Hormonální cytologie


Hormonal cytology

The spectrum of hormonal disorders of children and adolescents is broad. It reflects some current features of the advancing lifestyle and health of the population: thelarche praecox and accelerated development in young girls - early menarche, dysfunctional juvenile metrorrhagia, eating disorders - anorexia-bulimia, obesity increase, extreme sports load, autoimmune disorders, central and peripheral endocrine disorders, and others. Many of these conditions can be favorably influenced by professional lifestyle adjustments and fine hormonal medication with simultaneous monitoring of the adjusting cytogram.

Our experience is based on twelve years of close collaboration between clinical gynecologists and cytopathologists. We investigated more than 2500 patients, many of them repeatedly. Upon detection of the primary disorder, the results of treatment are monitored by repeated cytological examinations, which in most patients progressively normalize the hormone status and restore reproductive health.

The article provides an overview of basic physiological and most common pathological images of hormonal cytology with illustrative case reports. It also describes the usual formulation of a cytological report.

Cytological examinations of the fornix vaginal epithelium are noninvasive, economically feasible and easily repeatable, which still have a place in childhood gynecological practice.

They contribute to reproductive health by identifying the need and type of hormonal treatment, monitoring the treatment of menstrual cycle disorders and eliminating or identifying the need for a more detailed examination of steroid metabolism.

Keywords:

hormonal cytology – endocrine cytology – menstrual cycle disorders – reproductive health – pubertas praecox – eating disorders – pediatric gynecology


Autoři: Dušková Jaroslava 1;  Skřenková Jana 2
Působiště autorů: Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha 1;  Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 55, 2019, No. 2, p. 96-106
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Spektrum hormonálních poruch dětských a dospívajících pacientek je v současné době široké. Odráží některé aktuální rysy prosazujícího se životního stylu a zdravotního stavu populace: thelarche praecox a zrychlený vývoj u malých děvčátek - časná menarche, dysfunkční juvenilní metroragie, poruchy příjmu potravy – anorexie-bulimie, nárůst obezity, extrémní sportovní zatížení, autoimunní poruchy, centrální a periferní endokrinní poruchy a další. Řadu těchto stavů lze příznivě ovlivnit odborně vedenou úpravou životního stylu a jemnou hormonální medikací se současným monitorováním upravujícího se cytogramu.

Naše zkušenost vychází z dvanáctileté úzké spolupráce klinického gynekologa a cytopatologů. Vyšetřili jsme více než 2500 pacientek, řadu z nich opakovaně. Po zjištění primární poruchy jsou opakovanými cytologickými vyšetřeními monitorovány výsledky léčby, které u většiny pacientek postupně dospějí do normalizace hormonálního stavu a obnovení reprodukčního zdraví.

Článek podává přehled základních fyziologických a nejčastějších patologických obrazů hormonální cytologie s ilustračními kazuistikami. Popisuje také obvyklou formulaci cytologického nálezu.

Cytologická vyšetření vaginálního epitelu z fornixu patří k neinvazivním ekonomicky příznivým a snadno opakovatelným vyšetřením, která mají i dnes své místo v dětské gynekologické praxi. Přispívají k reprodukčnímu zdraví zjištěním potřeby a typu hormonální léčby, monitorováním úpravy poruch menstruačního cyklu a vyloučením nebo zjištěním potřeby podrobnějšího vyšetření steroidního metabolismu.

Klíčová slova:

hormonální cytologie – endokrinní cytologie – poruchy menstruačního cyklu – reprodukční zdraví – pubertas praecox – poruchy příjmu potravy – pediatrická gynekologie

Obsah

Úvod

Historická poznámka

Současná úloha hormonální cytologie

Odběr hormonální cytologie: indikace, kontraindikace, odběr a transport vzorku

Zpracování hormonální cytologie

Základní cytologické obrazy fyziologické

Nejčastější patologické stavy a ilustrační kazuistiky

Formulace cytologického nálezu

Závěr

Dlaždicový epitel vaginálního fornixu představuje cílovou strukturu pro vliv estrogenů i gestagenů. Tyto vlivy se projevují obdobně i v mnohem běžněji užívaném cytologickém vyšetření v onkologickém screeningu prekanceróz děložního hrdla. I tam je znalost hormonálního ovlivnění maturace dlaždicového epitelu užitečnou a nepostradatelnou v interpretaci nálezu. Odběr z klenby poševní je však méně ovlivňován změnami zánětlivými, které hormonálně ovlivněnou maturaci epitelu modifikují. Pokud je tedy hormonální cytologie (HC) primární indikací vyšetření, představuje fornix vhodnější lokalitu.

Historická poznámka: V roce 1847profesor zoologie F. A. Pouchet z Rouenu publikoval studii cyklických změn vaginálního epitelu u zvířat i lidí v průběhu menstruačního cyklu (1). Podobně jako Lamblova práce o významu urologické onkologické cytologie ze stejné doby (2) zůstala Pouchetova studie po desetiletí zapomenuta. Druhá vlna zájmu o urogenitální cytologii vznikla na počátku 20. století řadou publikací rozvíjejících paralelně onkologickou cytologii děložního hrdla, ale i hormonální cytologii močového měchýře z pera věhlasných cytologů George N. Papanicolaoua (3,4) a George L. Wieda (5,6). Česká cytologická škola se tedy může obracet nejen k celosvětově respektovaným rodákům Lamblovi a Wiedovi, ale přispěla na poli hormonální cytologie i vymezením maturačního indexu, který je užíván dodnes (7).

S rozvojem nových sofistikovaných diagnostických metod ustoupila endokrinní cytologie poněkud do pozadí, ale nezmizela úplně (8-12). Jako iniciální, neinvazivní a levná metoda zůstává HC užitečným nástrojem pro diagnostiku a monitorování endokrinních poruch, které mohou ovlivnit reprodukční zdraví.

Jaká je současná úloha hormonální cytologie?

Hormonální cytologie se zformovala ve 20. století a její historii popsali recentně řečtí autoři (13). Není využívána pouze v lidské patologii (4-5), ale i v chovatelství – zvláště ohrožených druhů (14). Tyto aplikace ji pomáhaly rozvíjet (15,16). Užitečnou pro praxi může být i vědomost, že hormonální vlivy se netýkají pouze vaginálních epitelií (17-19).

Některé indikace zejména z porodnické oblasti (20,21) ustoupily ve prospěch kontroly vaginálního zdraví (22,23), postmenopauzální atrofie a jejího léčení (24-30), léčby Tamoxifenem a její bezpečnosti (31,32) protrahovaného užívání kontraceptiv (33), a poruch v dospívání (34-36). Posledně uvedené jsou náplní práce specializovaných dětských gynekologů, s nimiž diagnosticky spolupracujeme.

Patologie reprodukčního zdraví se dnes soustředí především na sexuálně přenosné choroby a jejich prevenci. Problémy reprodukčního zdraví se však týkají i subpopulací s minimálním rizikem pohlavně přenosných nemocí.

Jak American Academy of Pediatrics (AAP), tak American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) definují zhodnocení menstruačního cyklu jako jeden z vitálních znaků a známku normálního vývoje (37). Normativ poskytuje informace o obvyklém věku menarche, délce menstruačního cyklu a intenzitě krvácení. Uvádí i příčiny poruch menstruačního cyklu. Námi vyšetřené pacientky naplnily za sledované období téměř všechny uvedené kategorie (tab. 1) s výjimkou gonadálních, adrenálních a hypofyzárních malignit a gravidity. Frekvenční analýzu jednotlivých poruch v našem souboru pacientek jsme recentně publikovali (38).

Tab. 1. Diagnostické kategorie častějších hormonálních poruch v praxi dětského gynekologa.
Diagnostické kategorie častějších hormonálních poruch v praxi
dětského gynekologa.

ODBĚR HORMONÁLNÍ CYTOLOGIE: INDIKACE, KONTRAINDIKACE, ODBĚR A TRANSPORT VZORKU

Indikací k odběru HC jsou jakékoli klinicky zřejmé nebo předpokládatelné poruchy steroidního metabolismu. Metodu lze využít v širokém věkovém rozmezí od narození do období postmenopauzálního, většinou ji však využívají dětští gynekologové. Kontraindikace samotného odběru neexistují. Pokud jde o hodnocení, bude výrazně limitováno až znemožněno současnými změnami zánětlivými. Vlastní odběr provádí gynekolog stěrem ze zadní klenby poševní.

Nátěr získaných buněk se provádí obdobně, jako v gynekologické onkologické cytologii. Vzhledem k tomu, že i pro tuto lokalitu odběru a hormonální hodnocení je nejlepší polychromatické barvení dle Papanicolaoua, je důležité nátěr po zhotovení ihned fixovat (90% etanolem, sprayem Cytofix), aby se zamezilo vzniku vysýchavých artefaktů. Při transportu je třeba dbát na rozestup natřených ploch jednotlivých nátěrů.

Hodnocení HC sestává z několika konstantních kroků a má do určité míry standardizovaný postup:

  1. Studium anamnestických údajů – klinické indikace k vyšetření HC. Vstupní informace je nezbytným základem k výběru odpovídajícího předpokládaného normálního obrazu, k němuž jsou vztahovány pozorované odchylky.
  2. Kontrola kvantitativní a kvalitativní úrovně dodaného nátěru – zjištění případných limitů. Představuje je nízká buněčnost nebo naopak převaha silně vrstvených nehodnotitelných buněčných formací, fixační artefakty, překrytí krví nebo zánětem.
  3. Hodnocení mikrobního pozadí (ve vztahu k věku). Vzhledem k širokému věkovému spektru lze očekávat jako normu u malých děvčátek téměř bezmikrobní obraz, v období dospělého cytogramu převahu Lactobacillus Döderleini s cytolýzou glykogenem bohatých buněk v sekreční fázi cyklu. Mimo rámec normy se vyskytuje posun ve floře bez zánětlivé odezvy, různé formy vaginitis mikrobní, mykotické, virové (herpes, HPV) i parazitární (oxyuriasis). Zánětlivá reakce vždy omezuje hodnotitelnost hormonálního ovlivnění vaginálního epitelu. Je úkolem hodnotícího cytopatologa rozhodnout ve vztahu k řešenému problému, nakolik je tento limit pro hodnocení významný.
  4. Určení maturačního indexu MI (poměru parabazálních - intermediárních a superficiálních buněk v procentech). Určení MI a procenta eozinofilních buněk – eozinofilního indexu EI se běžně provádí odhadem – jde o tzv. „estimogramy“ (8). Pokud nelze odhadnout snadno pro zřejmou převahu určitého buněčného typu, případně se estimogram liší ve stanovení cytotechnologem a patologem, je vhodné provést rozpočet dvou set buněk ve čtyřech zorných polích středního zvětšení.
  5. Zjištění eozinofilního indexu EI (procenta buněk s eozinofilní cytoplazmou). Hodnocení a postup obdobné jako v předchozím bodě.
  6. Hodnocení distribuce buněk v nátěru (převážně ve shlucích versus četné izolované buňky). Disociace je projevem estrogenního vlivu, shlukování (a svinování) projevem vlivů gestagenních.
  7. Závěr a doporučení - podrobněji viz formulace cytologického nálezu.

Předběžné hodnocení se stanovením maturačního a eozinofilního indexu může připravit cytotechnolog školený v cervikální cytologii. Závěr a doporučení však u všech hormonálních cytologií musí provést plně kvalifikovaný cytopatolog.

ZÁKLADNÍ CYTOLOGICKÉ OBRAZY - FYZIOLOGICKÉ

Vaginální epitel je pod vlivem kombinace steroidů, nejen ovariálního původu. Mohou se uplatnit i steroidy adrenální. Zastoupení buněk parabazálních, intermediárních a superficiálních je individuálně variabilní, má však určitá obecná interpretační pravidla usnadňující hodnocení HC:

  • a) účast pouze parabazálních buněk znamená absenci estrogenní stimulace epitelu.
  • b) intermediární buňky jsou přítomny v různých situacích: premenarche, luteální fázi, těhotenství, při sekundární amenorei, kastraci, dlouhodobé nízkodávkové estrogenní hormonální substituci, postmenopauze s residuální adrenální steroidní stimulací – interpretace tedy vyžaduje anamnestický kontext.
  • c) eozinofilní superficiální buňky jsou zřejmým projevem estrogenní stimulace.
  • d) fyziologický cytogram obsahuje zpravidla v MI pouze dva ze tří buněčných typů (možnou výjimkou je nástup maturace).

Cytogramy zdravé holčičky a ženy se v průběhu života významně liší.

Novorozené děvčátko má vlivem transplacentárního přestupu mateřských steroidů cytogram generačního období odpovídající mateřskému s převahou intermediárních buněk (modelový MI 0-80-20). Po odeznění Halbanovy reakce patrné jako zduření mléčných žláz a výtok, výjimečně i krvácení z pochvy, které ustává většinou do tří, někdy do šesti měsíců, přechází obraz do dětské klidové fáze (obr. 1), kdy jsou v čistém pozadí patrny parabazální buňky s možnou minimální maturací (modelový MI 97-3-0).

Dětská klidová fáze. Parabazální buňky přítomny ve shlucích i jednotlivě
(vložený obrázek), někdy se jeví pouze jako holá jádra. Papanicolaou,
200x.
Obr. 1. Dětská klidová fáze. Parabazální buňky přítomny ve shlucích i jednotlivě (vložený obrázek), někdy se jeví pouze jako holá jádra. Papanicolaou, 200x.

První známky počínající maturace se objevují někdy i pět let před menarche (8). V tomto věkovém období lze tolerovat i přítomnost buněk všech tří vrstev, jako nález fyziologický (modelový MI částečné maturace např. 50-45-10). Cytogram generačního období se vyznačuje absencí buněk parabazálních. Buňky intermediární a eozinofilní superficiální (obr. 2) jsou přítomny v pozadí fyziologické poševní flory (L. Döderleini) s posunem od převahy buněk intermediárních v časné proliferační fázi (modelový MI 0-80-20), až do zřejmé převahy eozinofilních superficiálních buněk později k ovulačnímu vrcholu estrogenní stimulace (modelový MI 0-20-80). Zde je nutno poznamenat, že ovulační maturační index sice má vždy převahu eozinofilních superficiálních buněk, individuální vývoj estrogenní stimulace epitelu se však liší a proto u konkrétní pacientky vzniká přesnější představa o hormonální stimulaci epitelu a o průběhu křivky maturace teprve provedením série odběrů v průběhu cyklu. To je sice možné v průběhu jednoho cyklu, logisticky však je takový postup náročný a v naší praxi proto zpravidla ucelený obraz vzniká zhodnocením jednotlivých odběrů v rámci více po sobě následujících cyklů. Buňky vaginálního stěru v proliferační fázi mají pod vlivem estrogenů tendenci disociovat- vyskytují se často izolované a rozprostřené v čistém pozadí s laktobacily.

Cytogram generačního období – proliferační fáze. Intermediární buňky s většími jádry a převážně s cyanofi lní cytoplazmou a superfi -
ciální buňky s malými pyknotickými jádry a převážně eozinofi lní cytoplazmou. A: 9. den cyklu, převaha intermediárních cyanofi lních buněk.
B: 14. den cyklu – ovulační obraz. Převaha eozinofi lních superfi ciálních buněk – obraz vrcholné estrogenní stimulace epitelu. Papanicolaou, 200x.
Obr. 2. Cytogram generačního období – proliferační fáze. Intermediární buňky s většími jádry a převážně s cyanofi lní cytoplazmou a superfi - ciální buňky s malými pyknotickými jádry a převážně eozinofi lní cytoplazmou. A: 9. den cyklu, převaha intermediárních cyanofi lních buněk. B: 14. den cyklu – ovulační obraz. Převaha eozinofi lních superfi ciálních buněk – obraz vrcholné estrogenní stimulace epitelu. Papanicolaou, 200x.

gestagenní (luteální) fázi cyklu je vyjádřená estrogenní stimulace epitelu oponována nastupujícím vlivem gestagenů žlutého tělíska, cytogram se vrací k převaze intermediárních buněk a ústupu eozinofilie. Buňky se shlukují, okraje mohou být svinuté. Cytoplazma obsahuje více glykogenu a dochází k cytolýze vlivem laktobacilů (obr. 3). Cytolýzu může doprovázet malé množství neutrofilních granulocytů. Výrazná cytolýza může být limitujícím faktorem pro hodnocení HC.

Cytogram generačního období - sekreční fáze. 20. den cyklu. V pozadí
hojné laktobacily. Mírná cytolýza. Převaha cyanofi lních intermediárních
buněk. Papanicolaou, 200x
Obr. 3. Cytogram generačního období - sekreční fáze. 20. den cyklu. V pozadí hojné laktobacily. Mírná cytolýza. Převaha cyanofi lních intermediárních buněk. Papanicolaou, 200x

postmenopauzálním období dochází k fyziologickému útlumu maturace - atrofii poševního epitelu, která může dosáhnout až obrazu identického s dětskou klidovou fází. U části žen se však může uplatnit vliv extraovariálních steroidů s přetrvávající účastí intermediárních buněk.

ČASTĚJŠÍ CYTOPATOLOGICKÉ OBRAZY HC A ILUSTRAČNÍ PŘÍPADY

Následující text vychází ze zkušenosti získané vyšetřením více než 4000 hormonálních cytologií od více než 2500 pacientek v průběhu let 2006-2018. (Řada pacientek byla vyšetřena opakovaně.)

Spektrum častějších vyšetřovaných poruch sdružených skupinově s odpovídajícími diagnózami obvykle uvedenými na průvodce je uvedeno v tabulce č. 1. Analýzu četnosti jednotlivých poruch v desetiletém souboru 2350 pacientek z let 2006-2016 jsme publikovali v Acta Cytologica (12).

Většina pacientek vyšetřovaných HC je v dětském nebo adolescentním věku. U některých (např. poruchy příjmu potravy) však trvá porucha do dospělosti a zůstávají ve specializované péči dětského gynekologa. Některé pacientky jsou zařaditelné současně do více než jedné z uvedených kategorií.

Kongenitální poruchy tvorby hormonů (tab. 1 - kategorie 1 a 2) se mohou manifestovat i jinými než gynekologickými příznaky. Protože účinky hormonů jsou často komplexní, dobře vyladěná hormonální substituce usiluje o co nejvěrnější nápodobu normálních poměrů. Vývoj a normalizace hormonálního cytogramu u 27leté pacientky s hypopituitarismem jsou demonstrovány v ilustračním případu č. 1.

Ilustrační případ 1: Kongenitální hypopituitarismus (obr. 4a-4f)

Ilustrační případ 1.<br>
A: Klidová fáze. Parabazální buňky jednotlivě a v trsech.<br>
B: Počínající maturace. Parabazální buňky s malou příměsí intermediárních.
Obr. 4. Ilustrační případ 1.
A: Klidová fáze. Parabazální buňky jednotlivě a v trsech.
B: Počínající maturace. Parabazální buňky s malou příměsí intermediárních.

Obr. 4. Ilustrační případ 1.<br>
C: Částečná maturace. Přítomny buňky všech tří vrstev včetně eozinofilních superficiálních.<br>
D: Snížená maturace vlivem redukované estrogenní substituce (aby nebyl blokován žádoucí účinek růstového hormonu). Parabazální buňky<br>
převažují, žádné superficiální.<br>
E: Maturace pokračuje. Převažují intermediární buňky, žádné superficiální.<br>
F: Adultní cytogram reprodukčního období bez parabazálních buněk, mírná převaha eozinofi lních superficiálních nad intermediárními.
Obr. 4. Ilustrační případ 1.
C: Částečná maturace. Přítomny buňky všech tří vrstev včetně eozinofilních superficiálních.
D: Snížená maturace vlivem redukované estrogenní substituce (aby nebyl blokován žádoucí účinek růstového hormonu). Parabazální buňky
převažují, žádné superficiální.
E: Maturace pokračuje. Převažují intermediární buňky, žádné superficiální.
F: Adultní cytogram reprodukčního období bez parabazálních buněk, mírná převaha eozinofi lních superficiálních nad intermediárními.

Narozena na Ukrajině. 27 let. Hypopituitarismus. Homozygot – PROP. Kombinovaný deficit hypofyzárních hormonů.

  • Březen 2013, první návštěva. Primární amenorea. Dětský habitus (149 cm, 42 kg). HC: obraz dětské klidové fáze (Obr.4a). MI: 100-0-0; IE 0. Cytogram doložil absenci steroidní stimulace jakožto výchozí stav pro zahájení substituční léčby. Nicméně s ohledem na vliv steroidů na růst musela být ve spolupráci s endokrinology redukována estrogenní substituce. (Humatrope inj.; Hydrocortisone, Euthyrox, Caltrate).
  • Březen 2014. Zahájena miniestrogenizace.
  • Květen 2014. 154,6 cm, 43,2 kg. Počáteční vývoj sekundárních pohlavních znaků. HC: iniciální maturace. MI 90-10-0; IE 0. Cytogram odráží minimální znaky steroidní stimulace reprezentované přítomností intermediárních buněk. (Obr. 4b).
  • Srpen 2014. 156 cm, 45,0 kg. Pokračuje vývoj sekundárních pohlavních znaků. HC: Částečná maturace. MI 30-50-20. IE 20. (Obr. 4c). Po třech měsících trvání hormonální substituce se poprvé v cytogramu objevily superficiální eozinofilní buňky jakožto projev vrcholné estrogenní stimulace části epitelií. Perzistence parabazálních buněk v cytogramu však dokládalav rámci cytogramu buněk všech tří vrstev „přetrvávající patologický cytogram."
  • Říjen 2014. 158 cm, 46 kg. Pouze miniestrogenizace s ohledem na žádoucí trvání efektu růstového hormonu. HC: klidová fáze s minimální maturací. MI 80-20-0, IE 0. (Obr. 4d. Citlivost hormonální cytologie je zřejmá poklesem maturace při redukci dávky estrogenů.
  • Duben 2015. 160 cm, 50 kg. Ženský habitus. HC: pokračující maturace. MI 20-80-0. IE 0. (Obr. 4e). Nastoupil druhý neúplný posun maturace představovaný převahou intermediárních buněk, spolu s žádaným vzestupem tělesné hmotnosti.
  • Květen 2015. Substituce Estrofemem. HC: 0-40-60. IE 40. (Obr. 4f). Poprvé zaznamenán cytogram generačního období (bez účasti parabazálních buněk).
  • Listopad 2014. Zahájena terapie Duphastonem s cílem naladit dvoufázový hormonální cyklus.
  • Prosinec 2015. 30 let. 162 cm, 51,2 kg. Menarche. Substituována a sledována. (Celkem 13 vyšetření HC.)

Promyšlený multidisciplinárně řízený proces dvouleté hormonální substituce monitorovaný vyšetřeními HC vyústil v normalizaci fenotypu- ženský habitus a menarche.

Ovariální cysty (tab. 1 - kategorie 3)

Ovariální cysty se vyskytují v širokém věkovém rozmezí. U většiny pacientek odpovídá cytogram věku a stádiu menstruačního cyklu. Méně často jsou vyjádřeny známky mírné estrogenní stimulace. Postačí sledování (někdy regredují spontánně), případně miniinvazivní chirurgie.

Nejčastější příčinou hyperandrogenního syndromu je syndrom polycystických ovarií; projeví se virilizací a anovulačními cykly (tab. 1 - kategorie 4). Tzv. androgenní buňky (nápadně velké intermediární se zvětšeným jádrem i cytoplazmou a tedy bez posunu nukleoplazmatického poměru) se však naleznou i při klinicky vyjádřených stavech zřídka.

Autoimunní nemoci (tab. 1 - kategorie 5)

Autoimunní nemoci postihují pacientky všech věkových skupin. Mohou ovlivňovat nástup menarche. Později vyvolávají poruchy menstruačního cyklu.

Ilustrační případ 2: Crohnova choroba (obr. 5a-5d)

Ilustrační případ 2.<br>
A: Cytogram reprodukčního období. Pro udaný 13. den cyklu je podíl eozinofilních buněk nižší než předpokládaný.<br>
B: Převaha eozinofilních superficiálních buněk. Pro udaný 22. den cyklu známka chybějící gestagenní opozice dobře vyjádřené estrogenní stimulace vaginálního epitelu.<br>
C: O dva měsíce později. Eozinofilní superficiální buňky převažují. Při 22. dni cyklu trvá nedostatek gestagenní opozice.<br>
D: Cytogram reprodukčního období. Směs intermediárních a superficiálních eozinofilních buněk v 18. dni cyklu. počíná se projevovat žádaný vliv podávání gestagenů (Duphaston).
Obr. 5. Ilustrační případ 2.
A: Cytogram reprodukčního období. Pro udaný 13. den cyklu je podíl eozinofilních buněk nižší než předpokládaný.
B: Převaha eozinofilních superficiálních buněk. Pro udaný 22. den cyklu známka chybějící gestagenní opozice dobře vyjádřené estrogenní stimulace vaginálního epitelu.
C: O dva měsíce později. Eozinofilní superficiální buňky převažují. Při 22. dni cyklu trvá nedostatek gestagenní opozice.
D: Cytogram reprodukčního období. Směs intermediárních a superficiálních eozinofilních buněk v 18. dni cyklu. počíná se projevovat žádaný vliv podávání gestagenů (Duphaston).

16 let. 158 cm. 47 kg. Léčena od r. 2010, kdy byla ve 14 letech pro juvenilní metroragii zahájena léčba gestageny (Duphastonem), podáván dosud. Anémie.

  • Únor 2013. 13. den cyklu HC: MI 0-55-45. IE 30. Estrogenní efekt je oproti obvyklým ovulačním hodnotám vyjádřen méně (obr. 5a). Koncem roku 2013 ukončena léčba Duphastonem.
  • Duben 2014. V průběhu prvních tří měsíců roku léčena pro vaginitis a sekundární amenoreu. Obnoveno podávání Duphastonu. HC – 22. den cyklu: MI 0-10-90, IE 80. Známky nedostatečné gestagenní opozice plně vyvinuté estrogenní stimulace vaginálního epitelu (obr. 5b).
  • Červen 2014. 160 cm. 48 kg. Pokračuje léčba Duphastonem. Pravidelný cyklus. Trvá nedostatečná gestagenní opozice. HC- 22. den cyklu: MI 0-5-95, IE 90 (obr. 5c).
  • Říjen 2014. Pokračuje léčba Duphastonem. Pravidelný cyklus. Mírné zlepšení gestagenní opozice. HC- 18. den cyklu: MI 0-35-65, IE 55 (obr. 5d).
  • Březen, květen a srpen 2015. Coitarche. Herpes genitalis. Sinusitis. Těžká forma ileitis terminalis (m. Crohn) diagnostikována v červenci. Alergie na pyly, prach, Augmentin. Trvá léčba

Duphastonem. Hormonální cytologie dokumentují přetrvávající částečnou nedostatečnost gestagenní opozice.

2017. Pacientka po resekci ilea, trvají poruchy cyklu, pro základní onemocnění přerušila studium i zaměstnání, žádá o invalidní důchod.

Pacientky s autoimunními chorobami nepředstavují sice nejčastější skupinu, ale protrahovaný průběh poruch cyklu s obtížnou a někdy neúplnou úpravou vyžaduje dlouhodobou hormonální léčbu a opakovanou kontrolu- monitorování pomocí HC.

Gynekologové specializující se na dětské pacientky jsou často konzultováni pro příznaky týkající se pubertas praecox nebo telarche praecox (tab. 1 - kategorie 6). V naší sestavě byla tato skupina nejpočetnější – představovala pětinu všech pacientek. Poměrně často však jejich vaginální epitel nevykazoval v HC známky patologické steroidní stimulace. Normální cytogram byl následně zkontrolován a většina těchto pacientek nepotřebovala další kontroly (průměrný počet HC v této kategorii byl 1,9). K úpravě stavu postačovala zpravidla dietetická opatření, pouze minimální část těchto pacientek vyžadovala hormonální blokační léčbu.

Ilustrační případ 3: Thelarche praecox (obr. 6a-6b)

Ilustrační případ 3.<br>
A: Cytogram dětské klidové fáze s příměsí intermediárních buněk. Bezjaderné eozinofilní skvamy jsou kontaminantní.<br>
B: O tři roky později. Cytogram dětské klidové fáze. Thelarche praecox se rovněž normalizovala.
Obr. 6. Ilustrační případ 3.
A: Cytogram dětské klidové fáze s příměsí intermediárních buněk. Bezjaderné eozinofilní skvamy jsou kontaminantní.
B: O tři roky později. Cytogram dětské klidové fáze. Thelarche praecox se rovněž normalizovala.

1rok a 7měsíců. 79cm, 10,8 kg.

  • Prosinec 2012. První návštěva. Telarche od narození. Urychlený kostní věk – 3,5 roku. HC: MI 85-15-0, IE 0.
  • Duben 2013. Přetrvává telarche. Urychlený kostní věk. Žádné další známky pubertas praecox. HC: MI 95-5-0, IE 0 (obr. 6a).
  • Duben 2014. 2 roky a 11 měsíců. 92 cm, 14 kg. Thelarche praecox trvá. Kostní věk 4 roky. HC: MI 97-3-0, IE 0 (obr.6b).
  • Únor 2016. 4 roky 9 měsíců. 106 cm. 18.4 kg. Telarche plně ustoupila.

Vyšetřením HC byly u pacientky zaznamenány projevy minimální maturace. Konzervativním postupem, dietetickými opatřeními a sledováním ustoupily projevy do obrazu dětské klidové fáze.

Adolescentní pacientky poměrně často trpí po menarche excesivním prolongovaným krvácením (Tab. 1 – kategorie 8). Jedná se o problém dobře řešitelný cestou gestagenní substituce ve druhé polovině cyklu tak, aby bylo docíleno odpovídající gestagenní opozice juvenilního hyperestrinismu. Pacientky musí vést pečlivě menstruační kalendář. Představují však z hlediska terapeutického skupinu s nejlepšími výsledky.

Ilustrační případ 4: Juvenilní metroragie (obr. 7a-7d)

Ilustrační případ 4.<br>
A: Cytogram generačního období. Intermediární a eozinofilní superficiální buňky. Vliv estrogenů je jak pro uvažovaný 4. den cyklu, tak pro 24. den cyklupříliš vysoký.<br>
B: Cytogram 13. dne cyklu. Těsně ke dni ovulace je vliv estrogenů nízký. Polymenorea korigována. Kombinovaná hormonální léčba (Estrofem®a Provera®) trvá.
Obr. 7. Ilustrační případ 4.
A: Cytogram generačního období. Intermediární a eozinofilní superficiální buňky. Vliv estrogenů je jak pro uvažovaný 4. den cyklu, tak pro 24. den cyklupříliš vysoký.
B: Cytogram 13. dne cyklu. Těsně ke dni ovulace je vliv estrogenů nízký. Polymenorea korigována. Kombinovaná hormonální léčba (Estrofem®a Provera®) trvá.

Obr. 7. Ilustrační případ 4.<br>
C: 24. den cyklu. Převažují intermediární buňky. Menstruační cyklus normalizován na kombinované hormonální léčbě.<br>
D: 21. den cyklu. Převažují intermediární buňky. Odpovídá dni cyklu. Kombinovaná hormonální substituce redukována.<br>
E: Menstruační kalendář dvou let (2015 a 2016) ilustruje úpravu juvenilní polymenorey kombinovanou hormonální léčbou. (E – estrogen: Estrofem®; G-gestagen: Provera®). Odlučovací krvácení.
Obr. 7. Ilustrační případ 4.
C: 24. den cyklu. Převažují intermediární buňky. Menstruační cyklus normalizován na kombinované hormonální léčbě.
D: 21. den cyklu. Převažují intermediární buňky. Odpovídá dni cyklu. Kombinovaná hormonální substituce redukována.
E: Menstruační kalendář dvou let (2015 a 2016) ilustruje úpravu juvenilní polymenorey kombinovanou hormonální léčbou. (E – estrogen: Estrofem®; G-gestagen: Provera®). Odlučovací krvácení.


11 let, 6 měsíců. 156 cm, 50 kg. Časná menarche. Polymenorea.

  • Květen 2013. První návštěva. Menarche 2012. Častý nepravidelný cyklus 14-20 dní. HC – 4. nebo 24. den cyklu: MI 0-70-30, IE 45 (obr. 7a) Hormonální ablace endometria (Estrofem a Provera).
  • Červen, září a listopad 2013 pokračuje kombinovaná léčba se třemi kontrolami HC odpovídajícími udanému dno cyklu.
  • Duben 2014. Polymenorea upravena – délka cyklu 28 dnů. HC- 13, den cyklu: MI 0-75-25, IE 25. Estrogenní stimulace nižší než obvyklá (obr. 7b). Odloženo ukončení kombinované hormonální léčby.
  • Červen a září 2014 kontrolní HC – cytogramy odpovídající dni cyklu a podávané medikaci.
  • Leden 2015, normalizovaný menstruační cyklus při kombinované léčbě (Estrofem a Provera). HC- 24. den cyklu: MI 0-90-10, IE 10 (obr.7c).
  • Březen a květen2015. Léčba trvá, kontrolní HC odpovídají fázi cyklu.
  • Říjen 2015. HC- 21. den cyklu MI 0-85-15, IE 10. Odpovídá udanému dni cyklu (obr. 7d). Estrofem snížen a posléze vysazen. Minimální gestagenní medikace pokračuje.

Polymenorea upravena kombinovanou hormonální léčbou a kontrolou celkem11 HC. Menstruační kalendář poskytuje přehled o léčbě a intenzitě krvácení zaznamenávané samotnou pacientkou (obr. 7e).

Incidence poruch příjmu potravy v populaci narůstá. V naší sestavě pacientek (tab. 1 - kategorie 9) představují 7,5 % pacientek avšak spolu se skupinou obézních (tab. 1 - kategorie 10) jde o pacientky s největším průměrným počtem vyšetření HC.

Ilustrační případ č. 5: Anorexia mentalis (obr. 8a-8f)

Ilustrační případ 5.<br>
A: Hluboký útlum maturace s převahou dolních intermediárních buněk. Šest měsíců trvající sekundární amenorea.<br>
B: O měsíc později. Trvá hluboký útlum maturace. Přítomny buňky všech tří vrstev.<br>
C: Následující měsíc. Minimální zlepšení. Přítomny stále buňky všech tří vrstev.<br>
D: Adultní cytogram. Převažují superficiální buňky. Vysoká eozinofilie.
Obr. 8. Ilustrační případ 5.
A: Hluboký útlum maturace s převahou dolních intermediárních buněk. Šest měsíců trvající sekundární amenorea.
B: O měsíc později. Trvá hluboký útlum maturace. Přítomny buňky všech tří vrstev.
C: Následující měsíc. Minimální zlepšení. Přítomny stále buňky všech tří vrstev.
D: Adultní cytogram. Převažují superficiální buňky. Vysoká eozinofilie.

Obr. 8. Ilustrační případ 5.<br>
E: Adultní cytogram. Převažují intermediární buňky. Začínají se objevovat známky gestagenní opozice.<br>
F: První cytogram obnovené menstruace (s gestagenní medikací). Převažují intermediární buňky – obraz odpovídá udanému 22. dni cyklu.<br>
G: 14. den medikovaného cyklu. Ovulační cytogram s převahou eozinofilních superfi ciálních buněk.<br>
H: 26. den obnoveného cyklu bez nutnosti další hormonální léčby.
Obr. 8. Ilustrační případ 5.
E: Adultní cytogram. Převažují intermediární buňky. Začínají se objevovat známky gestagenní opozice.
F: První cytogram obnovené menstruace (s gestagenní medikací). Převažují intermediární buňky – obraz odpovídá udanému 22. dni cyklu.
G: 14. den medikovaného cyklu. Ovulační cytogram s převahou eozinofilních superfi ciálních buněk.
H: 26. den obnoveného cyklu bez nutnosti další hormonální léčby.

18 let, 166 cm, 43 kg. Sekundární amenorea. Anorexia mentalis.

  • Duben 2014. První návštěva. Menarche 2009 ve věku 13 let (při hmotnosti 51 kg). V srpnu 2013 při pobytu v USA zhubla na 40 kg. Od listopadu 2013 sekundární amenorea. HC: MI 20-80-0, IE 0. Hluboký útlum maturace s převahou dolních intermediárních buněk (obr. 8a). Tento cytogram prepubertální periody odráží nedostatek estrogenní stimulace.
  • Květen 2014. Návrat do USA, ukončila studium. Hmotnost 47,8 kg. Kontrolní HC: MI 10-85-5, IE 0. trvá hluboký útlum maturace. (obr. 8b). Byla zahájena psychoterapie a nutriční terapie. Minimální pozitivní posun v maturaci se zahájenou úpravou hmotnosti.
  • Červen 2014. Realimentace – hmotnost 51,1 kg. Sekundární amenorea trvá. HC: MI 5-85-10, IE 10. Inhibice maturace. Minimální zlepšení (obr. 8c). Vzhled pacientky a laboratorní testy zlepšeny, cytogram však odpovídá přetrvávající amenoree.
  • Srpen 2014. Hmotnost 53 kg. Sekundární amenorea pokračuje. HC: MI 0-10-90, IE 40. Adultní cytogram bez gestagenního vlivu. (obr. 8d). Ačkoli bylo dosaženo hmotnosti odpovídající té, při které nastala před onemocněním menarche, menstruační cyklus se neobnovil. Cytogram ukazoval plný estrogenní vliv – nález častý v prvních menstruačních cyklech po menarche.
  • Srpen 2014. Agolutin i.m. neobnovil menstruační cyklus. HC: MI 0-60-40, IE 30. Známky částečné gestagenní opozice. (obr. 8e). Léčba Duphastonem. Převažující vliv estrogenů má tendenci přetrvávat i při gestagenní substituci a je snadno zjistitelný pomocí HC.
  • Listopad 2014. Mykotická vaginitis. Gestagenní substituce. Tři kontrolní HC vykazovaly vliv obou hormonů. Přetrvávající amenorea při normalizovaném cytogramu je však u anorektiček známou skutečností. HC pomáhá kontrolovat stav maturace.
  • Prosinec 2014. Hmotnost 53,8 kg. Menstruace nastoupila po 13 měsících.
  • Březen až listopad 2015. Pokračuje léčba Duphastonem. Kontrolní HC. Březen-22. den cyklu: MI 0-85-5, IE 10. (obr. 8f). Září 14. den cyklu: MI 0-15-85, IE 85. (obr. 8g). Ukončena léčba Duphastonem. V průběhu druhé poloviny cyklu vykázal cytogram hodnoty, které umožnily ukončit gestagenní substituci.
  • Březen 2016. Stabilní hmotnost 57 kg. Pravidelný menstruační cyklus bez hormonální substituce (obr. 2h).

Úprava hlubokého potlačení hormonálních funkcí je vždy dlouhodobým problémem s nejistým výsledkem. Po úvodním úbytku hmotnosti 11 kg se sekundární amenoreou vyžadoval stav pacientky psychoterapii, nutriční terapii s realimentací a hormonální substituci monitorovanou HC. Stav je nadále stabilizovaný.

Nadváha a obezita jsou rovněž narůstajícími problémy u dětí a dospívajících. Úroveň obezity je v adolescenci dosažena spíše výjimečně (tab. 1 - kategorie 10). Extrémní sportovní aktivity s protrahovanou vysokou tělesnou zátěží (tab. 1 - kategorie 11) jsou naopak v tomto věku časté a mohou se u některých sportů s anorexií kombinovat. Dalším problémem současného životního stylu a dlouholetého užívání hormonálních kontraceptiv v předreprodukčním období představují sekundární oligomenorea nebo amenorea (Tab. - kategorie 12).

Spektrum endokrinních poruch v ordinaci dětského gynekologa je samozřejmě širší než shora uvedené okruhy diagnóz. (tab. 1 - kategorie 13). K nim přiřazené diagnostické kódy MKN mohou být (bohužel) v reálném životě vedle věku pacientky (čísla pojištěnky) jedinou poskytnutou informací.

FORMULACE CYTOLOGICKÉHO NÁLEZU

Cytologický nález v HC má standardizovaný formát, který usnadňuje komunikaci cytopatologa s klinikem. Po seznámení s klinickými daty a zadání diagnostického kódu MKN uvedeného klinikem postupujeme následujícími položkami:

Popisná část

  • Kvalita dodaného nátěru a možné limitace hodnocení HC: (vedle kvantitativního obsahu a technické kvality nátěru, fixace, barvení je to zejména zánět, případně překrytí krví, nebo pokročilá cytolýza, které mohou znemožnit nebo omezit hodnocení HC).
  • Mikrobní obraz poševní: fyziologicky MOP I – Lactobacillus Döderleini, v dětské klidové fázi v atrofii zpravidla obraz bez mikrobů a buněk zánětlivého infiltrátu.
  • Maturační index: pokud orientačně stanoven cytotechnologem, nutno zkontrolovat, z naší zkušenosti cytotechnologové zpravidla nevyhodnotí dobře útlumy maturace.
  • Eozinofilní index: u malých děvčátek uvážit odběrovou kontaminaci z kůže vulvy.
  • Popis celkové úpravy buněk: převaha izolovaných buněk, shlukování, svinování, objemné trsy.

Závěr

  • Vybrat z možností: cytogram dětské klidové fáze – cytogram generačního období- cytogram atrofie - cytogram patologický s účastí buněk všech tří vrstev.
  • Vyjádření k adekvátnosti obrazu: odpovídá/neodpovídá věku, udané fázi cyklu, udané fázi cyklu a medikaci. Pokud jsme nález vyhodnotili jako odpovídající, lze přejít k doporučení. Pokud neodpovídá, pokračujeme upřesněním.
  • Vyjádření zjištěné poruchy: představuje slovně upřesněný popis dříve uvedených indexů s interpretací, čím se liší pozorovaný obraz od předpokládaného ve vztahu k věku- dni cyklu – medikaci.

Doporučení

Je sice pravidelnou součástí nálezu HC, avšak v řadě případů jak fyziologických, tak patologických použijeme odkaz na kompetenci klinika v dalším postupu a medikaci „postup dle klinika“. Výjimkou jsou situace, kdy v rámci zhodnocení považujeme za žádoucí opakovat odběr s ohledem na limitace specifikované v předchozím nálezu, nebo považujeme za vhodné ve vlastních úvahách o charakteru endokrinní poruchy doporučit odběr v určité fázi menstruačního cyklu.

ZÁVĚR

Péče o reprodukční zdraví ženy začíná po narození. Týká se širokého spektra poruch. Mnohé jsou důsledkem nových socioekonomických faktorů (poruchy příjmu potravy, excesivní trénink, stres).

Hormonální cytologie představuje neinvazivní ekonomickou metodu ilustrující vliv steroidů na cílové buňky. V dobře vyladěné klinicko-patologické spolupráci přispívá reprodukčnímu zdraví:

Indikací případné potřeby a typu steroidní léčby.

Monitorováním normalizace poruch cyklu.

Vyloučením nebo zjištěním potřeby podrobnějšího vyšetření steroidního metabolismu.

PODĚKOVÁNÍ

Podpořeno Univerzitou Karlovou - projekt Progres Q28/LF1.
Podpořeno MZ ČR – projekt RVO VFN64165.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Jaroslava Dušková, CSc., FIAC,

Ústav patologie 1. LF UK a VFN

Studničkova 2, 128 00 Praha 2

tel.: +420224968688

e-mail: jaroslava.duskova@lf1.cuni.cz


Zdroje
  1. Pouchet FA. Théorie positive de l´ovulation spontanée et de la fécondation des mamifères et de l´espèce humaine, basée sur l´observation de toute la série animale. Libraire de l´Académie Royale de Medicine. JB Baillière, Paris, 1847.

  2. Lambl D. Über Harnblasenkrebs. Ein Beitrag zur mikroskopischen Diagnostik am Krankenbette. Vierteljahrschrift für die praktische Heilkunde, 1856; 49: 1-32.

  3. Papanicolaou GN. Diagnosis of early human pregnancy by the vaginal smear method. Proc Soc Exp Biol N.Y. 1925; 22: 436-437.

  4. Papanicolaou GN. The sexual cycle in the human female as revealed by vaginal smear. Amer J Anat 1933; Suppl 52: 519-637.

  5. Wied GL. Differentialdiagnostische Betrachtungen über den cytologischen Vaginalabstrich. Dtsch Gesundh-Wes 1950; 5: 1444–1450.

  6. Wied GL. Beitrag zur androgenen Hormonwirkung auf das Vaginalepithel und das Epithel der Blase. Arztl Vschr 1952; 7: 844-849.

  7. Nyklíček O. Importance of vaginal cytogram for diagnosis and therapy in the deficiency of oestrogenic hormones. Gynaecologia 1951; 131: 173-183.

  8. Wied GL, Bibbo M, Keebler C. Compendium on Diagnostic Cytology. Evaluation of the endocrinologic condition of the female genital tract by exfoliative cytology. 44-51. 7th ed., TOC, Chicago, Illinois 1992.

  9. Meisels A. Compendium on Diagnostic Cytology. Hormonal cytology. 52-55. 7th ed., TOC, Chicago, Illinois, 1992.

  10. Emans SJ, Laufer MR. Goldstein‘s Pediatric and Adolescent Gynecology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins,2012, 44, 135, 413

  11. Kurman RJ. Blaustein‘s Pathology of the Female Genital Tract. Chapter 25. Cytology of the female genital tract. Springer, 2012, 875-897.

  12. Codner E, Escobar-Morreale HF. Hyperandrogenism and Polycystic Ovary Syndrome in Women with Type 1 Diabetes Mellitus. JCEM 2007; 4: 1209-1216.

  13. Diamantis A, Androutsos G. Highlights from the history of hormonal cytology. Hormones 2008; 7: 184-186.

  14. Wildt DE, Doyle LL, Stone SC et al. Correlation of perineal swelling with serum ovarian hormone levels, vaginal cytology, and ovarian follicular development during the baboon reproductive cycle. Primates 1977; 18: 261-270.

  15. Stockard CR, Papanicolaou GN. A rhythmical “heat period” in the guinea pig. Science 1917; 46: 42-44.

  16. Binder A, Lava M, Gobeli S. Befunde von Uterus und Ovarien geschlachteter Eringerkühe mit Fruchtbarkeitsproblemen. Schweiz Arch Tierheilkd 2015; 157: 331-337.

  17. Bergman A, Karram MM, Bhatia NN. Changes in urethral cytology following estrogen administration. Gynecol Obstet Invest 1990; 29: 211-213.

  18. Serra A, Maiolino L, Farina M et al. Cytologic aspects of the nasal respiratory epithelium throughout the menstrual cycle. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113: 667-671.

  19. Caruso S, Serra A, Grillo C et al. Prospective study on the cytological aspects of the nasal respiratory epithelium in premenopausal women taking 30 mcg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone oral contraceptive. Contraception 2008; 77: 344-349.

  20. Papanicolaou GN. The diagnosis of early human pregnancy by the vaginal smear method. Proc Soc Exp Biol Med 1925; 22: 436-437.

  21. Pundel JP. Vaginal cytology at the end of pregnancy. Acta Cytol 1959; 3: 253-263.

  22. Manonai J, Chittacharoen A, Theppisai U. Effect of estradiol valerate and levonorgestrel on vaginal health. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 115: 190-193.

  23. Lasarte S, Samaniego R, Salinas-Muñoz L et al. Sex Hormones Coordinate Neutrofil Immunity in the Vagina by Controlling Chemokine Gradients. J Infect Dis 2016; 213:476-484.

  24. Heimer GM, Englund DE. Effects of vaginally-administered oestriol on post-menopausal urogenital disorders: a cytohormonal study. Maturitas 1992; 14: 171-179.

  25. Chiechi LM, Putignano G, Guerra V et al. The effect of a soy rich diet on the vaginal epithelium in postmenopause: a randomized double blind trial. Maturitas 2003; 45: 241-246.

  26. Tan O, Bradshaw K, Carr BR. Management of vulvovaginal atrofy-related sexual dysfunction in postmenopausal women: an up-to-date review. Menopause 2012; 19: 109-117.

  27. Simon JA, Maamari RV. Ultra-low-dose vaginal estrogen tablets for the treatment of postmenopausal vaginal atrofy. Climacteric 2013; 16 Suppl 1: 37-43.

  28. Jaisamrarn U, Triratanachat S, Chaikittisilpa S et al. Ultra-low-dose estriol and lactobacilli in the local treatment of postmenopausal vaginal atrofy. Climacteric 2013; 16: 347-355.

  29. Wurz GT, Kao CJ, DeGregorio MW. Safety and efficacy of ospemifene for the treatment of dyspareunia associated with vulvar and vaginal atrofy due to menopause. Clin Interv Aging 2014; 9: 1939-1950.

  30. Calleja -Agius J, Brincat MP. The urogenital system and the menopause. Climacteric 2015; 18(Suppl 1): 18-22.

  31. Lahti E, Vuopala S, Kauppila A et al. Maturation of vaginal and endometrial epithelium in postmenopausal breast cancer patients receiving long-term tamoxifen. Gynecol Oncol 1994; 55: 410-414.

  32. Friedrich M, Mink D, Villena-Heinsen C. The influence of tamoxifen on the maturation index of vaginal epithelium. Clin Exp Obstet Gynecol 1998; 25: 121-124.

  33. Bahamondes L, Trevisan M, Andrade L et al. The effect upon the human vaginal histology of the long-term use of the injectable contraceptive Depo-Provera. Contraception 2000; 62: 23-27.

  34. Nicoli JM, Salvan AM, Nicoli RM. La cytologie vaginale dans les troubles de l‘oralité chez la jeune fille. Revue française de gynécologie et d‘obstétrique 1995; 90: 291-296.

  35. Dumoulin SC, de Glisezinski I, Saint-Martin F et al. Hormonal changes related to eating behavior in oligomenorrheic women. Eur J Endocrinol 1996; 135: 328-334.

  36. Folscher LL, Grant CC, Fletcher L et al. Ultra-Marathon Athletes at Risk for the Female Athlete Triad. Sports Med Open 2015; 1: 29.

  37. American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence; American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care, Diaz A, Laufer MR, Breech LL. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics 2006; 118: 2245-2250.

  38. Dušková J, Goldová B, Matiášková L, Beková A, Skřenková J. Contribution of Hormonal Cytology in Girls and Adolescents to Reproductive Health: A Traditional Technique Monitoring Recent Problems. Acta Cytol 2017; 61(2): 125-132.

Štítky
Patologie Soudní lékařství Toxikologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská patologie

Číslo 2

2019 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se