Karcinom děložního hrdla v ČR a možnosti jeho prevence


Carcinoma of the uterine cervix in Czech Republic and possibilities of its prevence

Carcinoma of the uterine cervix belongs to significant malignancy in the Czech Republic. The goal of organized national cervical cancer screening program is to decrease incidence and mortality of this disease. Discovery of casual relationship between human papillomavirus (HPV) and cervical cancer together with modern examinations methods pushed forward possibilities of primary and secondary prevention worldwide. In the article, there are mentioned basic statistical data of cervical cancer screening in the Czech Republic (the annual coverage of the target population, incidence, prevalence, mortality etc.), types of different screening strategies, evaluation of gynecologic cytology according to the Bethesda system, HPV vaccination and more information related to this topic.

Keywords:

cervix – carcinoma – screening – HPV – vaccination – cytology – Bethesda system


Autoři: Iva Kinkorová Luňáčková 1;  Ondřej Májek 2
Působiště autorů: Bioptická laboratoř s. r. o., Plzeň 1;  Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno 2
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 63, 2018, No. 4, p. 164-168
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Karcinom děložního hrdla patří mezi významné malignity žen v České republice. Cílem organizovaného celonárodního skríningu je snížení incidence a mortality tohoto onemocnění. Objev kauzální souvislosti mezi lidským papillomavirem (HPV) a karcinomem děložního hrdla spolu s moderními vyšetřovacími metodami významně posunuly možnosti primární i sekundární prevence celosvětově. V článku jsou zmíněny základní statistické údaje skríningu v ČR (účast v programu, incidence, prevalence, mortalita, atd.), typy skríningových strategií, hodnocení gynekologické cytologie dle Bethesda systému, HPV vakcinace a další informace vztahující se k tomuto tématu.

Klíčová slova:

děložní hrdlo – karcinom – skríning – HPV – vakcinace – cytologie – Bethesda systém

Karcinom děložního hrdla je velmi závažnou malignitou u žen a společně s karcinomem prsu, kolorektálním a plicním karcinomem patří mezi nejčastější onkologická onemocnění v populaci českých žen. Dle posledních údajů Národního onkologického registru ČR bylo v roce 2015 nově diagnostikováno přibližně 800 nových případů a přibližně 380 žen na tuto diagnózu zemřelo (graf1) (1). Nejčastěji jsou invazivní léze na děložním hrdle diagnostikovány mezi 40. – 45. a 60. – 65. rokem života ženy. Prevalence karcinomu děložního hrdla v naší populaci mírně narůstá. V roce 2015 bylo v ČR kolem 18 000 žen, u kterých byl karcinom čípku aktuálně či v minulosti diagnostikován, a které jsou dále sledovány pro možnou recidivu onemocnění. Dle předpokládané predikce pro rok 2018 lze očekávat, že prevalence tohoto onemocnění dále poroste. Z pohledu onkogynekologů se nedaří zvýšit záchytnost karcinomu v časných stádiích a zejména starší ženy přichází již s pokročilým nálezem, kde terapeutické možnosti s výhledem na další kvalitní život ženy jsou omezené.

Vývoj incidence a mortality karcinomu děložního hrdla v České republice.
Graf 1. Vývoj incidence a mortality karcinomu děložního hrdla v České republice.

Karcinom děložního hrdla je však onemocnění, u kterého v naprosté většině případů známe vyvolavatele-vysoce rizikové kmeny lidského papilomaviru (human papillomavirus, HPV) a díky dobře přístupné anatomické lokalizaci můžeme změny na děložním hrdle průběžně sledovat. Vznik maligního nádoru je zde většinou dlouhodobým, stupňovitým procesem, s možností včasného záchytu léze ve stádiu prekancerózy. Z těchto důvodů je karcinom děložního hrdla vhodný pro populační skríningový program, který patří celosvětově mezi nejefektivnější skríningové programy. Cílem je snížit incidenci a následně i mortalitu tohoto onemocnění pomocí vyhledání a včasného řešení přednádorových stavů.

LIDSKÝ PAPILOMAVIRUS (HPV)

Lidský papilomavirus je nejčastější sexuálně přenosná infekce, jejímž rezervoárem je pouze člověk, a který napadá zejména kožní a slizniční keratinocyty. Dosud bylo popsáno více než 200 typů HPV, kde přibližně 40 z nich má vztah k anogenitální oblasti (2). Přenáší se těsným kontaktem sliznic/kůže, kdy vlastní pohlavní styk není nutnou podmínkou přenosu a ani používání kondomu během styku nechrání před infekcí absolutně. Promořenost v naší populaci se pohybuje kolem 80 %. Více se HPV vyskytuje v mladší věkové kategorii z důvodů aktivnějšího pohlavního života a vyššího počtu sexuálních kontaktů při hledání vhodného životního partnera. Riziko nákazy je však celoživotní. Infekce bohužel probíhá bezpříznakově, ale většina jedinců se dokáže vlastním imunitním systémem s HPV vypořádat, bez rozvoje závažného onemocnění. Většina infekcí tedy probíhá jen tranzientně a skutečně riziková je až tzv. perzistující/transformující HPV infekce, většinou trvající déle než 2 roky od nákazy. Maligní potenciál mají prakticky jen vysoce rizikové HPV typy, přibližně 70 % cervikálních karcinomů je vyvoláno HR HPV typy 16 a 18. Mezi rizikové faktory HPV onemocnění patří imunodeficientní stavy (např. HIV-pozitivní jedinci), pacienti po transplantacích, po onkologické léčbě, promiskuitní chování, životní styl i kouření. V rozvoji onemocnění se uplatňují zejména virové onkogeny E6 a E7, které v infikovaných buňkách inaktivují tumor-supresorové geny a jejich proteinové produkty p53(E6) a pRb(E7). Výsledkem jejich komplexního působení je potlačení procesu apoptózy, dysregulace buněčného cyklu s omezením buněčné diferenciace a hromadění mutací, které vyústí v maligní transformaci buněk (3).

PRIMÁRNÍ PREVENCE

Objev kauzální souvislosti mezi karcinomem děložního hrdla a lidským papilomavirem profesorem Haraldem zur Hausenem koncem 20. století umožnil vývoj preventivních vakcín proti HPV (4). Tyto vakcíny významně rozšiřují možnosti primární prevence (5). V současné době je v ČR k dispozici bivalentní, kvadrivalentní i nonavalentní HPV vakcína (6). Vakcinace je určena zejména „HPV naivní“ populaci dívek i chlapců a dle doporučení České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP i ženám s diagnostikovanou prekancerózou děložního hrdla. Od roku 2012 je vakcinace pro kohortu 13/14letých dívek hrazena z veřejného zdravotního pojištění a od 1.1.2018 se toto hrazené očkování rozšířilo i na populaci stejně starých chlapců. Pro adolescenty jsou u všech vakcín schválena dvoudávková schémata, která umožňují zlevnit očkovací program. U starších 15 let se vakcíny podávají ve třídávkovém schématu. Nonavalentní vakcína rozšiřuje pokrytí primární prevence až na 90 % pro karcinom děložního hrdla, ale účinkuje i na ostatní malignity HPV etiologie v celé anogenitální oblasti u žen i u mužů (7,8).

SEKUNDÁRNÍ PREVENCE

Skríning karcinomu děložního hrdla patří do kategorie sekundární prevence, s cílem zachytit změny na děložním hrdle ve stadiu prekancerózy, s možností jejich včasného ošetření. Do roku 2007 v České republice probíhal pouze tzv. oportunní skríning, který však od roku 2008 přešel do organizovaného celonárodního skríningového programu, s ustanovením sítě akreditovaných cytologických laboratoří a Komise pro screening karcinomu děložního hrdla MZ ČR. Dle vyhlášky MZ ČR č. 70/2012 Sb. má právo na preventivní gynekologickou prohlídku každá žena od 15 let věku. Horní věková hranice není omezena. Aktivní zvaní v rámci národního programu je realizováno ve věkové kategorii 25 – 65 let.

V České republice je skríning prováděn tzv. PAP stěrem z děložního hrdla, a to v jednoročním intervalu. Cytologické stěry jsou hodnoceny v akreditovaných laboratořích dle Bethesda systému 2014. Výsledky skríningových vyšetření laboratoře povinně zasílají automatickým exportem do centrální databáze Institutu biostatistiky a analýz Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně (IBA LF MU) ke standardizovanému sběru dat. Z nich pak vychází pravidelný audit populačních dat. Skríningový proces má však své limity. Základem jeho úspěšnosti je dostatečná účast v programu. V roce 2015 byla účast v programu 56 % žen, a toto číslo se dlouhodobě výrazně nezvyšuje. Při srovnání s ostatními státy v Evropě je třeba si uvědomit, že jsme jednou z posledních zemí s jednoročním skríningovým intervalem a pokud vezmeme v úvahu dvouletý interval, pak je účast žen již na 77 %. Toto pokrytí cílové populace již rozhodně není nízké. V roce 2016 bylo u nás skríningově vyšetřeno přibližně 2 200 000 žen a přibližně 3 % z nich měly abnormální cytologický nález, nejčastěji v kategorii ASC-US a LSIL (graf 2). Pro zvýšení účasti žen ve skríningovém programu probíhá v České republice od roku 2014 projekt adresného zvaní formou dopisů. Další otázkou v současných diskuzích je kromě skríningového intervalu i volba skríningové strategie. Ve světě jsou schváleny tři skríningové možnosti, a to primární cytologie (PAP test), primární HPV test či kotest, tedy provedení obou metod zároveň. Problémem PAP testu je jeho nízká senzitivita, pohybující se kolem 50 – 70 %; důvodem je i subjektivní hodnocení buněčných změn. Primární HPV skríning je více senzitivní (nikoli však 100%), ale méně specifický než PAP test (9). Výhodou je však objektivní, přístrojové hodnocení s možností plné automatizace. Nejpřesnější výsledky záchytu patologie na děložním hrdle přináší kotest, který je ovšem také v krátkodobém horizontu finančně nejnákladnější variantou skríningu. V dlouhodobém zhodnocení s prodloužením skríningových intervalů u dvojitě negativních žen je však tato úprava naopak úsporná.

Výsledky skríningových cytologických vyšetření v ČR za rok 2016
Graf 2. Výsledky skríningových cytologických vyšetření v ČR za rok 2016

V každé skríningové strategii je různý počet žen s pozitivním výsledkem testu, které je třeba dále rozřadit pomocí dalších biomarkerů. V primárním cytologickém skríningu je to zejména HPV test. V České republice byl HPV test v roce 2015 vyjmut z indukované péče (výkon 95 201) a je hrazen zdravotními pojišťovnami 5x za život ženy, v minimálním odstupu 12 měsíců. V našich podmínkách je indikován u žen se suspektním cytologických nálezem (tzv. reflexní HPV test) a jako kontrola konizačního/ablačního výkonu na děložním hrdle v minimálním odstupu 6 měsíců po operaci. Ačkoliv studie ASCUS-LSIL Triage study (10) jasně označila HR HPV testing jako nejlepší a ekonomicky nejvýhodnější možnost rozřazení cytologických nálezů kategorie ASC-US („atypical squamous cells of undetermined significance “), přesto se dle našich zkušeností v České republice v této nejzákladnější indikaci HPV test dostatečně nevyužívá (ASC-US nad 30 let věku). Naopak je často indikován u velmi mladých žen, kde probíhá množství tranzientních HPV infekcí a z hlediska onkologického potenciálu má zde test jen omezenou výpovědní hodnotu.

Pro účely skríningu jsou v České republice schváleny dva HPV DNA testy (Hybrid Capture 2, Cobas 4800) a jeden HPV m-RNA test (Aptima Assay). Každý z testů detekuje přítomnost lidského papilomaviru jiným způsobem, přibližně se stejnou senzitivitou. HPV m-RNA test je oproti HPV DNA testům více specifický, neboť detekuje E6, E7 virovou m-RNA. Eliminuje tak pouhé přechodné HPV infekce a podává informaci již o vysoce rizikové „transformující“ infekci s možným onkologickým potenciálem.

Všechny HPV testy jsou při pozitivitě doplněny i selektivním genotypingem (HR HPV typy 16,18 či 16,18,45). Právě HPV genotyping může být dalším rozřazovacím testem v pozitivní skríningové skupině, zejména v primárním HPV skríningu.

Dalšími možnostmi triage testů jsou například imunocytochemie s duální protilátkou p16/ki67 či metylační testy tumor supresorových genů hostitelské nebo virové DNA (11). Tyto moderní biomarkery se zatím u nás indikují v omezených počtech, i vzhledem k vyšším cenám vyšetření.

CYTOLOGICKÉ STĚRY

První cytologický atlas vydal George Papanicolau v roce 1943. Je právem považován za zakladatele exfoliativní cytologie a jeho pozorování položilo základy možnostem skríningu karcinomu děložního hrdla. Jím popsané buněčné změny jsou stále platné, a ačkoliv je gynekologické cytologii přičítána nízká senzitivita, stále je toto vyšetření zlatým standardem, které může zachytit i léze děložního čípku či vyšších etáží ženského genitálu, které nejsou lidským papilomavirem vyvolány. Kromě toho se při cytologickém vyšetření můžeme vyjádřit i k jiným parametrům - např. mikrobiální flóře, hormonálnímu stavu apod. V současné době můžeme používat kromě klasického konvenčního PAP stěru i metody tekuté cytologie (liquid based cytology). Tyto metody se začaly rozvíjet v posledních 20 letech a některé z nich mají možnost i počítačového zpracování obrazu - tzv. „computer-assisted screening“ či „location guided screening“ (ThinPrep, SurePath). Výhodou tekuté cytologie je možnost provádět další vyšetření ze zbytkového materiálu v časovém odstupu po odběru, bez nutnosti další návštěvy gynekologa.

BETHESDA SYSTÉM 2014

Všechny akreditované cytologické laboratoře v ČR by nyní měly gynekologickou cytologii hodnotit dle poslední verze Bethesda systému 2014 (12). První workshop Bethesdy se uskutečnil v roce 1991, kde byly definovány základní principy této terminologie. Musí být výstižná a poskytovat relevantní informace, musí být jednotná a dobře reprodukovatelná mezi patology ve všech laboratořích světa, bez ohledu na místní zvyklosti. A v neposlední řadě musí odrážet současné poznatky o biologii neoplazií děložního hrdla. Druhý workshop se uskutečnil v roce 2001, kde zcela zásadní informací bylo, že gynekologická cytologie je pouze skríningovým testem, s výstupním komentovaným hodnocením nálezu. Výsledkem tohoto vyšetření tedy není stanovení diagnózy. Ta musí být až následně vztažena k anamnéze pacientky, klinickému nálezu a výsledku dalších testů, včetně biopsie. Bethesda systém již od počátku začal používat pro hodnocení skvamózních intraepiteliálních lézí (SIL) dvoustupňový systém: low-grade SIL (LSIL) a high-grade SIL (HSIL). Tato terminologie se nyní užívá pro všechny HPV asociované léze v celé anogenitální oblasti. Prosadila se i do diagnostiky bioptické. Ačkoliv máme k dispozici řadu cytologických atlasů, interobservační i interlaboratorní variabilita v hodnocení buněčných změn zůstává realitou (13).

Co vedlo k nové Bethesdě 2014? V posledních 10 letech došlo k významným změnám jak v oblasti prevence karcinomu děložního hrdla, tak v oblasti managementu řešení abnormálních nálezů. V primární prevenci se od roku 2006 uplatňují vakcinační programy proti HPV, v sekundární prevenci se rozšířily možnosti skríningových programů o kotesting či primární HPV test. V neposlední řadě došlo i ke změnám histopatologické terminologie při hodnocení HPV indukovaných lézí celé anogenitální oblasti (WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs 2014). V hodnocení prekanceróz děložního hrdla byla opuštěna terminologie CIN (cervikální intraepiteliální neoplázie) a je nahrazena již zmíněnými kategoriemi LSIL a HSIL (14,15). V posledních 20 letech se také více rozvíjely metody tekuté cytologie, čemu odpovídá rozsah fotodokumentace v Bethesda Atlasu, právě ze dvou nejužívanějších metod v USA (ThinPrep, SurePath).

Co je nového v Bethesda systému 2014?

Oproti poslední verzi Bethesda systému z roku 2001 došlo jen k minimálním terminologickým změnám. Základní kategorie k hodnocení jsou uvedeny v příloze (tabulka 1). Mezi zásadní změny patří posun věkové hranice při popisu normálních endometriálních buněk. Nyní se popisují až u žen nad 45 let věku. Zejména u postmenopauzálních žen tento nález může korelovat s hyperplazií či karcinomem endometria a je zde vhodná klinická korelace a vyšetření endometria. V kategorii mikroorganismů se kromě klasických položek nově objevily změny v souvislosti s cytomegalovirem. Dlouhou dobu byla diskutována otázka cytologických nálezů typu LSIL, kde některé buňky již byly suspektní z HSIL. V minulosti se i v literatuře pro tento fenomén objevovaly termíny typu „LSIL, nelze vyloučit HSIL“ nebo „LSIL-H“ (16). Tyto kategorie však byly novou Bethesdou definitivně zamítnuty, jejich užíváním by byl porušen dvoustupňový systém hodnocení SIL, který plně koreluje s kolposkopickou i histologickou klasifikací lézí na děložním hrdle. Pokud v terénu predominantní LSIL objevíme i jen ojedinělé buňky high-grade léze, cytologický závěr musí být HSIL. Pokud jsou to jen buňky suspektní z high-grade léze, opět v terénu LSIL, pak nově můžeme využít spojení dvou kategorií Bethesda systému, a to ASC-H, LSIL. Tato spojená kategorie by však nikdy neměla odrážet jen rozpaky odečítajícího patologa. V následném managementu je i pro tuto kategorii doporučeno histologické vyšetření a jen u velmi mladých žen je preferována expertní kolposkopie.

Tab. 1. Bethesda systém 2014.
Bethesda systém 2014.
Zdroj: The Bethesda System for Reporting Cytology: Definitions, Criteria and Expolanatory Notes, 2015, str. 13-15.

Třetí edice Bethesda atlasu nabízí kromě textů v jednotlivých kapitolách i více než 1000 fotografií základních či problematických cytologických nálezů, kde přibližně 40 % tvoří obrazová dokumentace z konvenční cytologie a 60 % z metod tekuté cytologie. Pro vlastní edukaci lze využít i internetové stránky Bethesda webového atlasu.

MEZIOBOROVÁ SPOLUPRÁCE

Stěr z děložního hrdla provádí dle standardizovaných postupů gynekolog ve své ambulanci. Každý gynekolog provádí i základní kolposkopii, její popis a případně další důležité klinické údaje by měly být součástí informace na průvodce k cytologickému či histologickému vyšetření. Část žen s abnormálním výsledkem skríningového testu je indikována k expertní kolposkopii. V roce 2008 byl vytvořen skupinou expertů z Onkogynekologické sekce ČGPS, Sekce pro kolposkopii a cervikální patologii ČGPS a Společnosti českých patologů konsensus pro řešení abnormálních nálezů ve skríningu cervikálních karcinomů (17). Základní verze je rozšířena i pro skupinu gravidních žen (18). Tyto postupy jsou závazné pro všechny lékaře, kteří se věnují patologickým změnám na děložním hrdle.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Iva Kinkorová Luňáčková

Bioptická laboratoř s.r.o.

Mikulášské náměstí 4, 326 00 Plzeň

tel.: + 420 737 220 448

email: lunackova@biopticka.cz


Zdroje
  1. Ngo O, Májek O, Krejčí D, Mužík J, Gregor J, Dušek L. Epidemiologie zhoubného nádoru děložního hrdla v České republice. Gyn Por 2017; 1(5): 270-275.

  2. de Villiers EM, Faugnet C, Broker TR, Bernards HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324(1): 17-27.

  3. Narisawa-Saito M, Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: role of E6 and E7 proteins. Cancer Sci 2007; 98(10): 1505-1511.

  4. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002; 2(5): 342-350.

  5. Powell SE, Hariri S, Steinan M, et al. Impact of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV 16/18-related prevalence in precancerous cervical lesions. Vaccine 2012; 31(1): 109-113.

  6. Fait T. Trendy v očkování proti HPV v České republice. Gyn Por 2017; 1(5): 278-280.

  7. Mariani L, Preti M, Cristoforoni P, Stigliano CM. Overview of the benefits and potential issues of the nonavalent HPV vaccine. Int J Gynaecol Obstet 2017; 136(3): 258-265.

  8. Harper DM, De Mars LR. HPV vaccines-A review of the first decade. Gynecol Oncol 2017; 146(1): 196-204.

  9. Cooper CP, Saraiya M. Primary HPV testing recommendations of US providers, 2015. Prev Med 2017; 105: 372-377.

  10. Schiffman M, Adrianza ME. ASCUS-LSIL Triage Study, Design, methods and characteristics of trial participants. Acta Cytol 2000; 44(5): 726-742.

  11. Wright TC Jr, Behrens CM, Ranger-Moore J, Rehm S, Sharma A, Stoler MH, Ridder R. Triaging HPV-positive woman with p16/ki-67 dual-stained cytology: Results from a sub-study nested into the Athena trial. Gynecol Oncol 2017; 144(1): 51-56.

  12. Nayar R, Wilbur DC. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology: Definitions, Criteria and Explanatory Notes, ed. 3. New York, Springer 2015.

  13. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001; 285(11): 1500-1555.

  14. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. Tumours of the Uterine Cervix: WHO Classification of the Tumours of Female Reproductive Organ ed. 4. Lyon, IARC Press 2014.

  15. Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Int J Gynecol Pathol 2013; 32(1): 76-115.

  16. Zhou H, Schwartz MR, Coffey D, Smith D, Mody DR, Ge Y. Should LSIL-H be a distinct cytology category? A study on the frequency and distribution of 40 human papillomaviruses genotypes in 808 women. Cancer Cytopathol 2012; 120(6): 373-379.

  17. Pluta M. Konsensus pro řešení abnormálních nálezů ve screeningu cervikálních karcinomů. Gyn Prom 2009; 9(2): 51-58.

  18. Robová H. Konsensus pro management suspektních a pozitivních cytologických nálezů v graviditě. Gyn Prom 2009; 9(2): 59-61.

Štítky
Patologie Soudní lékařství Toxikologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská patologie

Číslo 4

2018 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se