol 2015; 194 (5): 2309–2318.

8. Brady TM, Pruette C, Loeffler LF, et al. Typical HUS: Evidence of acute phase complement activation from a daycare outbreak. J Clin Exp Nephrol 2016; 1 (2): 11.

9. Ahlenstiel-Grunow T, Hachmeister S, Bange FC, et al. Systemic complement activation and complement gene analysis in enterohaemorrhagic Escherichia coli - associated paediatric haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2016; 31 (7): 1114–1121.

10. Karnisova L, Hradsky O, Blahova K, et al. Complement activation is associated with more severe course of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome, a preliminary study. Eur J Pediatr 2018; 177 (12): 1837–1844.

11. Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013; 28 (11): 2097–2105.

12. Monet-Didailler C, Godron-Dubrasquet A, Madden I, et al. Long-term outcome of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome is poorly related to markers of kidney injury at 1-year follow-up in a population-based cohort. Pediatr Nephrol 2019; 34 (4): 657–662.

13. Nester CM, Brophy PD. Eculizumab in the treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome and other complement-mediated renal diseases. Curr Opin Pediatr 2013; 25 (2): 225–231.

14. Percheron L, Gramada R, Tellier S,et al. Eculizumab treatment in severe pediatric STEC-HUS: a multicenter retrospective study. Pediatr Nephrol 2018; 33 (8): 1385–1394.

15. Pape L, Hartmann H, Bange FC, et al. Eculizumab in typical hemolytic uremic syndrome (HUS) with neurological involvement. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (24): e1000.

16. Walsh PR, Johnson S. Eculizumab in the treatment of Shiga toxin hae-molytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2019; 34 (9): 1485–1492.

17. Freedman SB, Xie J, Neufeld MS, et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli infection, antibiotics, and risk of developing hemolytic uremic syndrome: A meta-analysis. Clin Infect Dis 2016; 62 (10): 1251–1258.

18. Michael M, Elliott EJ, Craig JC, et al. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: A systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009; 53 (2): 259–272.

19. Bitzan M, Schaefer F, Reymond D. Treatment of typical (enteropathic) hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 2010; 36 (6): 594–610.

20. Lapeyraque AL, Malina M, Fremeaux-Bacchi V, et al. Eculizumab in severe Shiga-toxin–associated HUS. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2561–2563.

21. Loos S, Oh J, Kemper MJ. Eculizumab in STEC-HUS: need for a proper randomized controlled trial. Pediatr Nephrol 2018; 33 (8): 1277–1281.

22. Dinh A, Anathasayanan A, Rubin LM. Safe and effective use of eculizumab in the treatment of severe Shiga toxin Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome. Am J Health Syst Pharm 2015; 72 (2): 117–120.

23. Giordano P, Netti GS, Santangelo L, et al. A pediatric neurologic assessment score may drive the eculizumab-based treatment of Escherichia coli-related hemolytic uremic syndrome with neurological involvement. Pediatr Nephrol 2019; 34 (3): 517–527.

24. Agbas A, Goknar N, Akinci N, et al. Outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia-coli-associated hemolytic uremic syndrome in Istanbul in 2015: outcome and experience with eculizumab. Pediatr Nephrol 2018; 33 (12): 2371–2381.

25. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Best supportive care and therapeutic plasma exchange with or without eculizumab in Shiga-toxin--producing E. coli O104: H4 induced haemolytic-uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (10): 3807–3815.

26. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validation of treatment strategies for enterohaemorrhagic Escherichia coli O104: H4 induced haemolytic uraemic syndrome. BMJ 2012; 345 (191): e4565–e4565.

27. Monet-Didailler C, Chevallier A, Godron-Dubrasquet A, et al. Outcome of children with Shiga toxin-associated haemolytic uraemic syndrome treated with eculizumab: a matched cohort study. Nephrol Dial Transplant 2019; 158.

28. Aldridge A, Burke J. Follow-up of children with infection-associated haemolytic uraemic syndrome 1979–1995: Would eculizumab have improved prognosis? J Paediatr Child Health 2019.

29. Keenswijk W, Raes A, Vande Walle J. Is eculizumab efficacious in Shigatoxin-associated hemolytic uremic syndrome? A narrative review of current evidence. Eur J Pediatr 2018; 177 (3): 311–318.

30. Mahat U, Matar RB, Rotz SJ. Use of complement monoclonal antibody eculizumab in Shiga toxin producing Escherichia coli associated hemolytic uremic syndrome: A review of current evidence. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (11): e27913.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 8

2020 Číslo 8

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se