Monitor aneb nemělo by vám uniknout, že...


Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 55, 2019, No. 2, p. 73-83
Kategorie: MONITOR aneb nemělo by vám uniknout, že...

PATOLOGIE MAMMY

… časem nám budou s hledáním uzlinových metastáz pomáhat digitální asistenti

Prohlížení nekonečných uzlinových sérií z blokových resekcí je jedna z nejotravnějších prací, co znám. Víčka se klíží, mysl ubíhá někam k příjemnějším věcem, ticho pracovny ruší jen cvakání sklíček protahovaných mikroskopem v nejrychlejším únosném tempu. Kolik mikrometastáz jsem musel už v životě přehlédnout

… Tady by se nějaká pomoc opravdu hodila. K využití umělé inteligence v patologii jsem celkem skeptický, nicméně, jak se ukazuje, možná cesta přece jen vede přes její využití ve specifi ckých asistenčních úlohách.

Excerpovaná studie zkusila zapojit dříve vyvinutý algoritmus detekce uzlinových metastáz karcinomu prsu jako asistenta do bioptické rutinní praxe. Použila 70 HE barvených digitálních skel z 50 případů, zahrnující jak negativní případy, tak mikrometastázy a makrometastázy. Cílem nebylo odhalení ITC, i když všechny případy byly před zařazením imunohistologicky ověřeny a zvlášť pečlivě prohlédnuty k bezpečnému zjištění mikrometastáz. HE barvená virtuální skla byla odečtena nejdříve nezávisle šesti patology v podmínkách blízkých reálnému provozu. Dále byla zpracována diagnostickým algoritmem, který na nich vyznačil pozitivní oblasti. S časovým odstupem byla skla, včetně tohoto vyznačení, znovu odečtena patology v tzv. asistovaném módu. V detekci makrometastáz žádné signifi kantní rozdíly nebyly. V asistovaném módu však senzitivita záchytu mikrometastáz vzrostla na 91 % oproti 83 % v odečtu bez asistence. Neméně podstatné je, že čas prohlížení byl v asistovaném módu významně kratší (61 vs. 116 sekund pro skla s mikrometastázami, 111 vs. 137 sekund pro skla negativní).

Tohle už začíná být zajímavé. Pro pracoviště s vysokým zastoupením resekovaných uzlinových bloků se zde rýsuje významná úspora času patologů při podstatném zlepšení senzitivity záchytu mikrometastáz. Přitom to, podle mých zkušeností s virtuálními skly, nechce až tak moc. Robotizované skenery se dají pořídit v cenových relacích srovnatelných s lepším ultrazvukem a většina pracovišť už disponuje počítačovými sítěmi s dostatečnou kapacitou. Tak ještě slušný monitor, instalovat software a je to. Trochu problematická je snad příprava preparátů. Skenery a obrazové analýzy si špatně rozumí s nekvalitními řezy a artefakty při montáži. Možná se tedy nakonec pomoci s uzlinovými seriály dožiji. V každém případě jsme robotický skener zařadili do výhledu investic.

Zdroj:

Steiner DF et al. Impact of deep learning assistance on the histopathologic review of lymph nodes for metastatic breast cancer. Am J Surg Pathol 2018; 42: 1636-1646.

- R. Nenutil - 

HEPATOPATOLOGIE

… s obrazem steatózy či steatohepatitidy se setkáte u různých jaterních lézí, ale NAFLD začíná mít navrch

Vzhledem k celosvětově se rozšiřující epidemii metabolického syndromu je nealkoholická steatotická jaterní choroba (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) se spektrem změn, sahajícím od prosté nealkoholické steatózy (non-alcoholic fatty liver, NAFL) až po steatohepatitidu (non-alcoholic steatohepatititis, NASH), považována v mnoha - nejen vyspělých - zemích za nejčastější příčinu postižení jater. Stejně jako jiné chronické jaterní léze může i NASH progredovat do stadia cirhózy a/nebo hepatocelulárního karcinomu (HCC). Navíc je prokázáno, že u pacientů s NAFLD se HCC ve zvýšené míře objevuje ještě před rozvinutím pokročilé jaterní léze/cirhózy (dle literárních údajů má pouze 35 % pacientů s HCC v terénu NASH fi brózu stupně 3-4, oproti 75 % pacientů s HCC asociovaným s jinými jaterními chorobami). Z důvodů překrývajícího se spektra diagnóz steatotických lézí, existence morfologických změn napodobujících steatózu nebo asociace s dalšími i extrahepatálními chorobami vypracovali autoři z Washingtonské univerzity v Seattlu přehledový článek na toto téma.

Prostá nealkoholická steatóza s klinickou diagnózou NAFLD je morfologicky defi nována přítomností steatózy ve více než 5 % hepatocytů, bez zachycení jiné hepatocelulární léze ve formě balónové degenerace a/nebo infl amatorní reakce. Jedná se převážně o makrovezikulární steatózu, u dospělých s typickou centrozonální dominancí. Čistá steatóza je ve většině případů reverzibilní. U cca 10-20 % pacientů s NAFLD dochází k progresi do NASH, charakterizované kromě steatózy i dalším poškozením hepatocytů, zvláště balónovou degenerací se zvětšením a zaokrouhlením hepatocytů s retikulární transformací cytoplazmy. Cytoplazmatické inkluze Denk-Malloryho typu mohou být přítomné, pro diagnózu NASH však nejsou nutné. Reaktivní celulizace je typicky lobulární, s převahou lymfocytů a aktivovaných Kupff erových buněk, často lokalizovaná okolo poškozených hepatocytů. Následná fi broprodukce se projevuje rovněž centrozonálně perivenozně, šíří se dále pericelulárně. Portální změny včetně reaktivní celulizace jsou většinou mírné. Obraz balónové transformace hepatocytů však může být napodoben i dalšími cytopatologickými změnami, zvláště tzv. péřovou degenerací při cholestáze, akumulací glykogenu např. u nedostatečně kontrolovaného diabetu 1. typu, nebo matnicovými hepatocyty u hepatitidy B. V diferenciální diagnóze těchto případů je rozhodující lokalizace změn (centroacinozní versus periportální), celkový obraz jaterní léze, případně speciální metodiky (PAS u glykogenu).

Se vzestupem NAFLD v pediatrické populaci se i zde setkáváme s obrazem NASH, histologický vzhled se však může lišit. Kromě morfologického korelátu adultní NASH (typ 1.) je pozorován - zvláště u menších dětí s těžším stupněm obezity a u některých etnik, např. Asiatů – druhý typ léze s extenzivnější steatózou bez balónové degenerace hepatocytů, s infl amatorními změnami a fi broprodukcí v oblasti portálních polí.

Zvýšená incidence NAFLD byla zachycena v asociaci s některými systémovými chorobami, mimo jiné s IBD (dle jedné ze studií byla prevalence NAFLD u těchto pacientů téměř 33 %, více specifi kované studie však docházely i k diskrepantním údajům; dle recentní metaanalýzy nebyla prokázána asociace NAFLD s medikací používanou při IBD). U cca 7 % pacientů s NAFLD byla zachycena céliakie, tento počet je signifi kantně vyšší než v běžné populaci. Přítomnost steatózy je jednou z časných změn i v rámci Wilsonovy choroby, NAFL či NASH může být součástí histopatologického obrazu rovněž v rámci polékových lézí.

Velmi důležité je odlišení NAFLD od spektra lézí v rámci alkoholického postižení jater. Bohužel žádná z morfologických známek není jednoznačně specifi cká pro některou z výše zmíněných chorob, liší se však v incidenci a/nebo stupni. U alkoholické streatohepatitidy (ASH) se mimo jiné častěji setkáváme se satelitózou neutrofi lů okolo hepatocytů s balónovou degenerací, četnějšími inkluzemi Denk-Malloryho hyalinu; ASH navíc běžně vykazuje významněji heterogenní obraz s přítomností cholestázy s duktulární hyperplazií a neutrofi lní celulizací v oblasti portálních polí. Situace, a to zvláště v naší populaci, je dále komplikována možným souběhem obou hlavních etiologických faktorů steatohepatitidy u jednoho pacienta. Obdobně se s přítomností obrazu NAFLD můžeme setkat i při koexistenci s jinými jaterními chorobami, včetně kongestivní hepatopatie, virových hepatitid (dosti charakteristická steatóza u virové hepatitidy C, zvláště genotypu 3; pozn. VŽ), imunitně podmíněných lézí aj. Můžeme se stále opřít o charakteristickou morfologickou triádu výše uvedených znaků NASH, o podílu jednotlivých etiologických faktorů na celkovém stupni léze se však většinou nelze vyjádřit. Významnou pomocí v těchto případech je samozřejmě klinicko-patologická korelace.

Samostatnou kapitolou je přítomnost konkomitantních změn vzhledu NASH v rámci ložiskových jaterních lézí. Z praktického hlediska je důležitá steatohepatitická varianta hepatocelulárního karcinomu (SH-HCC), s patrnými typickými rysy NASH (makrovezikulární steatóza, balónová degenerace, infl amatorní změny, pericelulární fi bróza), s převážně low-grade neoplastickými hepatocyty, často s absencí difuzní pozitivity glutamin syntetázy a aberantní nukleární pozitivity β-cateninu v IHC vyšetření, naopak v jedné ze studií bylo 13 z 18 případů pozitivních na glypican-3. Přesto může být odlišení tohoto subtypu HCC od pouhé steatohepatitidy dosti problematické, zvláště v limitovaných bioptických vzorcích. Navíc i samotná steatóza může vést k distorzi normální architektoniky jaterních trámců včetně retikulinové kostry. I zde je klíčová korelace s klinickým obrazem a výsledky zobrazovacích metod. SH-HCC byl nejdříve popsán u pacientů s chronickou hepatitidou C, častěji se objevuje u pacientů s NASH či alkoholickou jaterní chorobou, vyskytuje se však i v terénu preexistující jaterní léze bez steatózy.

Steatóza je dále charakteristickým znakem u některých subtypů hepatocelulárního adenomu (HCA), zvláště hepatocelulárního adenomu defi novaného inaktivací hepatocytárního nukleárního faktoru 1, u kterého však většinou absentuje infl amatorní reakce. Naopak u infl amatorního HCA bývá steatóza méně vyjádřena. Recentně byla popsána rovněž steatohepatitická varianta fokální nodulární hyperplazie s přítomností balónové transformace hepatocytů a/nebo inkluzí Denk-Malloryho hyalinu; i v této lézi však zůstávají patrné typické rysy FNH včetně silnostěnných cév, duktulární hyperplazie a mapovité pozitivity glutamin syntetázy.

Zdroj:

Koch LK, Yeh MM. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Diagnosis, pitfalls, and staging. Ann Diagn Pathol 2018; 37: 83-90.

- V. Žampachová -

ORTOPEDICKÁ PATOLOGIE

do diferenciální diagnózy gastrointestinálního stromálního tumoru patří i low-grade fibromyxoidní sarkom

Low-grade fibromyxoidní sarkom (LGFMS), nádor záludný pro svůj blandní histologický vzhled, byl poprvé popsán v roce 1987 Evansem. O deset let později publikoval Lane popis hyalinizujícího vřetenobuněčného tumoru s obrovskými rozetami (HSCTGR). Později bylo zjištěno, že oba nádory mají podobné morfologické rysy a navrženo, že HSCTGR je variantou LGFMS; což bylo dále podpořeno pozorováním kolagenních rozet v tumorech s jinak klasickými znaky LGFMS. Ještě později bylo prokázáno, že většina LGFMS a HSCTGR je charakterizována balancovanou t(7;16)(q34;p11) s fúzí genu FUSCREB3L2; menšina případů t(11;16) s fúzí FUS-CREB3L1. Byl rovněž naznačen vztah mezi LGFMS a vzácným sklerózujícím epiteloidním fibrosarkomem (SEF).

LGFMS se může objevit v jakémkoli věku, ale vrchol incidence je v mladé dospělosti. Manifestuje se jako hluboko uložený nádor na proximálních partiích končetin a trupu, vzácně v jiných lokalizacích, na hlavě, krku a vnitřních orgánech, jako jsou střevo, srdce a ledvina. LGFMS se může projevit pozdními metastázami, nejčastěji do plic, přičemž anamnéza primárního nádoru může sahat desítky let do minulosti. Tento fakt si vynucuje dlouhodobé sledování pacientů s LGFMS. Histologicky jsou LGFMS tvořeny blandními vřetenitými buňkami s drobnými angulovanými jádry s nenápadnými jadérky a s nezřetelnou cytoplazmou. Nádorové buňky jsou uspořádány necharakteristicky nebo ve vírech, obvykle s abruptním přechodem mezi myxoidními a denzně kolagenizovanými oblastmi. Někdy je patrný fascikulární růst, který může být spojen s výraznějšími buněčnými atypiemi a zvýšenou celularitou, fokálně je možný „herringbone“ nebo storiformní růst. V myxoidních oblastech je častá obkloukovitá kapilární síť, která může být podobná jako u low-grade myxofibrosarkomu. U HSCTGR jsou v tumoru přítomny hyalinizované acelulární ostrůvky obklopené palisádujícími oválnými, epiteloidními a vřetenitými buňkami, tzv. obrovské rozety (které mohou být nicméně i v miniaturních formách). Rozety často splývají v dlouhé pruhy denzní kolagenizace. Kromě rozet a fokální hypercelularity může mít LGFMS některé neobvyklé a zavádějící rysy, jako je výrazný jaderný pleomorfismus, epiteloidní morfologie (imitující SEF), cystoidní formace, kalcifikace, malá ložiska tvorby kosti, mnohojaderné obrovské buňky, palisádování jader, prominentní hemangiopericytární vaskulaturu připomínající solitární fibrózní tumor, hyalinizaci a nádorové nekrózy. Metastatický LGFMS může mít klasický vzhled nebo může být high-grade sarkomem, s primitivním nebo anaplastickým kulatobuněčným vzhledem, ačkoli jsou typicky přítomné oblasti konvenčního LGFMS, včetně obrovských rozet.

Imunohistochemicky je silná a difúzní granulární cytoplazmatická imunoreaktivita s MUC4, který je vysoce senzitivním diagnostickým markerem, který značí až 100 % případů. Byl však popsán MUC4 negativní LGFMS s fúzí FUS-CREB3L2. Exprese MUC4 může být pozorována i v jiných vřetenobuněčných nebo epiteloidních nádorech, např. v bifázických synoviálních sarkomech, některých monofázických synoviálních sarkomech, osifikujících fibromyxoidních tumorech, vzácně v epiteloidních gastrointestinálních stromálních nádorech a myoepiteliálních karcinomech. Kromě MUC4 je imunohistochemický profil u LGFMS relativně nespecifický, zahrnující expresi vimentinu, EMA, CD99 a bcl-2.

SEF obvykle postihuje hluboké měkké tkáně dolních končetin, končetinových pletenců nebo trupu a často v těsné souvislosti s fascií nebo periostem; typicky u dospělých ve středním věku a bývá spojen s agresivním klinickým průběhem. V některých případech jsou přítomny oblasti neodlišitelné od LGFMS. Mikroskopicky je SEF tvořen hnízdy, pruhy a jednobuněčnými trámci epiteloidních nebo jasných buněk ve sklerotické až fibrohyalinní eozinofilní extracelulární matrix se vzhledem imitujícím karcinom, lymfom, chondrosarkom nebo dokonce paragangliom. Relativně běžným rysem je fokální vřetenobuněčná morfologie. Dobře jsou popsány hybridní SEF/LGFMS, s převažující morfologií SEF nebo LGFMS, a mohou obsahovat obrovské kolagenní rozety. V čistých případech SEF se IHC exprese MUC4 pohybuje kolem 70 %, EMA je přítomna až v 50 %, v menšině případů je exprese S-100. SMA, desmin a CD34 jsou typicky negativní.

Molekulárně geneticky je LGFMS charakterizován výše zmíněnou balancovanou t(7;16)(q34;p11) s fúzí genu FUSCREB3L2; v menšině případů t(11;16) s fúzí FUS-CREB3L1. U dvou případů byla popsána fúze EWSR1-CREB3L1. U hybridních tumorů s histologickými rysy LGFMS a SEF je většina fúzí představována rovněž přestavbou FUS CREB3L2, v malém procentu je rearanž EWSR1. Oproti tomu většina čistých SEF je spojena s fúzí EWSR1-CREB3L1 a menšina s EWSR1-CREB3L2. Tento fakt vedl některé autory k závěru, že čistý SEF a LGFMS jsou samostatné jednotky, i když v části případů SEF lze prokázat fúzní transkripty FUS-CREB3L2.

Diferenciální diagnóza LGFMS zahrnuje benigní nebo low-grade fibromyxoidní léze, desmoidní fibromatózu, nodulární fasciitis, perineuriom, neurofibrom, myxom, osifikující fibromyxoidní tumor, dermatofibrosarcoma protuberans a low-grade myxofibrosarkom, dále desmoplastický fibroblastom, superficiální angiomyxomy, ve viscerální lokalizaci, retroperitoneu a pánvi i GIST, kdy LGFMS může být imunoreaktivní s DOG1. SEF může být obtížně odlišitelný od nádorů s epiteloidní kulatobuněčnou morfologií, jako jsou nízce diferencované karcinomy, lymfomy, melanomy, kulatobuněčné tumory a myoepiteliální tumory, v kostní lokalizaci od osteosarkomu.

Zdroj:

Mohamed M et al. Low-grade fibromyxoid sarcoma: Clinical, morphologic and genetic features. Ann Diagn Pathol 2017; 28: 60-67.

- K. Veselý -

KARDIOPATOLOGIE

epikardiální tuk je možným činitelem v patofyziologii srdečních onemocnění

V posledních letech se výrazně změnil pohled na tukovou tkáň obecně, která je nyní vnímána spíše jako metabolicky aktivní orgán s řadou endokrinních a parakrinních funkcí než jako jen „zásobárna energie“. Zejména viscerální tuková tkáň je považována za významný faktor možného kardiovaskulárního rizika.

Epikardiální tuk pokrývá asi 80 % povrchu srdce a tvoří asi 20 % jeho hmotnosti. Je vyživován z koronárnícharterií. Je přímým zdrojem mastných kyselin pro myokard. Fyziologicky má epikardiální tuk funkce endokrinní (tvorba řady bioaktivních cytokinů účastných v koagulaci a zánětlivé odpovědi), imunitní (bariéra chránící koronární cévy a myokard před zánětlivými a infekčními působky), mechanickou (ochrana koronárních arterií), metabolickou (obsah volných mastných kyselin) a termogenní (ochrana myokardu a koronárních arterií před hypotermickým poškozením).

Epikardiální tuk je vzhledem ke stejnému původu s viscerální abdominální tukovou tkání a své anatomické blízkosti k myokardu a koronárním arteriím studován jako možný činitel v patofyziologii srdečních onemocnění. Bylo prokázáno, že množství epikardiálního tuku, nezávisle na body mass indexu (BMI), koreluje s přítomností metabolického syndromu, obezity, inzulinové rezistence a dyslipidemie, tedy s tradičními rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. Zvláště silné jsou důkazy o vztahu mezi epikardiálním tukem a ischemickou chorobou srdce. Existují ale data i o jeho roli v genezi fibrilace síní a srdečního selhání.

Zdroj:

Souček F, Novák J. Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění. Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 212-217.

- I. Šteiner -

NEUROPATOLOGIE

difúzny leptomeningeálny glioneuronálny tumor nemusí byť difúzny a tvoria ho dve geneticky a klinicky odlišné podskupiny

Difúzny leptomeningeálny glioneuronálny tumor (DLGNT) je raritná nová jednotka vo WHO klasifikácii z roku 2016. Histologicky má väčšinou obraz stredne celulárneho tumoru, s relatívne monomorfnou populáciou buniek podobných oligodendrogliám v dezmoplastickej alebo myxoidnej leptomeningeálnej stróme. Charakteristickým MR obrazom je leptomeningeálne vychytávanie kontrastu v zadnej jame, okolo mozgového kmeňa a miechy, bez tvorby jasnej tumoróznej masy. Na základe metylačného profilu DNA viac ako 25 000 tumorov autori práce identifikovali samostatnú skupinu 30 tumorov, ktoré histopatologicky zodpovedali DLGNT. Túto skupinu ďalej rozdelili na dve podskupiny: MC-1 a MC-2 („methylation class 1, 2“). Všetky MC-2 vykazovali zisky na chromozóme 1p, kodelécia 1p/19q (typická pre oligodendrogliómy) bola častá v skupine MC-1, ale bez mutácie IDH. Obe podskupiny mali genetické zmeny vedúce k aberantnej MAPK/ERK ceste, najčastejšie s fúziou KIAA1549:BRAF (typická pre pilocytické astrocytómy). V podskupine MC-1 bol vek v čase diagnózy signifikantne nižší (5 vs 14 rokov) a biologické správanie bolo výrazne priaznivejšie (5 ročné celkové prežívanie 100 % pre MC-1 oproti 43 % pre MC-2). Vo viac ako polovici prípadov nebola iniciálna diagnóza DLGNT. Použité boli rozličné iné diagnózy: PNET, pilocytický astrocytóm, anaplastický astrocytóm, neurocytóm, oligodendroglióm, ganglioglióm. Leptomeningeálna diseminácia na MR nebola prítomná v značnej časti geneticky definovaných DLGNT, nemala by teda byť používaná ako nevyhnutné kritérium tejto diagnózy. DLGNT je zriedkavý, i keď pravdepodobne poddiagnostikovaný tumor s charakteristickou rekurentnou 1p deléciou a aktiváciou MAPK/ERK cesty, je bez IDH mutácie a nemusí vykazovať leptomeningeálnu disemináciu na MR. Zahrňuje dve biologicky rozlične agresívne podskupiny: MC-1 zodpovedá WHO gr. I a MC-2 pravdepodobne skôr gr. II-III.

Zdroj:

Deng MY et al. Molecularly defined diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) comprises two subgroups with distinct clinical and genetic features. Acta Neuropathol 2018; 136(2): 239-253.

- B. Rychlý -

PULMOPATOLOGIE

vyšly opět nové standardy a doporučení pro správnou diagnostiku a léčbu idiopatické plicní fibrózy

V zářijovém čísle American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (AJRCCM) vyšly již delší dobu avízované revidované „evidence-based“ standardy pro přístup k diagnostice a léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) coby konsenzuální oficiální dokument Evropské respirační společnosti (ERS), Americké hrudní společnosti (ATS), Japonské respirační společnosti (JRS) a Hrudní společnosti Latinské Ameriky (ALAT). Na 25 stranách jsou podrobně rozepsány současné znalosti o patofyziologii, optimálním diagnostickém postupu a možnostech léčby této progresivní nevyléčitelné nemoci ve formě diskuze k zásadním otázkám, u nichž autoři došli ke shodě na odpovědích ústících v doporučení různé závažnosti. Jde o zásadní dokument odpovídající současným postupům, který obsahuje konsenzuální data spolu se sílou doporučení podle toho, jak se na nich jednotliví odborníci shodli. V dokumentu je akcentován důraz na diagnostiku IPF coby multidisciplinárního přístupu, ve kterém hraje zásadní úlohu diskuse mezi pneumologem, radiologem a patologem, kteří se zaobírají diferenciální diagnózou intersticiálních plicních procesů. Změna diagnostických postupů však již byla půl roku předem zřejmá z publikace revidovaných diagnostických a léčebných standardů Fleischnerovy společnosti (klubu „vyvolených insiderů“ v otázkách pulmologie) ve formě tzv. „bílého článku“ zveřejněného v únorovém vydání prestižního časopisu Lancet Respiratory Medicine. Shoda v doporučeních je místy až dojemná, byť někteří členové Fleischnerovy společnosti jistě kolegům zvoleným do autorského kolektivu doporučení v „blue journal“, ve kterých oni nejsou, nejspíše jen obtížně přicházejí na jméno. Krásné porovnání rozdílů obou novinkových standardů přinesl článek v oficiálním časopise ERS – European Respiratory Journal, jehož spoluautorem je současný tvůrce většiny průlomových prací v oblasti intersticiálních plicních procesů, Ganesh Raghu, hlavní autor článku v AJRCCM.

V diagnostických kriteriích oproti dosud platným z roku 2011 (viz Monitor 04-2011) došlo nejen k úpravám v kategorizaci změn na HRCT, ale současně ke změnám v názvosloví histopatologických obrazů. Ty se bezprostředně týkají diagnostických patologů a jsou proto shrnuté v tabulce. Obecně nadále pokračuje trend ústupu od histopatologické verifikace fibrotických lézí plicního parenchymu s poukazem na jejich relativně vysokou míru mortality a morbidity. Poněkud překvapivou a mírně frustrující skutečností je, že i nadále je „zlatým standardem“ chirurgická plicní biopsie, zatímco transbronchiální kryobiopsie, jejíž přínos při významně menších komplikacích a téměř zanedbatelné mortalitě (0,9 %) byl prokázán i na celkem velkých kohortách (viz Monitor 02-2016), stále spadá do kategorie nejistého přínosu s poukazem na nedostatek dat. Jde nejspíše o vliv amerických autorů, kteří nemají s kryobiopsií tolik zkušeností jako v Evropě, ostatně i v České republice jde o metodu běžně užívanou a velmi užitečnou.

Z hlediska histomorfologických změn nedošlo k výraznější úpravě kategorií jisté (vlastní slovo „definitivní“ však bylo vypuštěno) a pravděpodobné tzv. běžné intersticiální pneumonie (UIP). Ten je stále charakterizován heterogenitou obrazu změn v přehledném zvětšení, kde oblasti denzní fibrotizace a jizvení s destrukcí architektury jsou střídány oblastmi relativně zachovaného parenchymu. Nově je oficiálně zaveden do standardního bioptického závěru termín „obraz neurčitý pro UIP“, který má charakterizovat vzorek plicního parenchymu s vyvinutou fibrózou bez diagnostických změn kompatibilních s diagnózou UIP, tedy se změnami, které spíše upřednostňují jiný obraz před UIP. Jde zpravidla o odběry s výraznou lymfoidní celulizací, jistou mírou bronchiolocentricity, granulomy, pleuritidou či výraznou bronchiální metaplázií. Explicitně se u hodnocení těchto znaků píše, že nejsou snadno patrné v přehledném zvětšení či „netrénovaným očím“ (doslovný překlad) a vyžadují mnohdy specializovaná barvení. Poslední kategorii tvoří „alternativní diagnóza“, tedy přítomnost změn svědčících pro jinou diagnózu než UIP. Jako příklady jsou uvedeny hypersenzitivní pneumonie (HP), plicní histiocytóza z Langerhasových buněk (PLCH), lymfangioleiomyomatóza (LAM), sarkoidóza a podobně, ale může jít i o azbestózu či pleuropulmonální fibroelastózu. Text ovšem prakticky neřeší, co dělat při překryvu různých obrazů, například UIP a PLCH, k čemuž může u kuřáků, jak dobře víme z vlastní praxe, občas dojít.

Z modifikovaných kriterií vyplývá, že vzhledem k důrazu na snižování indikace histopatologické diagnostiky se budeme pod svými objektivy setkávat se vzorky méně často, zato se bude jednat o případy čím dál nejasnější. Proto bude ještě důležitější než dnes se dokonale vyjádřit ke změnám, které v plicním intersticiu lze pozorovat, zejména ve vztahu k informacím od kliniků a radiodiagnostiků v rámci multidisciplinárního týmu. Zároveň bude mnohem obtížnější se bez relevantních dat k histopatologickým změnám vyjadřovat, dokonce se diagnostikující patolog může bez informací dostat do značných problémů. Je tedy na místě své klinické kolegy na změny v přístupu upozornit a zdůraznit naléhavou potřebu poskytnutí relevantních informací o pacientovi včetně kvalitního popisu HRCT, pokud už si snímky neprohlížíme sami.

Je zřejmé, že těmito doporučeními bude nezbytné se řídit. Vzhledem k závažnosti dokumentu je dost dobře možné předpokládat, že postupy výrazněji se odlišující od těchto doporučení by mohly být snadno klasifikovány jako „non lege artis“. Dodržování názvosloví bude zásadní pro interpretaci nálezů z různých pracovišť histopatologie v rámci multidisciplinárních týmů a mělo by mít zásadní přednost před různými „špecifíky“, originálními neologismy a slovotvornou bystrodůvtipností. Přeci jen jde o diagnózu onemocnění, idiopatické plicní fibrózy (IPF), která během několika málo let vede k jisté smrti pacienta, nedožije-li se transplantace. Přežije-li pacient déle, je jasné, že udělal patolog (naštěstí pro pacienta) někde chybu…

Tabulka: Histopatologické obrazy a znaky.


* Hyalinní membrány a organizující (se) pneumonie (tento obraz může být asociován s akutní exacerbací idiopatické plicní fibrózy), granulomy, intersticiální zánětlivá celulizace bez vazby na fibrózu, prominence změn v okolí dýchacích cest (broncho/iolocentricita), výrazná pleuritida.
Jde o změny, které nejsou vidět snadno nespecializovaným pneumopatologům, je třeba na ně myslet a užít speciálních barvení.
+ Prominující zánětlivá celulizace intersticia mimo úseky „voštinovité plíce“, prominující lymfoidní hyperplázie se sekundárními zárodečnými centry, nápadná bronchiolocentrická distribuce změn s výraznou peribronchiolární metaplázií

Zdroje:

1. Lynch DA et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med 2018; 6(2): 138-153.

2. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198(5): e44-e68.

3. Richeldi L et al. Diagnosing idiopathic pulmonary fibrosis in 2018: bridging recommendations made by experts serving different societies. Eur Respir J 2018; 52(3): pii:1801485.

- R. Matěj -

PATOLOGIE ORL OBLASTI

byla objevena translokace charakteristická pro intraduktální karcinom slinných žláz

Intraduktální karcinom (IK) slinných žláz je vzácně se vyskytující prognosticky příznivý nádor, který mikroskopicky dosti věrně připomíná léze prsní žlázy od atypické duktální hyperplázie až po duktální karcinom in situ. V minulosti byl znám pod popisným jménem low-grade kribriformní cystadenokarcinom. Vztah IK k agresivnímu salivárnímu duktálnímu karcinomu (SDK) zůstává zatím nejasný. Se sekretorickým karcinomem (SK, dříve MASC) sdílí IK některé mikroskopické znaky a pozitivitu při průkazu S100 proteinu.

K objasnění vztahu IK a SDK použili v nedávné studii autoři Weinreb I et al. (1) několik molekulárně genetických metod, včetně celo-transkriptomového RNA sekvenování a fluorescenční in situ hybridizace. Do výzkumu bylo zařazeno 14 případů „čistých“ IK bez invazivní složky (12 klasických případů tzv. typu vmezeřeného vývodu a 2 případy hybridní obsahující také apokrinní složku) a 9 invazivních karcinomů s okrsky intraduktálního růstu, přičemž 8 těchto invazivních karcinomů bylo diagnostikováno jako apokrinní SDK. U 6/14 případů „čistých“ IK a u jediného ne-apokrinního invazivního karcinomu byla zjištěna dosud nepopsaná translokace NCOA4-RET. Naproti tomu nebyla přestavba genu RET prokázána u žádného apokrinního SDK, kde autoři naopak nalezli mutace genů PIK3CAHRAS. Pro úplnost dodejme, že u žádného „čistého“ IK nebyla zjištěna přestavba genu ETV6, jinak typická pro SK, který je nutné od IK v rámci diferenciální diagnostiky odlišit.

Autoři na základě svých nálezů uzavírají, že existují dva rozdílné typy intraduktálních nádorů. První skupinu tvoří klasický IK (tzv. typu vmezeřeného vývodu), který charakterizuje přestavba genu RET, resp. translokace NCOA4-RET a který obsahuje invazivní složku pouze vzácně. Druhá skupina je představována apokrinními intraduktálními karcinomy, které jsou naopak široce invazivní a obsahují mutace typické pro SDK. Situace ale zřejmě nebude takto jednoduchá a přímočará, protože recentně byla zjištěna nová translokace TRIM27-RET právě u apokrinní varianty IK (2).

Zdroje:

1. Weinreb I et al. Recurrent RET gene rearrangements in intraductal carcinomas of salivary gland. Am J Surg Pathol 2018; 42(4): 442-452.

2. Skálová A et al. Molecular profiling of salivary gland intraductal carcinoma revealed a subset of tumors harboring NCOA4-RET and novel TRIM27-RET fusions: a report of 17 cases. Am J Surg Pathol 2018; 42(11): 1445-1455.

- J. Laco -

PATOLOGIE GIT

exprese SATB2 je relativně specifický imunohistochemický znak primárních i metastatických karcinomů z prsténčitých buněk, vznikajících v dolním gastrointestinálním traktu (apendix a kolorektální oblast)

Karcinom z prsténčitých buněk je definován jako adenokarcinom, tvořený převážně (>50 % buněk nádoru), nebo výlučně nádorovými buňkami, které obsahují v cytoplazmě objemnou hlenovou vakuolu, utlačující buněčné jádro ke straně. Iniciální diagnóza, zejména u metastatického nádoru, bez známého místa výskytu nádoru primárního, může být obtížná, zvláště s ohledem na odlišení možného místa primárního vzniku nádoru v horním a dolním GIT. V současné době užívané znaky (CDX2, cytokeratin 20) mohou být exprimovány v primárních nádorech obou lokalit.

V letošním prosincovém čísle AJSP prezentovala skupina autorů z Pittsburghu soubor 159 případů těchto tumorů. Jednalo se o 93 primárních a 66 metastatických karcinomů z prsténčitých buněk z oblasti horního GIT (distální jícen, gastroesofageální junkce a žaludek), a dolního GIT (apendix, kolorektální oblast); dále bylo v práci použito 13 metastatických karcinomů prsu s rysy karcinomu z prsténčitých buněk. V uvedeném souboru byla sledována imunohistochemicky exprese special AT-rich sequence binding protein (SATB2) a caudal type homeobox 2 proteinu (CDX2) v nádorových buňkách.

Z předložených výsledků vyplývá, že exprese SATB2 je relativně specifická pro karcinomy z prsténčitých buněk, které vznikají v dolním GIT, a to jak v nádorech primárních, tak i v nádorových metastázách. Relativní výjimku představuje pozitivita SATB2 v karcinomech z prsténčitých buněk distálního jícnu/gastroesofageálního přechodu a v nečetných primárních karcinomech prsu s touto morfologií. Ve srovnání se samostatnou detekcí CDX2 ukazuje exprese SATB2 a pozitivní koexprese SATB2 a CDX2 s vyšší specificitou na možnost výskytu primárního nádoru v oblasti dolního GIT.

Zdroj:

Changquing M. et al. SATB2 Is Superior to CDX2 in Distinguishing Signet Ring Cell Carcinoma of the Upper Gastrointestinal Tract and Lower Gastrointestinal Tract. AJSP 2018; 42: 1715-1722.

- T. Jirásek -

UROPATOLOGIE

byl popsán další osobitý nádor ledviny se specifickou morfologií a genetickým profilem

Během letošního podzimu byl popsán nový typ nádoru ledviny a to hned dvěma nezávislými autorskými kolektivy.

Ve Virchows Archiv byla publikována sestava 14 případů onkocytického renálního karcinomu s velmi dobře rozpoznatelnou morfologií (1). Nádory jsou tvořeny solidně alveolárně uspořádanými onkocytickými elementy s objemnými intracytoplasmatickými vakuolami. Jádra dosahují Fuhrman/ISUP grade 3. Přes high-grade vzhled se léze nechovají agresivně. Tyto nádory obecně spadají do tzv. „šedé“ zóny mezi renálními onkocytomy a chromofobními renálními karcinomy. Nevykazují však abnormality v BHD genu. Autoři nazvali lézi HOT (high-grade oncocytic tumor).

Identický typ nádoru byl o několik týdnů později publikován v American Journal of Surgical Pathology (2). Autoři popisují sestavu 7 pacientů. Morfologické a imunohistochemické výsledky korespondují s předchozím článkem, zde je navíc nalezena zajímavá změna genetická- mutace TSC2 nebo MTOR.

Zdá se tedy, ž HOT se zařadí mezi nádory označované jako ESC (eosinophilic solid and cystic RCC) či karcinomy připomínající chromofobní karcinom či světlobuněčný papilární renální karcinom vyskytující se v rámci abnormalit genů TSC1TSC2.

Obrovskou výhodou tohoto perspektivního a fascinujícího nádoru je skutečnost, že diagnózu lze udělat pouze ze základního hematoxylinového-eosinového barvení.

Zdroje:

1. He H et al. “High-grade oncocytic renal tumor“: morphologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 14 cases. Virchows Arch 2018: 473(6): 725-738.

2. Chen YB et al. Somatic mutations of TSC2 or MTOR characterize a morphologically distinct subset of sporadic renal cell carcinoma with eosinophilic and vacuolated cytoplasm. Am J Surg Pathol 2019: 43(1): 121-131.

- O. Hes -

PATOLOGIE GIT

přítomnost Helicobacter pylori ve sliznici tlustého střeva může hrát roli v etiopatogenezi ulcerózní kolitidy

Ulcerózní kolitida (UC) je systémové imunopatologické zánětlivé onemocnění, jehož etiologie je pravděpodobně multifaktoriální a spolupodílí se na ní vliv zevního prostředí i genetická predispozice pacienta. Touto sofistikovanou vědeckou frází jsme si navykli definovat řadu chorob a do laičtiny by se s trochou nadsázky dala přeložit jako „Nevím, co to je.“ Nicméně, intenzivní výzkum na poli zánětlivých střevních onemocnění začíná jednotlivé patogenetické cestičky pomalu rozklíčovávat a jedním ze žhavých témat posledních let je vliv mikroorganismů; jak endogenních v rámci střevního mikrobiomu, tak i exogenních patogenů. Mezi konkrétními původci, kteří se objevili v hledáčku recentních studií, je i Helicobacter pylori (HP). Zdá se, že pacienti s UC mají vyšší prevalenci HP než pacienti s jinými střevními chorobami nebo běžná zdravá populace. Bohužel, dosavadní studie se vesměs opíraly o histopatologický průkaz HP ze žaludeční sliznice, případně o pozitivní sérologii či dechový test, kterými sice přítomnost HP lze potvrdit, ale nelze již s jistotou určit přesnou lokalizaci v trávicím traktu. S obdobným problémem se potýkají i studie založené na PCR průkazu HP ze stolice. Skupina níže citovaných autorů se proto rozhodla zaměřit na přímý průkaz HP z bioptických vzorků sliznice tlustého střeva metodou imunohistochemie (IHC) a Giemsovým barvením. Do studie zahrnula 30 pacientů s nově diagnostikovanou UC, přičemž diagnóza se opírala o klinickou symptomatologii a odpovídající endoskopický a mikroskopický nález. Jako kontrolní, taktéž třicetičlenná skupina posloužili pacienti, u nichž diagnóza UC nemohla být na základě endoskopie stanovena (normální nález, mírné nepříznačné zánětlivé změny, střevní polyp jako zdroj enterorhagie,…). Z 30 pacientů s UC bylo 12 z nich pozitivní v průkazu HP metodou Giemsova barvení a 17 za pomocí IHC. V kontrolní skupině byly nalezeni pouze 4 pacienti s nálezem HP metodou Giemsova barvení a 6 pomocí IHC. Zajímavé výsledky přineslo následné histopatologické vyšetření u kontrolní skupiny, kdy 4 z 6 HP pozitivních pacientů i přes nepříznačný endoskopický nález vykazovali mikroskopické změny konzistentní s časnou fází UC. Všichni pacienti s pozitivním nálezem HP byli následně rozděleni dvou skupin, kdy jedné byla nasazena standardní eradikační léčba v podobě antibiotické trojkombinace a druhé placebo. Po dvou týdnech první skupina vykazovala jasné klinické známky zlepšení (jmenovitě v podobě poklesu sedimentace, CRP a počtu stolic za den), zatímco druhá skupina zůstala stacionární.

Nabízí se tradiční otázka, zda jsou tyto výsledky jakkoliv relevantní pro rutinní bioptickou praxi. Zvlášť když sami autoři přiznávají, že z výše uvedeného nelze potvrdit kauzální vztah mezi HP a UC, jelikož zánětlivě změněný terén může představovat jen jakýsi locus minoris pro sekundární HP kolonizaci. Nicméně, výsledky studie ukazují, že pacienti s UC a pozitivním záchytem HP v kolické sliznici profitují z antibiotické terapie. Můžeme se tak v budoucnu setkat s požadavkem gastroenterologů na průkaz HP u pacientů rezistentních k dosavadní imunosupresivní léčbě. Za druhý hmatatelný výstup pak můžeme považovat záchyt HP u pacientů s nejasným endoskopickým nálezem, ale mikroskopií podporující diagnózu UC. Průkaz HP by se tak mohl osvědčit i v případě diferenciální diagnózy mezi časnou UC a jinými kolitidami. Zejména stran tohoto druhého tvrzení je však zapotřebí dalších, silnějších a prospektivních studií, které tuto premisu velmi pravděpodobně nepotvrdí. Protože jak všichni víme, to by to bylo až moc jednoduché.

Zdroj:

Mansour L et al. Helicobacter pylori may be an initiating factor in newly diagnosed ulcerative colitis patients: A pilot study. World J Clin Cases 2018; 6(13): 641-649.

- O. Fabián -

GYNEKOPATOLOGIE

analýza mutačního stavu FOXL2 může být spolu s barvením k průkazu retikula využita v diferenciální diagnostice sex cord-stromálních nádorů ovaria.

Diferenciální diagnostika sex cord-stromálních nádorů ovaria je někdy obtížná a klinicky velmi významná. Komplikovaná může být zejména v případě solidní varianty adultního typu nádoru z buněk granulózy (AGCT) a jeho odlišení od tékomu či buněčného fibromu. Imunohistochemické vyšetření je v těchto případech spíše nepřínosné a tradičně je využíváno barvení k průkazu retikula. AGCT typicky postrádá retikulární síť okolo jednotlivých nádorových buněk, která je naopak charakteristická pro tékom a fibrom. Značná část případů je však nejednoznačných a průkaz retikula tedy není vždy přínosný. V tomto kontextu se nabízí využití genetických metod, v daném případě hodnocení mutačního stavu genu FOXL2. Mutace tohoto genu byly u AGCT popsány v roce 2009 a následné studie prokázaly, že se mohou vyskytovat nejen u AGCT, ale vzácně i u jiných typů sex cord-stromálních nádorů, jako je juvenilní typ nádoru z buněk granulózy, nádor ze Sertoliho-Leydigových buněk a tékom. Naopak u fibromů se tyto mutace nevyskytují.

Autoři z pracoviště patologie na Yale School of Medicine se zaměřili na výskyt mutací FOXL2 a charakteru barvení k průkazu retikula na souboru 51 případů sex cord-stromálních nádorů. Tyto nádory byly získány z archivu pracoviště – zajímavé je, že v rámci studie bylo po expertním posouzení (před výsledky stanovení mutačního stavu FOXL2) 11 z nich přehodnoceno (nejčastější byla ve 4 případech změna na AGCT a ve 4 případech na nádor ze Sertoliho-Leydigových buněk). Po přehodnocení se jednalo o 35 AGCT, 11 fibrom/fibrotékom, 4 nádory ze Sertoliho-Leydigových buněk a 1 tékom.

Výsledky ukázaly, že 31 případů AGCT (88,6 %) mělo mutaci FOXL2. Mutace také byla zastižena u 1 nádoru ze Sertoliho-Leydigových buněk a 1 fibromu (tam se ale jednalo o jiný typ mutace FOXL2 než u ostatních nádorů, konkrétně o R144W, kdežto ostatní měly C134W). Většina případů s mutací FOXL2 měla výpadky retikula (67,7 %), oproti tomu případy bez aberací FOXL2 vykazovaly výpadky retikula pouze ve 20 %. Nejednoznačný výsledek retikula byl téměř u 30 % případů z obou skupin (tedy FOXL2 mutovaných i FOXL2 nemutovaných). Analýza retikula ukázala, že retikulární síť přítomná v okolí jednotlivých nádorových buněk se 100% spolehlivostí detekovala nádory bez mutace FOXL2 (a na morfologické úrovni tedy vyloučila AGCT a nádor ze Sertoliho-Leydigových buněk). Absence mutací FOXL2 byla u 4 AGCT, přičemž 3 z nich měly výpadky retikula („nested pattern“), a jeden měl v barvení retikula nejednoznačné výsledky.

Závěrem autoři studie konstatují, že barvení k průkazu retikula je v diferenciální diagnóze nadále velmi přínosné a přítomnost retikulární sítě obklopující jednotlivé nádorové buňky prakticky vylučuje AGCT. Pokud je výsledek barvení retikula nejednoznačný, či jsou přítomny jeho výpadky, může být přínosné molekulární vyšetření genu FOXL2. Nutné je však vést v patrnosti, že malá část AGCT může být bez mutace FOXL2 a v těchto případech s výpadky retikula je v diferenciální diagnóze zejména nutné zvážit možnost nádoru ze Sertoliho-Leydigových buněk.

Zdroj:

Buza N et al. FOXL2 Mutation analysis of ovarian sex cord-stromal tumors: genotype-phenotype correlation with diagnostic considerations. Int J Gynecol Pathol 2018; 37: 305-315.

- P. Dundr -

HEMATOPATOLOGIE

ALCL je biologicky a prognosticky heterogenní skupina nádorů a ALK-negativní ALCL s přestavbou DUSP22 má lepší prognózu

V roce 1985 publikoval Harald Stein z Kielu „Ki-1 pozitivní lymfom“, který s využitím vlastní protilátky Ki-1 (později podle odpovídajícího epitopu označené CD30) vydělil zejména z rámce Hodgkinova lymfomu (a tím téměř zrušil jeho 4. typ). Až 15 % případů podle původní definice vykazovalo fenotyp řady B, ale již klasifikace REAL z roku 1994 do kategorie nyní již zvané anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) zařadila pouze případy s imunofenotypem řady T nebo žádné řady („null-cell“). Následně se v části případů prokázala přestavba anaplastické lymfomové kinázy (ALK). Partnerem v translokaci je nejčastěji gen pro nukleofosmin (NPM), produktem t(2;5) je fúzní protein NPM-ALK s konstituční aktivací tyrozinkinázy ALK. Postupně byly popsány další partnerské geny, což však nic nemění na situaci, že ALCL s přestavbou ALK (ALCL ALK+) má mnohem lepší prognózu než ostatní.

Další kapitolou historie ALCL byla klasifikace WHO 2001, kdy byl ze systémového ALCL vydělen primární kožní ALCL jako součást CD30-pozitivních kožních lymfoproliferací. Rozdělení systémového ALCL na ALK+ a ALK- bylo kodifikováno v klasifikaci WHO z roku 2008. Zprvu provizorní jednotka ALCL ALK- byla definitivně potvrzena v „apdejtu“ klasifikace z roku 2016, resp. knižně v roce 2017. Navíc se provizorně vyčleňuje ALCL asociovaný s prsním implantátem.

Nověji se ukazuje, že ani ALCL ALK- není homogenní jednotkou. Až 30 % případů má přestavbu genu DUSP22-IRF4 na 6p25.3 a tyto nádory mají mnohem lepší prognózu srovnatelnou s ALCL ALK+. Naproti tomu méně než 10 % nádorů má přestavbu TP63na 3q28 a tyto případy se chovají extrémně špatně. Zbylé případy se označují „triple negativní“ a jejich chování je intermediární.

Morfologie ALCL ALK+ je dobře známá. Rozlišuje se několik hlavních typů: běžný („common“)s plošnými („sheet-like“) infiltráty nádorových buněk, lymfohistiocytární, Hodgkin-like a malobuněčný. Toto rozdělení má však význam pouze pro patology, klinicky se všechny chovají stejně.

Jak je tomu u ALCL ALK-? Skupina autorů věhlasných jmen včetně Elaine Jaffé se pokusila na sestavě 108 systémových ALCL (z toho 77 ALK-) popsat morfologické rysy, které by pomohly odhalit případy s přestavbou DUSP22. Naslepo z barvení HE odlišovali tři histologické (běžný, lymfohistiocytární a Hodgkin-like) a pět cytologických obrazů. Popisovali buňky diagnostické („hallmark cells“), koblihovité („doughnut cells“ – nejedná se o naše české koblihy pro hloupější voliče, ale ty americké, s dírou uprostřed), imunoblasty, velké pleomorfní buňky a buňky s věnečkovitě uspořádanými jádry („wreath-like cells“). Dále hodnotili i přítomnost intrasinusoidálního šíření nádoru.

Ukázalo se, že DUSP22+ případy mají na rozdíl od triple negativních a TP63+ lymfomů téměř vždy běžný (common) charakter růstu a jen velmi vzácně lymfohistiocytární vzhled, častěji mají koblihovité buňky a méně často mají velké pleomorfní a věnečkovité buňky, častější byla imunohistologická exprese TIA1. Histologicky se tak dost podobaly ALCL ALK+ .

Přestavba DUSP22 se dále prokazuje u téměř 30 % kožních ALCL a vzácně dokonce i u lymfomatoidní papulózy. Naproti tomu nikdy nebyla prokázána u ALCL ALK+ a dosud ani u CD30+ PTCL, což je hlavní diferenciální diagnóza ALCL ALK-. Zdá se tedy, že po vydělení ALCL ALK+ se zřejmě jako samostatná entita vynoří i DUSP22+ ALCL ALK-. Zbylé případy, buď triple negativní či TP63+ stále ještě nejsou morfologicky a klinicky homogenní, takže další upřesňování zřejmě bude následovat.

Ani autoři nedoporučují spoléhat se při subtypizaci ALCL ALK- na morfologii v základním barvení, ale na FISH. Takže nám asi taky nezbude nic jiného.

Zdroje:

1. Hapgood G et Savage KJ. The biology and management of systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2015; 126(1): 17-25.

2. King RL et al. Morphologic features of ALK-negative anaplastic large cell lymphomas with DUSP22 rearrangements. Am J Surg Pathol 2017; 40(1): 36-43.

- V. Campr -

CYTODIAGNOSTIKA

přechod od cytologie na primární HPV screening cervikálních prekanceróz je stále převážně diskutován, jen zvolna realizován

Zatím pouze několik málo zemí s dlouhou screeningovou tradicí a úspěchem cytologických screeningových programů a vakcinace sníženou incidencí cervikálního karcinomu zahájilo po létech pilotních studií primární HPV screening (Holandsko, Austrálie). O britském návrhu na paralelní testování cytologické a HPV („ko-test“) jsme referovali v jednom z monitorů v r. 2016 (1). Diskuse pokračovaly na evropském cytologickém kongresu v Madridu v červnu 2018, národní konferenci PREVON v listopadu 2018 i na stránkách časopisů. Pro současnou situaci v USA s absencí jednotného národního zdravotního systému je charakteristická nesjednocenost – primární HPV screeningový program může zvolit laboratoř, klinik, ale i sama pacientka (2).

Z připravovaného editorialu pro Journal of American Society of Cytopathology (3), jehož text jsme získali v předstihu od Amandy Herbert a který zřejmě v době publikace tohoto příspěvku již bude vytištěn, si dovolím ocitovat několik myšlenek:

HPV screening s 5letým intervalem recentně zavedený v Austrálii oproti dvouletému cytologickému má predikovaný nárůst incidence ca hrdla za 10 let na 121% výchozích hodnot; model se liší od předchozích, které předpovídaly pokles, současný nárůst je stále deklarován jako „přechodný“ (4).

Všechny současně dokumentované úspěchy screeningu se týkají programů cytologických.

Programy primárního HPVscreeningu (leden 2017 Nizozemí, prosinec 2017 Austrálie) vyžadují delší časové období (5-10 let) na vyhodnocení.

Cílovou detekční lézí je sice HSIL , ale efektivita screeningového programu se měří parametry snížené incidence a mortalityna karcinom.

Rozlišení screeningové a detekční senzitivity by se mělo měřit intervalovými karcinomy mezi dvěma screeningy a karcinomy zjištěnými v následném screeningu (5).

Finská studie takto koncipovaná doložila screeningovou citlivost PAP testu srovnatelnou s HPV testováním, které vedlo častěji k naddiagnostikování (detekci neprogredujících lézí) (6).

Obava o bezpečnost primárního screeningu na bázi detekce HPV v prodlouženém intervalu se opírá o fakt, že HPV test provedený před více než 12 měsíci před diagnózou invazivního karcinomu byl ve studiích negativní v 32-42 % případů (7).

Primární HPV testování sníží objem cytologií o 80 %, ko-test o 60 %. Je třeba myslet na udržení kompetence hodnotitelů cervikálních cytologií.

Predikční modelování je nejisté, ekonomické náklady jsou nesporně významným faktorem. V simulované kohortě 1 milionu 30letých žen bylo v modelu dožití do 70 let v primárním HPV screeningu oproti ko-testu o2141 invazivních karcinomů a 2041 smrtí více. Kalkulovaná úspora při ko-testu 39 mil. USD (8).

Využití mezinárodních zkušeností je vysoce aktuální v současných úvahách o změně screeningového modelu v ČR.

Zdroje:

1. Herbert A. Primary HPV testing: a proposal for co-testing in initial rounds of screening to optimise sensitivity of cervical cancer screening. Cytopathology 2017; 28(1): 9-15.

2. Flanagan MB. Primary High-Risk Human Papillomavirus testing for cervical cancer screening in the United States. Is It Time? Arch Pathol Lab Med 2018; 142: 688-692.

3. Austin RM, Herbert A. Whose cervical screening model predictions will prove to be correct? Editorial pro JASC, zatím nepublikován (text získán od autorky).

4. Cox B, Sneyd MJ. HPV screening policy in Australia. Am J Soc Cytopathol 2018; 10.1016/j.jasc. 208.07.003.

5. Hakama M et al. Sensitivity, effect and overdiagnosis in screening for cancers with detectable pre-invasive phase. Int J Cancer 2015; 136: 928-935.

6. Malila N et al. The HPV test has similar sensitivity but more overdiagnosis than the Pap test-a randomised health services study on cervical cancer screening in Finland. Int J Cancer 2013; 132(9): 2141-2147.

7. Schiffman M et al. Relative performance of HPV and cytology components of cotesting in cervical screening. J Natl Cancer Inst 2018; 110(5): 501-508.

8. Felix JC. The clinical and economic benefits of co-testing versus primary HPV testing for cervical cancer screening: a modeling analysis. J Womens Health (Larchmt) 2016; 25(6): 606-616.

- J. Dušková -

PATOLOGIE GIT

autoimunitní gastritida nemusí být jediným typem žaludeční prezentace autoimunitního onemocnění

Autoři popisují neobvyklý obraz zánětlivého postižení sliznice žaludku označovaný jako „gastritida střední a hluboké zóny“ (mid- and deep-zone gatritis, MDZG), který se liší od obrazu helicobacterové gastritidy (infiltrace povrchové proprie plazmatickými buňkami, lymfoidní folikly v hloubce sliznice a infiltrace epitelu foveol a krčků neutrofily), atrofické autoimunitní gatritidy (lymfoplazmocelulární infiltrace oxyntické sliznice s predominancí postižení hluboké vrstvy, destrukce žlázek s následnou slizniční atrofií, pseudopylorickou a intestinální metaplázií a hyperplázií ECL buněk) i lymfocytární gastritidy (přítomnost plazmatických buněk v povrchové proprii a infiltrace epitelu lymfocyty).

Obraz MDZG je oproti obrazům známých a výše uvedených typů gastritidy charakteristický chronickou zánětlivou infiltrací postihující hlavně vrstvu žlázek a krčků, bez signifikantní atrofie žlázek, metaplastických změn a hyperplázie ECL buněk.

Studovaný soubor sestával z 28 případů, z nichž v 15 byly k dispozici biopsie jak z antra, tak z těla žaludku. Z těchto bylo v 5 případech zánětlivé postižení omezeno na antrální sliznici, ve 2 na sliznici těla žaludku, v 8 případech byly postiženy obě lokalizace. Ve vzorcích s izolovaným postižením antrální sliznice byla navíc signifikantní účast neutrofilů v oblasti žlázek a krčků. Průkaz Helicobacter pylori byl ve všech případech negativní.

Jediným statisticky významným klinickým parametrem, kterým se MDZG lišila od kontrolní skupiny bez signifikantních zánětlivých změn, byl vyšší výskyt (různých) autoimunitních onemocnění (29 % vs. 3 %) a/nebo pozitivního serologického průkazu (různých) autoprotilátek (67 % vs. 9 %) ve skupině MDZG v porovnání s kontrolní skupinou. Z toho důvodu považují autoři tento zánětlivý pattern za formu prezentace autoimunitního onemocnění, byť odlišného typu, než je klasická autoimunitní gastritida.

Pravděpodobně se však nejedná o etiopatogeneticky homogenní nosologickou jednotku. Přinejmenším lze nejspíše oddělit podskupinu případů MDZG s výlučně antrálním postižením, zejména v případě přítomnosti aktivity zánětu charakterizované účastí neutrofilů v zánětlivém infiltrátu, protože tato podskupina případů nebyla asociována s klinickou diagnózou autoimunitního onemocnění.

Jednou z příčin nejistoty, pokud jde o etiopatogenezi, je retrospektivní charakter studie, v níž byl použit materiál z endoskopických biopsií získaných v letech 1994-2014, což má za následek jak rozdíly v topice odběru, tak v kvantitě a kvalitě doprovodných klinických a laboratorních informací. V tomto ohledu je hendikepem zejména absence serologického vyšetření Helicobacter pylori ve většině případů. Nelze tak hodnotit možnou úlohu (byť dříve proběhlé a spontánně nebo medicinálně vyléčené) helicobacterové gastritidy v rozvoji tohoto zánětlivého obrazu.

Zdroj:

Speck et al. Mid- and deep-zone gastritis. A histologic pattern associated with autoimmune disease but distinct from autoimmune gastritis. Am J Clin Pathol 2018; 150(4): 364-374.

- O. Daum -

DERMATOPATOLOGIE / PATOLOGIE MĚKKÝCH TKÁNÍ

expresia FOSB môže byť užitočná v diagnostike epiteloidného hemangiómu a pseudomyogénneho hemangioendoteliómu

Epiteloidné vaskulárne nádory môžu predstavovať diagnostickú výzvu. Patria sem lézie benígne (epiteloidný hemangióm [EH] a jeho varianty – celulárny EH a angiolymfoidná hyperplázia s eozinofíliou [ALHE], kutánny epiteloidný angiomatózny nodulus), nádory s intermediárnym stupňom malignity (epiteloidný hemangioendotelióm, pseudomyogénny [epihelioid sarcoma-like] hemangioendotelióm [PHE]), ako aj agresívne malígne nádory (epiteloidný angiosarkóm [EAS]).

EH je vzácny nádor, ktorý sa predilekčne vyskytuje v koži oblasti hlavy a krku, ale môže postihovať aj hlboké mäkké tkanivá alebo kosti. Väčšinou (ale nie vždy) sa jedná o dobre ohraničenú léziu tvorenú dobre formovanými cievnymi štruktúrami s epiteloidnými endotéliami (môžu ale byť aj vretenité), lobulárnym usporiadaním okolo centrálnej cievy (lobulárne usporiadanie ale nemusí byť prítomné) a výrazným zápalovým infiltrátom (varianta ALHE), ktorý môže hodnotenie morfológie výrazne sťažovať. Vo vzácnych prípadoch rastie EH intravaskulárne. Odlíšenie EH/ALHE od agresívnejších epiteloidných vaskulárnych nádorov môže byť náročné, najmä v celulárnejších, väčšinou centrálne lokalizovaných častiach EH/ALHE.

V časti EH bola popísaná onkogénna translokácia zahŕňajúca gény z rodiny FOS (FOS, FOSB). Fúzia FOS génu (SERPINE1-FOSB) bola prvý krát identifikovaná v PHE a konzistentná imunohistochemická expresia FOSB je užitočná pri odlišovaní PHE od iných vretenobunkových/epiteloidných nádorov mäkkých tkanív (1). Aj keď niektoré práce dokázali, že rearanž FOS génu je typická skôr pre potenciálne agresívnejšie kostné a mäkkotkanivové EH ako pre kožné EH/ALHE oblasti hlavy a krku, a že teda ALHE môže predstavovať odlišnú klinicko-patologickú jednotku (2), difúzna (>50 %) expresia FOSB bola nedávno popísaná v 100 % prípadov EH/ALHE (3) a 100 % prípadov mnohopočetnej kožnej eruptívnej celulárnej formy EH (4).

FOSB je teda potenciálne užitočným markerom, ak je v diferenciálnej diagnóze zvažovaný EH/ALHE alebo PHE. Diagnosticky nevýznamná fokálna slabá expresia FOSB je bežná v EHE, EAS a ďalších mäkkotkanivových léziách (1). Veľmi vzácne však bola v EAS, vretenobunkovom angiosarkóme, EHE, proliferatívnej fasciitíde a nodulárnej fasciitíde dokázaná difúzna expresia FOSB (1). Špecificita FOSB pre EH/ALHE a PHE teda nie je úplne 100 % a je nutná interpretácia v kontexte pozitivity iných imunohistochemických markerov a histomorfológie (napr. chýbanie atýpií a výraznejšej mitotickej aktivity v EH).

Zdroj:

Hung YP et al. FOSB is a useful diagnostic marker for pseudomyogenic hemangioendothelioma. Am J Surg Pathol 2017; 41: 596-606.

Huang S-C et al. Frequent FOS gene rearrangements in epithelioid hemangioma: a molecular study of 58 cases with morphologic reappraisal. Am J Surg Pathol 2015; 39: 1313-1321.

Ortins-Pina A et al. FOSB immunoreactivity in endothelia of epithelioid hemangioma (angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia). J Cutan Pathol 2018; 45: 395-402.

Llamas-Velasco M et al. Multiple eruptive epithelioid hemangiomas: a subset of cutaneous cellular epithelioid hemangioma with expression of FOS-B. Am J Surg Pathol 2019; 43: 26-34.

- M. Švajdler ml. -

NEFROPATOLOGIE

spádové lymfatické uzliny ovlivňují rozvoj fibrózy v ledvině po ischemickém poškození.

Akutní tubulární poškození (AKI) postihuje 4 – 20 % hospitalizovaných pacientů, pokud jde o pacienty na jednotkách intenzivní péče, počet se zvýší až na polovinu. Dobře známým následkem opakovaného ischemicko-reperfuzního poškození (IRI) je fibróza intersticia ledviny, která zvláště u starších nemocných vede často k selhání ledvin. Proto je AKI také prediktivním faktorem terminálního selhání ledvin (ESRD), zvláště mezi pacienty s opakovanými epizodami IRI. AKI je pravidelně doprovázeno mírnou zánětlivou celulizací a nedávné experimentální studie se soustředily na roli vrozené a získané imunity ve tkáni ledviny u těchto stavů různé klinické závažnosti. V této práci se autoři zaměřili to, jaký vliv mají spádové lymfatické uzliny na následky IRI. Lymfatické uzliny jsou klíčovým místem imunoaktivace, jejich funkce závisí na specifickém uspořádání mikrovaskulatury a buněčných komponent, což dohromady podporuje proces rozpoznávání antigenu a atrahování imunitních buněk z mikrocirkulace.

Práce ukázaly, že po IRI dochází ve spádových lymfatických uzlinách k významné mikrostrukturální transformaci, na které se účastní především fibroblastické retikulární buňky, které obklopují endoteliální venuly v parakortikální T zóně a které představují hlavní strukturální komponentu lymfatických uzlin. Autoři ve studii ukázali, že po atace IRI ve spádové lymfatické uzlině proliferují fibroblastické retikulární buňky i T lymfocyty. Tato proliferace je doprovázená zvýšenou depozicí kolagenu, infiltrací makrofágy a dilatací endoteliálních venul. Po epizodě IRI se v lymfatické uzlině zvyšuje exprese profibrotických genů kódujících hladkosvalový aktin a fibronektin. Na druhé straně po akutní atace IRI deplece fibroblastických retikulárních buněk redukuje aktivaci T buněk v lymfatické uzlině a také redukuje poškození v ledvině. Zvířata s deplecí fibroblastických retikulárních buněk mají po atace IRI menší poškození ledvin a také v intersticiu ledvin mají významně menší množství aktivovaných T lymfocytů.

U chronických stavů, po opakovaných atakách IRI dochází k fibrotizaci s akumulací kolagenu I a fibronektinu v intersticiu ledviny. Součástí procesu je pronikání exogenních fibroblastických retikulárních buněk do lymfatických uzlin během IRI, což současně podporuje rozvoj renální fibrózy intersticia. Z toho se dá shrnout, že IRI vede k aktivaci fibroblastických retikulárních buněk v lymfatických spádových uzlinách. Deplece nebo inhibice fibroblastických retikulárních buněk v akutní fázi po atace IRI zmenšuje poškození ledvin. Opakované epizody IRI jsou doprovázeny disrupcí mikrostruktury ve spádových lymfatických uzlinách a zhoršením reparace funkce ledvin.

Práce ukazuje potenciál fibroblastických retikulárních buněk jako buněk kontrolujících zánět a ovlivňujících reparaci ledviny po IRI, které je jedním z nejběžnějších příčin progresivní renální fibrózy.

Autoři se domnívají, že důvodem, proč nejsme schopni pozitivně ovlivnit rozvoj fibrózy ve tkáni ledviny je v tom, že jsme zapomněli na roli spádových drénujících lymfatických uzlin v regulaci zánětu v příslušném orgánu. Abychom dostali pod kontrolu rozvoj fibrózy ve tkáni, potřebujeme cílit na fibrózu v lymfatických uzlinách.

Zdroj:

Maarouf OH et al. Repetitive ischaemic injuries to the kidneys result in lymph node fibrosis and impaired healing. JCI Insight 2018; 12; 3(13): e120546.

- E. Honsová -

GYNEKOPATOLOGIE

nová klasifikace endocervikálních adenokarcinomů (IECC) má vyšší interpersonální reproducibilitu než atuální WHO 2014 terminologie

Na rozdíl od dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla není část endocervikálních adenokarcinomů kauzálně spojena s infekcí lidským papilomavirem (HPV). Aktuální WHO terminologie z roku 2014 však nereflektuje rozdíl v patogenezi a klasifikuje adenokarcinomy děložního hrdla pouze na základě tradičních morfologických parametrů, především pak vzhledu cytoplazmy v závislosti na rozsahu hlenotvorby. Výsledkem jsou diagnostické kategorie, které nejsou optimální pro stratifikaci pacientek z hlediska volby terapie a prognózy. Změnu přinesl až návrh nového terminologického schématu IECC, který je primárně založen na rozdělení endocervikálních adenokarcinomů do dvou základních skupin na HPV asociované (HPVA) a HPV neasociované (NHPVA). Původní WHO kategorie HPVA nádorů je doporučeno užívat volitelně, zatímco terminologie HPV negativních jednotek se zásadně nemění (Tabulka). Pro podrobnosti odkazuji čtenáře na minulé číslo Monitoru, kde byla studie podrobně diskutována. Nejistota však dosud panovala ohledně interpersonální reproducibility EICC ve srovnání WHO 2014 klasifikací.

Tuto problematiku se rozhodlo osvětlit 7 statečných gynekopatologů, kteří analyzovali skupinu celkem 75 endocervikálních adenokarcinomů právě z hlediska reproducibility klasifikačních schémat EICC a WHO 2014, a to jednak s využitím pouze základního barvení, ale i imunohistochemických metod (p16, p53, progesteronový receptor, napsin A, vimentin, CDX2 a GATA3). Konsenzuální diagnózy byly též korelovány s výsledky detekce HPV metodami in situ hybridizace a polymerázové řetezové reakce.

Prvním krokem při histologické diagnostice endocervikálního adenokarcinomu dle pravidel IECC je rozlišení mezi kategoriemi HPVA a NHPVA na podkladě přítomnosti apikálních (luminálních) mitóz a apoptotických tělísek viditelných při skenovacím zvětšení, které jsou charakteristické pro HPVA nádory. Zde autoři studie doložili dobrou interpersonální reproducibilitu. Konsenzuální diagnózy navíc výborně korelovaly s výsledky přímé detekce HPV. Nízká reproducibilita byla však pozorována v subtypizaci HPVA nádorů do původních WHO kategorií. Právě tato diagnostická variabilita je příčinou celkově nižší efektivity klasifikace WHO 2014. Reproducibilita klinicky důležitých NHPVA kategorií (gastrický, světlobuněčný a mezonefrický) je naopak dobrá, problematické jsou jen vzácné a sporné jednotky endometroidního a serózního karcinomu. Využití imunohistochemického panelu zlepšilo interpersonální reproducibilitu, ale nikoliv výrazně. Histologické diagnózy ze základního barvení byly imunohistochemickým vyšetřením spíše pouze potvrzovány, ale nedocházelo k dramatickým změnám mezi kategoriemi. Celkově tedy autoři hodnotí IECC velmi kladně po stránce interpersonální reproducibility, která je celkově vyšší než u WHO 2014 klasifikace. Na základě IECC lze efektivně odhadnout HPV status nádoru a klasifikovat lézi do klinicky relevantních kategorií, a to většinou bez nutnosti použití imunohistochemických metod. To naznačuje vysokou efektivitu a vhodnost IECC k plošnému rutinnímu použití v bioptické diagnostice. Autoři tedy doporučují nahradit WHO 2014 klasifikaci endocervikálních adenokarcinomů diagnostických schématem IECC. Dle mého názoru je ještě nutno dořešit subklasifikaci HPVA nádorů, která je v IECC nepovinná. Teprve další studie prokáží, zda má toto členění vůbec nějaký prognosticko-terapeutický význam.

Tabulka


Zdroj:

Hodgson A et al. International endocervical adenocarcinoma criteria and classification: validation and interobserver reproducibility. Am J Surg Pathol 2019 (v tisku).

- P. Škapa -

PATOLOGIE GIT

amfikrinní karcinom obdobného vzhledu jako v apendixu se může objevovat i v plicích. Je však ještě vzácnější než amfikrinní karcinom (karcinoid z pohárkových buněk) apendixu

Amfikrinní nádory jsou charakterizovány současnou endokrinní a exokrinní sekrecí v jedné buňce. Takové nádory se zřídka objevují v apendixu. V plicích jsou vzácné. Weissferdt publikoval tři takové případy. Mikroskopicky má nádor organoidní stavbu sestávající z hnízd relativně velkých buněk s periferním palisádováním, vezikulárními jádry a výraznými jadérky připomínající velkobuněčný neuroendokrinní karcinom. Nádorová ložiska tvoří rovněž glandulární struktury s luminy s mucinem, který se nachází i intracytoplazmaticky. Z obrazové dokumentace je však zřejmé, že u tohoto nádoru nejsou přítomny tubuly vystlané jednou vrstvou vysokých cylindrických buněk, tak jak je to vidět u obdobných nádorů v apendixu. Také jádra neleží vždy při bázi buněk.

Prognóza pacientů není dobrá. Jeden pacient zemřel v souvislosti s nádorovým onemocněním 12 měsíců po operaci, druhý pacient žije 21 měsíců po operaci bez příznaků nádorového onemocnění a třetí pacient žije s metastázami 8 měsíců po operaci.

Weissferdt v diferenciálně diagnostické rozvaze dělil nádory s amfikrinními buňkami do čtyřech kategorií: adenokarcinomy s neuroendokrinní diferenciací, neuroendokrinní karcinomy z velkých buněk, kombinované neuroendokrinní karcinomy (tvořené dvěma odlišnými komponentami – glandulárními a endokrinními) a amfikrinní karcinomy (jedna buněčná populace).

Na základě zkušeností s těmito nádory autor stanovil tato diagnostická kritéria:

V nádoru je přítomna pouze jedna populace buněk

Jeho morfologie připomíná neuroendokrinní nádor charakterizovaný organoidním růstem, hnízdy nebo trabakulami nádorových buněk, periferním palisádováním nebo strukturám podobným rozetám

Morfologický nebo histochemický průkaz mucinů je u více než 30 % nádorových buněk

Difúzní nikoliv pouze fokální reaktivitu s neuroendokrinními markery.

Vzhledem k dosud malému množství pacientů s tímto tumorem, prognóza onemocnění není jednoznačně stanovena, ale zdá se, že nádor bude mít agresivnější klinický průběh než je tomu u velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu. Amfikrinní karcinom plic může být klasifikovaný jako podtyp neuroendokrinního karcinomu podobně jako kombinovaný neuroendokrinní karcinom plic.

Zdroj:

Weissferd A. Pulmonary carcinoma with mucinous and neuroendocrine differentiation. expanding the spectrum of amphicrine carcinomas. Am J Surg Pathol 2018; 42: 1246-1252.

- J. Mačák -


Štítky
Patologie Soudní lékařství Toxikologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská patologie

Číslo 2

2019 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se