Biomarkery progrese onemocnění a prognózy u pa­cientů s roztroušenou sklerózou


Autoři: M. Petržalka 1;  E. Meluzínová 1;  J. Libertínová 1;  J. Hanzalová 1,2;  P. Marusič 1
Působiště autorů: Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 1;  Ústav imunologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha 2
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2018; 81(4): 404-409
Kategorie: Přehledný referát
doi: 10.14735/amcsnn2018404

Souhrn

Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění CNS. Průběh choroby je interindividuálně značně variabilní. I přes významný pokrok v dia­gnostice RS v posledních desetiletích stále neexistuje spolehlivý test, který by identifikoval pa­cienty s relativně příznivým průběhem a pa­cienty s těžkou agresivní formou nemoci. Prognózu onemocnění je do určité míry možné stanovit dle klinických projevů či charakteru postižení na MR. V současné době se hledají nové parametry lépe vyjadřující průběh onemocnění již na jeho začátku. Přesnější stratifikace nemoci má umožnit volbu terapie přiměřenou formě nemoci. V článku předkládáme aktuální přehled potenciálních bio­markerů průběhu RS vyšetřovaných v séru, periferní krvi a likvoru. V bližším detailu představujeme ty, které jsou v současné době středem zájmu –neurofilamenta, chitinase 3-like proteiny, vitamin D a mikroRNA.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza – klinicky izolovaný syndrom – biomarkery – prognóza – neuro­filamenta – chitinase 3-like proteiny – vitamin D – mikroRNA

Úvod

Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní a degenerativní onemocnění CNS. Již v časných fázích onemocnění dochází na podkladě chronického zánětu k poškození myelinu a také ke ztrátě neuronů a axonů. Prevalence onemocnění v ČR je 170 až 200/100 000, postihuje hlavně mladé jedince, častěji ženy v poměru 2:1 [1]. Dia­gnóza onemocnění je v současnosti stanovena na základě McDonaldových kritérií z roku 2017 [2]. Klinicky izolovaný syndrom (CIS) označuje klinické projevy, které při nálezu charakteristických lézí CNS na MR, případně i typického nálezu v mozkomíšním moku, svědčí pro první příznak RS.

Průběh choroby je interindividuálně značně variabilní. U ně­kte­rých pa­cientů na sebe od začátku onemocnění rychle navazují těžké ataky s neúplnou úpravou stavu a choroba vede během několika let k závažné invaliditě. Jiní nemocní vyvinou druhou ataku až po mnoha letech od CIS a i neléčené onemocnění může mít relativně příznivou prognózu. Průběh onemocnění lze hodnotit podle klinických a paraklinických parametrů. V klinických studiích se uplatňují zejména následující: doba do konverze CIS do definitivní RS, počet relapsů (většinou vyjádřen jako počet za 1 rok, tzv. an­nual relaps-rate), objem lézí a počet nových lézí (lesion load) na MR a vývoj mozkové atrofie. K hodnocení funkčního postižení pa­cienta slouží evaluační škály –  nejrozšířenější je Expanded Disability Status Scale (EDSS), dále jsou využívány Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) či Multiple Sclerosis Severity Scale (MSSS).

Pojem bio­marker zahrnuje širokou škálu objektivních ukazatelů zdravotního stavu, které mohou být přesně a opakovaně měřeny [3]. Tyto ukazatele se uplatňují jak v dia­gnostice patologického procesu, tak při sledování vývoje nemoci a také při monitoraci efektu zvolené léčby. Biomarkery mohou být různé povahy –  od klinických a fyzikálních charakteristik pa­cienta, až po výsledky laboratorních vyšetření. V podmínkách výzkumu RS se již tradičně jedná o markery likvorologické, sérologické, klinické a radiologické. V současné době jsou k predikci průběhu onemocnění využívány zejména ně­kte­ré klinické či radiologické ukazatele, např. první těžká ataka s kmenovými příznaky nebo mnohaložiskový proces s enhancementem po podání gadolinia na MR mohou již v době CIS identifikovat pa­cienty s těžkou formou nemoci. Důležitým likvorologickým prognostickým markerem (zejména konverze CIS do RS) jsou oligoklonální pásy (oligoclonal bands; OB). Pozitivita OB je od prosince 2017 opět součástí dia­gnostických kritérií pro RS a doplňuje původní kritérium o diseminaci v čase [2].

Etablovaných laboratorních bio­markerů je málo, přičemž zatím neexistuje spolehlivý test, který by byl schopen odhalit pa­cienty, kteří na počátku onemocnění jeví známky mírného průběhu a posléze vyvinou těžkou, invalidizující formu nemoci. Takové ukazatele by umožnily lépe rozhodnout, u kterého pa­cienta je již na počátku onemocnění nutná agresivní imunomodulační léčba. V minulosti byly již zkoumány stovky bio­markerů predikujících u pa­cientů s RS průběh onemocnění, ale potenciál spolehlivě prokázat prediktivní hodnotu, a najít tak uplatnění v klinické praxi, má zatím jen několik málo z nich [4]. Asi nejblíže k úspěchu měly antimyelinové protilátky (protilátky proti myelinovému oligodendrocytárnímu proteinu; anti-MOG, protilátky proti myelinovému bazickému proteinu; anti-MBP) [5], od nichž však muselo být po sérii protichůdných studií upuštěno. Ukázalo se, že problémem byl nevhodný metodologický postup (nevhodné použití Western blotu), který měřil nespecifickou reakci protilátek [6,7]. S podobnými problémy se potýká většina zkoumaných bio­markerů.

Cílem tohoto článku je poskytnout přehled recentně publikovaných bio­markerů ze séra (případně periferní krve) a likvoru, které by umožnily stanovit prognózu u pa­cientů s CIS a relaps-remitentní formou RS (RR RS). Je třeba zdůraznit, že zatím žádný z níže uvedených bio­markerů není běžně používán v rutin­ní klinické praxi.

Potenciální bio­markery

Potenciální bio­markery uvádíme pro přehlednost ve dvou velkých skupinách: 1. markery, u kterých lze očekávat zavedení do klinické praxe; 2. markery, které jsou zatím předmětem výzkumu.

Do první skupiny patří zejména neurofilamenta (Nf), ale uvádíme zde i chitinase 3-like proteiny, které již sice jsou jako markery prognózy etablovány, nicméně v praxi zatím běžně využívány nejsou. Druhá skupina je dále rozdělena do několika podskupin dle funkce jednotlivých molekul –  mikroRNA, vitamin D, antioxidanty a metabolizmus lipidů, buněčné bio­markery, exprese genů, protilátky a různé. Na závěr uvádíme ještě vícesložkové modely predikce.

Markery, u kterých lze očekávat zavedení do klinické praxe

Neurofilamenta

Neurofilamenta jsou v současné době zřejmě nejslibnějším bio­markerem průběhu RS. Jsou hlavní komponentou axonálního cytoskeletu [8]. Skládají se z podjednotek lehkých (NfL, 68– 70 kDa), středních (NfM, 145– 160 kDa) a těžkých (NfH, 200– 220 kDa) řetězců. Ke stanovování jsou vzhledem k dostatečné stabilitě vhodné jen NfL a NfH [4]. Při neuronálním poškození jsou uvolňovány do okolí, a proto o nich hovoříme jako o markeru neurodegenerace. Tato hypotéza byla potvrzena i na myším modelu experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE), ve kterém zvýšené hladiny NfL v séru i v likvoru u transgen­ních myší (s indukovanou expresí p25) korelovaly s neurodegenerací, zatímco inhibice této exprese snížila jejich hladiny v séru i v likvoru a zároveň zastavila i progresi neurodegenerace [9]. Hladiny NfL i NfH lze detekovat v likvoru i v séru a jsou obecně vyšší u pa­cientů s RS, zejména během relapsů [8]. Pro přehlednost popisujeme samostatně NfL v likvoru, NfH v likvoru a Nf v séru.

Neurofilamenta detekovaná v likvoru pa­cientů –  lehké řetězce

Nejvíce prostudovanými Nf jsou NfL. Jejich vyšší hladiny v likvoru korelují s větším počtem relapsů (relaps rate), vyšším stupněm funkčního postižení (hodnoceno dle MSSS), větším počtem (lesion load) gadolinium enhancujících lézí a mozkovou i míšní atrofii v 15letém horizontu [4,8]. NfL měřená na začátku nemoci predikují další průběh s 85% specificitou (stanoveno dle počtu relapsů, aktivitou na MR a zhoršením v EDSS po 2 letech). Zlepšení přesnosti odhadu (o 2 %) je možné při současné detekci hladin ně­kte­rých dalších látek v likvoru, zejména osteopontinu nebo NfH [10]. Vzhledem k tomu, že hladiny Nf v likvoru odrážejí stupeň neurodegenerace a vyšší hladiny NfL byly nalezeny u CIS, RR RS i primárně či sekundárně progresivních forem RS (PP RS, SP RS), je možné, že neurodegenerace hraje roli během celé nemoci [4]. NfL by také mohly sloužit jako markery odpovědi na léčbu –  jejich hladiny se snižují na léčbě fingolimodem [8,11,12], natalizumabem [8,12] i injekčními léky první linie [12].

Neurofilamenta detekovaná v likvoru pa­cientů –  těžké řetězce

Vyšší hladiny NfH v likvoru na začátku nemoci lze označit za samostatný marker horší prognózy a také dřívější konverze CIS do definitivní RS. Hodnoty NfH rovněž korelují s vyšším EDSS v průřezových i longitudinálních studiích [4].

Neurofilamenta detekovaná v séru pa­cientů

Výhodou Nf (zejména NfL) je, že vzhledem k těsné korespondenci jejich hladin v séru a v likvoru lze využít pouze vyšetření séra [4,11]. Dle výsledků recentních studií vyšší sérové hladiny NfL na začátku onemocnění korelují s vyšším počtem gadolinium enhancujících lézí a EDSS, rychlejším nárůstem mozkové atrofie a nepřímo úměrně i s výsledky v neuropsychologických testech. Rovněž predikují rychlejší nárůst funkčního postižení (EDSS) a vyšší relaps-rate v dalším průběhu [12,13]. NfH v séru jsou zvýšena u pa­cientů s CIS, kteří rychle konvertují do RS, dále u RR RS i progresivních forem, proto se považují spíše za marker chronického axonálního poškození [4]. Před případným zavedením Nf do klinické praxe bude potřebné ověřit dosavadní výsledky na větších souborech pa­cientů a zdravých kontrol. Je nutné stanovit referenční meze Nf pro zdravou populaci, definovat senzitivitu a specificitu predikce založené na těchto bio­markerech, zohlednit komorbidity a možný spolupodíl imunomodulační léčby a dalších faktorů na dosažených výsledcích [14]. Zavedení do rutin­ní praxe může bránit poměrně komplikovaná metodika a zatím vysoká cena vyšetření Nf.

Chitinase 3-like proteiny

Chitinase-like proteiny patří do rodiny glykohydroláz, kam jsou řazeny i chitinázy.  V případě chitináz se jedná o enzymy, které hydrolyzují chitin (polysacharid, jenž není v lidském organizmu syntetizován, je přítomen u členovců), zatímco chitinase-like proteiny chitin jen vážou, ale enzymatickou aktivitu nemají [15]. Tyto molekuly jsou exprimovány astrocyty a mikroglii zejména v reakci na zánět [4], hrají roli ve vrozené i získané imunitě, jejich přesná funkce však dosud není zcela známa [15]. Do skupiny chitinase-like proteinů patří i detailně zkoumaný chitinase 3-like 1 protein (CHI3L1), který se jeví jako přesný ukazatel dalšího vývoje onemocnění již v době CIS [15], a také chitinase 3-like 2 protein (CHI3L2), který je asociován s ještě přesnější predikcí rozvoje funkčního postižení v dalším průběhu (dle EDSS a MSFC) [4,15]. Hodnota CHI3L1 v likvoru koreluje s progresí EDSS (rychlejší dosažení stupně 3 a 6) a predikuje dřívější konverzi do klinicky definitivní RS [16,17]. Chitinase 3-like proteiny mají potenciál i jako markery odpovídavosti na léčbu –  zatímco jejich hladiny zůstávají neměn­né při účin­né terapii interferonem β, u non-respondérů na tuto terapii či u pa­cientů léčených glatiramer acetátem jejich hladina stoupá [18], na terapii fingolimodem [19] či natalizumabem [20] se naopak snižuje. Vyšší hladiny CHI3L1 i CHI3L2 v likvoru v době prvního příznaku RS jsou asociovány se zhoršováním kognice v dlouhodobém horizontu (Paced Auditory Serial Addition Test u CHI3L2, MSFC u CHI3L1) [15,17]. CHI3L1 byl na konferenci ECTRIMS (European Com­mittee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) v roce 2014 v Kodani prezentován jako validovaný marker konverze CIS do RS [21].

Markery, které jsou zatím předmětem výzkumu

MikroRNA

MikroRNA (miRNA) jsou malé jednovláknové nekódující molekuly ribonukleové kyseliny (RNA), které regulují expresi genů [22]. Molekuly miRNA se dostávají do periferní krve prostřednictvím exozomů, což jsou mikrovezikuly tvořené v cytoplazmě buněk, prostřednictvím kterých mezi sebou buňky komunikují [23]. Jsou důležité v mechanizmech vrozené i získané imunity, regulují zánětlivé procesy a podílejí se i na vzniku autoimunitních reakcí [22]. Pro účast na těchto funkcích se předpokládá i jejich podíl v patogenezi ně­kte­rých imunitně podmíněných chorob. Spektrum zastoupení různých exozomálních miRNA v séru je dle ně­kte­rých autorů [23,24] pro pa­cienty s RS charakteristické. Snížení(čtyři typy Homo sapiens-miRNA; hsa-miRNA)či naopak zvýšení (dva typy virus Epstein-Bar­rové miRNA; EBV miRNA) ně­kte­rých miRNA se ukazuje jako specifická reakce během relapsů onemocnění [23,24]. Hladiny těchto miRNA rovněž korelují s progresí invalidity (dle zhoršení v EDSS) [24] či s vývojem na MR [25]. U ně­kte­rých vybraných miRNA jsou již známy i konkrétní geny, které jsou jimi regulovány. V případě výše zmíněné studie [23] se jedná o čtyři miRNA, které regulují diferenciaci lymfocytů Th17, Treg a Tr1 –  buněk hrajících důležitou roli v patogenezi RS. Dalším příkladem je miRNA-384 a gen SOCS3. Snížení exprese tohoto genu zlepšuje klinický průběh EAE, zatímco její zvýšení vede naopak ke zhoršení průběhu onemocnění [26]. Podobně je známý i gen NCAM1 z rodiny adhezivních molekul, který hraje důležitou roli v mezibuněčné komunikaci, zejména během vývoje nervové soustavy. Transkript NCAM1 je cílovou molekulou pro miRNA-572, jejíž sérové hladiny jsou snížené u pa­cientů s RS. Toto snížení však není specifické jenom pro RS, ale bylo prokázáno i u dalších onemocnění [27]. Vyšetřování sérových hladin ně­kte­rých miRNA se známým patogenetickým působením se proto nabízí jako možnost pro predikci průběhu onemocnění.

Vitamin D

Vitamin D, hlavně ve formě měřeného metabolitu kalcidiolu (25-hydroxycholekalciferol), a jeho role v patogenezi RS byla a stále je intenzivně zkoumána. Vitamin D má kromě své funkce v kostním metabolizmu ještě další významnou úlohu, a to jako modulátor imunitního systému, kdy posouvá nastavení imunity do stavu imunotolerance. Tento efekt je zprostředkován zejména inhibicí diferenciace dendritických buněk a Th17 lymfocytů, utlumením aktivity Th1 lymfocytů, a naopak indukcí lymfocytů Treg [28]. Známý je fenomén zvyšujícího se rizika RS se stoupající zeměpisnou šířkou, a tedy nižší expozicí slunečnímu záření a nižší hladinou vitaminu D [29]. Toto riziko se analogicky mění u jedinců, kteří se ze zemí s nižší zeměpisnou šířkou přestěhovali do zemí s vyšší zeměpisnou šířkou a obráceně [30]. Významná je dle dosavadních studií zejména hladina vitaminu D v dětství [31], která je odrazem času stráveného venku [30], nebo dokonce již i hladina během prenatálního vývoje. Roli tak hraje např. i měsíc narození a děti, které se narodily na podzim a jejichž matky měly během těhotenství dostatečnou expozici slunečnímu záření, mají nižší riziko RS v porovnání s dětmi narozenými na jaře [30]. Nižší hladina vitaminu D byla rovněž pozorována během relapsů a u pa­cientů v progresivní fázi nemoci [24]. Prediktivní hodnota vyšších hladin vitaminu D u pa­cientů s RR RS je dávána do korelace zejména s efektem na relaps-rate [32– 34]. Ně­kte­ré studie poukazují na podobný efekt i při suplementaci vitaminu D, přičemž udávají snížení relaps-rate o 12–13,7 % na každé zvýšení sérové hladiny vitaminu D o 10 nmol/ l [33,34]. Takový efekt by byl na úrovni ně­kte­rých současných imunomodulačních léků používaných v léčbě RS, problémem je však spolupodíl četných třetích faktorů (confounderů).

V rámci recentní systematické review pojednávající o vlivu nutrice na průběh nemoci u pa­cientů s RS byl vitamin D identifikován jako jediný významný prognostický marker z celé řady nutrientů [35]. Analyzováno bylo 47 studií hodnotících efekt substancí jako karnitin, melatonin, koenzym Q10 a dalších (extrakt z hroznového vína, ženšen, borůvky, zelený čaj). Byla prokázána korelace vyšších hladin vitaminu D se snížením rizika rozvoje RS. U pa­cientů s již stanovenou dia­gnózou RS byla nalezena negativní korelace s rizikem vzniku nových MR lézí, rovněž s hodnotou relapse-rate a rychlostí nárůstu funkčního postižení (EDSS). Během relapsů se potvrdila nižší hladina vitaminu D.

Antioxidanty a metabolizmus lipidů

Zánětlivé procesy CNS hrají důležitou roli v patogenezi RS, a to zejména v době relapsů onemocnění. Narůstá počet studií, které se zabývají hypotézou, že přítomnost volných radikálů a oxidativní stres mohou být nejenom důsledkem zánětu CNS, nýbrž i jeho příčinou. V podobné souvislosti je rovněž zkoumán metabolizmus lipidů –  ateroskleróza je dnes chápána jako zánětlivý stav organizmu. I u pa­cientů s RS bylo pozorováno zvýšení aterogen­ního indexu, zvýšená inzulinová rezistence, ale i zvýšení hladin dalších látek, jako jsou triacylglyceroly, kyselina močová či elevace feritinu asociovaná s nárůstem CRP [36]. Nárůst hladiny feritinu v séru u pa­cientů s RS je v kombinaci s dalšími markery oxidativního stresu asociován se 14% nárůstem v EDSS [37].

Další oblastí výzkumu jsou i ně­kte­ré adipokiny –  cytokiny produkované tukovou tkání. Ve studii porovnávající pa­cienty s klasickým průběhem RS (ve studii pa­cienti s EDSS > 3 po 10 letech od stanovení dia­gnózy RS) proti benignímu průběhu (EDSS < 3), se u první skupiny ukázaly signifikantně vyšší hladiny zejména dvou adipokinů: adiponektinu a monocyte chemoattractant proteinu-1 [38].

Ze spektra antioxidantů byl zkoumán sérový glutathion, součást metabolizmu methioninu, kdy hladina glutathionu i methioninu byla v porovnání se zdravými kontrolami u pa­cientů s RS významně snížena. [39]. Také větší míra karbonylace proteinů v likvoru u EAE než u zdravých kontrol naznačuje roli oxidativního stresu a vzhledem k nárůstu této hodnoty odpovídající vývoji CIS → RR RS → SP RS se nabízí i jako potenciální bio­marker progrese onemocnění [40].

Buněčné bio­markery, exprese genů, protilátky a další

Ostatní potenciální bio­markery se objevily v literatuře ojediněle nebo jen v malém počtu studií. Pro přehlednost je uvádíme ve formě tabulky (tab. 1) [41– 58].

Tab. 1. Buněčné biomarkery, exprese genů, protilátky a další biomarkery.
Buněčné biomarkery, exprese genů, protilátky a další biomarkery.
CIS – klinicky izolovaný syndrom; CSF – likvor; EAE – experimentální autoimunitní encefalomyelitida; EDSS – Expanded Disability Status Scale; IgG – imunoglobulin G; INFγ – interferon γ; MOG – myelin oligodendrocyte protein; MT – myší tkáně (mícha, mozeček); NfL – lehké řetězce neurofi lament; OGF – opioidní růstový faktor; P-RS – progresivní RS (primární i sekundární); PBMC – exprese v mononukleárních leukocytech periferní krve; PK – periferní krev; Se – sérum; SP-RS – sekundárně progresivní RS
↑ – zvýšení, ↓ – snížení

Vícesložkové modely predikce

Ke stanovení predikce vývoje onemocnění byly vytvořeny i modely vícesložkové využívající většího počtu markerů zároveň. Skupina španělských autorů sledovala 12 bio­markerů validovaných v jejich předchozí studii [59]. Jako nejspolehlivější se ukázal model s rozdělením pa­cientů do skupin nejdříve podle hladiny interleukinu 7 (IL-7) v séru a následně podle sérové hladiny C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10). Tímto způsobem se odlišily rizikové skupiny –  zatímco RS byla pravděpodobnější u nízkého IL-7 (cut-off 141 pg/ ml), jeho zvýšené hodnoty onemocnění prakticky vylučovaly. Hodnoty CXCL10 poté analogicky rozlišily primárně progredientní formu (< 570 pg/ ml) od relaps-remitentní (570– 1 243 pg/ ml) a od zdravých kontrol (> 1 243 pg/ ml) [60]. Jiná studie se zabývala metabolomickým profilem pa­cientů s RS, ve kterém se sfingomyelin a lysofosfatidyl etanolamin ukázaly jako nejsilnější prediktory průběhu onemocnění. Tento model byl ve studii schopen odlišit pa­cienty s RS od zdravých kontrol a následně identifikovat pa­cienty, kteří budou po 2 letech sledování bez relapsu či bez progrese v EDSS, s malým nárůstem v EDSS (< 3) nebo s vysoce aktivní nemocí (EDSS > 4,5) [61]. Podobně byl zkoumán i rozsáhlý set lidských autoprotilátek namířených proti zhruba 9 500 antigenům. Z tohoto spektra bylo u pa­cientů s RS potvrzeno signifikantní zvýšení hladin 54 autoprotilátek, které dle analýzy úspěšně detekovaly pa­cienty s RR RS nebo SP RS [62]. Další panel bio­markerů byl navržen skupinou australských autorů, kteří zkoumali metabolizmus tryptofanu. Pomocí šesti metabolitů byli schopni s prediktivní hodnotou 91 % v pěti krocích odlišit SP RS, PP RS, RR RS a zdravé kontroly [63]. Na závěr této části ještě zmiňme výsledek bio­informatické analýzy dat z 99 studií proteinů v likvoru [64], která odhalila unikátní proteomický profil 76 bílkovin zvýšených výhradně u RS (většina z nich patřících mezi proteiny koagulace, aktivace komplementu, regulace apop­tózy či regulace axonogeneze). Tento výsledek sice sám o sobě není významný stran predikce prognózy, může však být cen­ným zdrojem bio­markerů pro budoucí výzkum.

Závěr

Biomarkery průběhu onemocnění jsou důležité pro optimalizaci terapie pa­cientů s RS. Rutin­ně není vyšetřován zatím žádný ze zmíněných bio­markerů, snad s výjimkou vitaminu D. Ten je jediným významným prognostickým markerem, jehož snížené hladiny je možné kompenzovat perorální suplementací. Za nejslibnější bio­marker jsou považována Nf, u nichž je možné očekávat zařazení do portfolia vyšetření u pa­cientů na počátku onemocnění RS. CHI3L1 je významným markerem konverze CIS do klinicky definitivní RS, proto není vyloučeno i jeho stanovování v rámci základního vyšetřovacího algoritmu. Zatím není dostatek důkazů pro stanovování hladin miRNA v séru, očekává se však rozsáhlý výzkum v této oblasti.

Potenciálních bio­markerů stále přibývá. Velmi dobrým výstupem se zdají být vícesložkové modely predikce, které by mohly do budoucna nabídnout algoritmy pro použití i interpretaci konkrétních významných bio­markerů v klinické praxi.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 19. 10. 2017

Přijato do tisku: 17. 4. 2018

MUDr. Marko Petržalka

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: markopetrzalka@gmail.com


Zdroje

1. Souhrn­ná zpráva z registru k 31. 12. 2016, zapojeno 15 center, počet pa­cientů v analýze 9 044. [online] Nadační fond Impuls 2017. Dostupné z URL: http: //nfimpuls.cz/index.php/roztrousena-skleroza-registr/remus-zaverecne-zpravy.

2. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Dia­gnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17(2): 162–173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.

3. Strimbu K, Tavel JA. What are bio­markers? Curr OpinHIV AIDS 2010; 5(6): 463–466. doi: 10.1097/COH.0b013e32833ed177.

4. Dubuis­son N, Puentes F, Giovan­noni G et al. Science is 1% inspiration and 99% bio­markers. Mult Scler 2017; 23(11): 1442–1452. doi: 10.1177/1352458517709362.

5. Berger T, Rubner P, Schautzer F et al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinical­ly definite multiple sclerosis after a first demyelinat­­ing event. N Eng J Med 2003; 349(2): 139–145. doi: 10.1056/NEJMoa022328.

6. Kuhle J, Pohl C, Mehl­­ing M et al. Lack of as­sociation between antimyelin antibodies and progres­sion to multiple sclerosis. N Eng J Med 2007; 356(4): 371–378. doi: 10.1056/NEJMoa063602.

7. Pelayo R, Tintoré M, Montalban X et al. Antimyelin antibodies with no progres­sion to multiple sclerosis. N Eng J Med 2007; 356(4): 426–428. doi: 10.1056/NEJMc062467.

8. van Munster CEP, Uitdehaag BMJ. Outcome mea­sures in clinical trials for multiple sclerosis. CNS Drugs 2017; 31(3): 217–236. doi: 10.1007/s40263-017-0412-5.

9. Brureau A, Blanchard-Bregeon V, Pech C et al. NF-L in cerebrospinal fluid and serum is a bio­marker of neuronal damage in an inducible mouse model of neurodegeneration. Neurobio­l Dis 2017; 104: 73–84. doi: 10.1016/j.nbd.2017.04.007.

10. Håkans­son I, Tisell A, Cas­sel P et al. Neurofilament light chain in cerebrospinal fluid and prediction of dis­ease activity in clinical­ly isolated syndrome and relapsing-remitt­­ing multiple sclerosis. Eur J Neurol 2017; 24(5): 703–712. doi: 10.1111/ene.13274.

11. Piehl F, Kockum I, Khademi M et al. Plasma neurofil­ament light chain levels in patients with MS switch­­ing from injectable ther­apies to fingolimod. Mult Scler 2017: 135245851771513. [Epub ahead of print]. doi: 10.1177/1352458517715132.

12. Disanto G, Bar­ro C, Benkert P et al. Serum Neurofil­ament light: A bio­marker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870. doi: 10.1002/ana.24954.

13. Kuhle J, Nourbakhsh B, Grant D et al. Serum neurofilament is as­sociated with progres­sion of brain atrophy and disability in early MS. Neurology 2017; 88(9): 826–831. doi: 10.1212/WNL.0000000000003653.

14. Disanto G, Bar­ro C, Benkert P et al. Serum neurofil­ament light: a bio­marker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870. doi: 10.1002/ana.24954.

15. Møl­lgaard M, Degn M, Sel­lebjerg F et al. Cerebrospinal fluid chitinase-3-like 2 and chitotriosidase are potential prognostic bio­markers in early multiple sclerosis. Eur J Neurol 2016; 23(5): 898–905. doi: 10.1111/ene.12960.

16. Comabel­la M, Sastre-Gar­riga J, Montalban X. Precision medicine in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2016; 29(3): 254–262. doi: 10.1097/WCO.0000000000000336.

17. Modvig S, Degn M, Roed H et al. Cerebrospinal fluid levels of chitinase 3-like 1 and neurofilament light chain predict multiple sclerosis development and disability after optic neuritis. Mult Scler 2015; 21(14): 1761–1770. doi: 10.1177/1352458515574148.

18. Matute-Blanch C, Río J, Vil­lar LM et al. Chitinase 3-like 1is as­sociated with the response to interferon-beta treatment in multiple sclerosis. J Neuroim­munol 2017; 303: 62–65. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.12.006.

19. Novakova L, Axels­son M, Khademi M et al. Cere­-brospinal fluid bio­markers of inflam­mation and degeneration as measures of fingolimod ef­ficacy in multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23(1): 62–71. doi: 10.1177/1352458516639384.

20. Stoop MP, Singh V, Stingl C et al. Ef­fects of natalizumab treatment on the cerebrospinal fluid proteome of multiple sclerosis patients. J Proteome Res 2013; 12(3): 1101–1107. doi: 10.1021/pr3012107.

21. Fernández O, Álvarez-Cermeño JC, Arnal-García C (eds). Review of the novelties presented at the 29th Congress of the European Com­mittee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (I) 2013, Copenhagen, Denmark. Madrid: Rev Neurol 2014; 59(06): 269–280.

22. Selmaj I, Mycko MP, Raine CS et al. The role of exosomes in CNS inflam­mation and their involvement in multiple sclerosis. J Neuroim­munol 2017; 306: 1–10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.002.

23. Selmaj I, Cichalewska M, Namiecinska M et al. Global exosome transcriptome profil­­ing reveals bio­markers for multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(5): 703–717. doi: 10.1002/ana.24931.

24. Wang YF, He DD, Liang HW et al. The identification of up-regulated ebv-miR-BHRF1-2-5p target­­ing MALT1 and ebv-miR-BHRF1-3 in the circulation of patients with multiple sclerosis. Clin Exp Im­munol 2017; 189(1): 120–126. doi: 10.1111/cei.12954.

25. Regev K, Healy BC, Khalid F et al. as­sociation between serum microRNAs and magnetic resonance imag­­ing measures of multiple sclerosis severity. JAMA Neurol 2017; 74(3): 275–285. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5197.

26. Qu X, Han J, Zhang Y et al. MiR-384 Regulates the Th17/treg ratio dur­­ing experimental autoim­mune encephalomyelitis pathogenesis. Front Cell Neurosci 2017; 11: 88. doi: 10.3389/fncel.2017.00088.

27. Mancuso R, Agostini S, Marventano I et al. NCAM1 is the target of miRNA-572: validation in the human oligodendroglial cell line. Cell Mol Neurobio­l 2018; 38(2): 431–440. doi: 10.1007/s10571-017-0486-0.

28. Miclea A, Miclea M, Pistor M et al. Vitamin D supplementation dif­ferential­ly af­fects seasonal multiple sclerosis dis­ease activity. Brain Behav 2017; 7(8): e00761. doi: 10.1002/brb3.761.

29. Havrdová E (ed). Vitamin D a zeměpisná šířka. In: Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta 2013: 105.

30. Pier­rot-Deseil­ligny C, Souberbiel­le JC. Vitamin D and multiple sclerosis: an update. Mult Scler Relat Disord 2017; 14: 35–45. doi: 10.1016/j.msard.2017.03.014.

31. Gianfrancesco MA, Stridh P, Rhead B et al. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric-onset MS. Neurology 2017; 88(17): 1623–1629. doi: 10.1212/WNL.0000000000003849.

32. Ascherio A, Munger KL, White R et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progres­sion. JAMA Neurol 2014; 71(3): 306–314. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5993.

33. Pier­rot-Deseil­ligny C, Rivaud-Péchoux S, Clerson P et al. Relationship between 25-OH-D serum level and relapse rate in multiple sclerosis patients before and after vitamin D supplementation. Ther Adv Neurol Disord 2012; 5(4): 187–198. doi: 10.1177/1756285612447090.

34. Simpson S, Taylor B, Blizzard L et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is as­sociated with lower relapse risk in MS. Ann Neurol 2010; 68(2): 193–203. doi: 10.1002/ana.22043.

35. Bagur MJ, Murcia MA, Jiménez-Monreal AM et al. Influence of diet in multiple sclerosis: a systematic review. Adv Nutr 2017; 8(3): 463–472. doi: 10.3945/an.116.014191.

36. Oliveira SR, Kal­laur AP, Lopes J et al. Insulin resis­tance, atherogenicity, and iron metabolism in multiple sclerosis with and without depres­sion: as­sociations with inflam­matory and oxidative stress bio­markers and uric acid. Psychiatry Res 2017; 250: 113–120. doi: 10.1016/j.psychres.2016.12.039.

37. Fer­reira KPZ, Oliveira SR, Kal­laur AP et al. Dis­ease progres­sion and oxidative stress are as­sociated with higher serum fer­ritin levels in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2017; 373: 236–241. doi: 10.1016/j.jns.2016.12.039.

38. Çoban A, Düzel B, Tüzün E et al. Investigation of the prognostic value of adipokines in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2017; 15: 11–14. doi: 10.1016/j.msard.2017.04.006.

39. Bystrická Z, Laubertová L, Ďurfinová M et al. Methionine metabolism and multiple sclerosis. Biomarkers 2017; 22(8): 747–754. doi: 10.1080/1354750X.2017.1334153.

40. Irani DN. Cerebrospinal fluid protein carbonylation identifies oxidative damage in autoim­mune demyelination. An­na Clin Transl Neurol 2017; 4(2): 145–150. doi: 10.1002/acn3.379.

41. Singh AK, Novakova L, Axels­son M et al. High interferon-γ uniquely in Vδ1 T cel­ls cor­relates with markers of inflam­mation and axonal damage in early multiple sclerosis. Front Im­munol 2017; 8: 260. doi: 10.3389/fim­mu.2017.00260.

42. Cas­serly CS, Nantes JC, Whittaker Hawkins RF et al. Neutrophil perversion in demyelinat­­ing autoim­mune dis­eases: Mechanisms to medicine. Autoim­mun Rev 2017; 16(3): 294–307. doi: 10.1016/j.autrev.2017.01.013.

43. Dardiotis E, Panayiotou E, Provatas A et al. Gene variants of adhesion molecules act as modifiers of dis­ease severity in MS. Neurol Neuroim­munol Neuroinflamm 2017; 4(4): e350. doi: 10.1212/NXI.0000000000000350.

44. Morandi E, Tarlinton RE, Tanasescu R et al. Human endogenous retroviruses and multiple sclerosis: causation, as­sociation, or after-ef­fect? Mul Scler 2017; 23(8): 1050–1055. doi: 10.1177/1352458517704711.

45. Leurs CE, Podlesniy P, Trul­las R et al. Cerebrospinal fluid mtDNA concentration is elevated in multiple sclerosis dis­ease and responds to treatment. Mult Scler 2017; 24(4): 472–480. doi: 10.1177/1352458517699874.

46. Cristofanil­li M, Gratch D, Pagano B et al. Transglutaminase-6 is an autoantigen in progres­sive multiple sclerosis and is upregulated in reactive astrocytes. Mult Scler 2016; 23(13): 1707–1715. doi: 10.1177/1352458516684022.

47. Sisay S, Lopez-Lozano L, Mickunas M et al. Untreat­ed relaps­­ing remitt­­ing multiple sclerosis patients show antibody production against latent Epstein Barr Virus (EBV) antigens mainly in the periphery and in­nate im­mune IL-8 responses preferential­ly in the CNS. J Neuroim­munol 2017; 306: 40–45. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.017.

48. Pardo E, Cárcamo C, Uribe-San Martín R et al. Galectin-8 as an im­munosuppres­sor in experimental autoim­mune encephalomyelitis and a target of human early prognostic antibodies in multiple sclerosis. PLoS One 2017; 12(6): e0177472. doi: 10.1371/journal.pone.0177472.

49. Nazarov VD, Makshakov GS, Maz­­ing AV et al. Dia­gnostic value of im­munoglobulin free light chains at the debut of multiple sclerosis. Zh Nevrol PsikhiatrIm S S Korsakova 2017; 117(2): 60–65. doi: 10.17116/jnevro20171172260-65.

50. Mulero P, Córdova C, Hernández M et al. Netrin-1 and multiple sclerosis: a new bio­marker for neuroinflam­mation? Eur J Neurol 2017; 24(9): 1108–1115. doi: 10.1111/ene.13340.

51. Jacob S, Al-Kandari A, Alroughani R et al. As­ses­sment of plasma bio­markers for their as­sociation with Multiple Sclerosis progres­sion. J Neuroim­munol 2017; 305: 5–8. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.01.008.

52. Rezaeepoor M, Shapoori S, Ganjalikhani-hakemi M et al. Decreased expres­sion of Sema3A, an im­mune modulator, in blood sample of multiple sclerosis patients. Gene 2017; 610: 59–63. doi: 10.1016/j.gene.2017.02.013.

53. Muto M, Mori M, Liu J et al. Serum soluble Talin-1 levels are elevated in patients with multiple sclerosis, reflect­­ing its dis­ease activity. J Neuroim­munol 2017; 305: 131–134. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.008.

54. Galazka G, Mycko MP, Selmaj I et al. Multiple sclerosis: Serum-derived exosomes express myelin proteins. Multiple Sclerosis Journal 2018; 24(4): 449–458. doi: 10.1177/1352458517696597.

55. Ghareghani M, Zibara K, Sadeghi H et al. Fluvoxamine stimulates oligodendrogenesis of cultured neural stem cel­ls and attenuates inflam­mation and demyelination in an animal model of multiple sclerosis. Sci Rep 2017; 7(1): 4923. doi: 10.1038/s41598-017-04968-z.

56. Amorini AM, Nociti V, Petzold A et al. Serum lactate as a novel potential bio­marker in multiple sclerosis. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(7): 1137–1143. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.04.005.

57. Ghareghani M, Ghanbari A, Dokoohaki S et al. Methylprednisolone improves lactate metabolism through reduction of elevated serum lactate in rat model of multiple sclerosis. Biomed Pharmacother 2016; 84: 1504–1509. doi: 10.1016/j.bio­pha.2016.11.042.

58. Ludwig MD, Zagon IS, McLaughlin PJ. Elevated serum [Met 5]-enkephalin levels cor­relate with improved clinical and behavioral outcomes in experimental autoim­mune encephalomyelitis. Brain Res Bull 2017; 134: 1–9. doi: 10.1016/j.brainresbul­l.2017.06.015.

59. Tejera-Alhambra M, Casrouge A, de Andrés Cet al. Plasma bio­markers discriminate clinical forms of multiple sclerosis. PLoS One 2015; 10(6): e0128952. doi: 10.1371/journal.pone.0128952.

60. Fernández-Paredes L, Casrouge A, Decalf J et al. Multimarker risk stratification approach at multiple sclerosis onset. Clin Im­munol 2017; 181: 43–50. doi: 10.1016/j.clim.2017.05.019.

61. Vil­loslada P, Alonso C, Agir­rezabal I et al. Metabolomic signatures as­sociated with dis­ease severity in multiple sclerosis. Neurol Neuroim­munol Neuroinflamm 2017; 4(2): e321. doi: 10.1212/NXI.0000000000000321.

62. DeMarshall C, Goldwaser EL, Sarkar A et al. Autoantibodies as dia­gnostic bio­markers for the detection and subtyp­­ing of multiple sclerosis. J Neuroim­munol 2017; 309: 51–57. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.05.010.

63. Lim CK, Bilgin A, Lovejoy DB et al. Kynurenine pathway metabolomics predicts and provides mechanistic insight into multiple sclerosis progres­sion. Sci Rep 2017; 7: 41473. doi: 10.1038/srep41473.

64. Bastos P, Fer­reira R, Manadas B et al. Insights into the human brain proteome: Disclos­­ing the bio­logical mean­­ing of protein networks in cerebrospinal fluid. Crit Rev Clin Lab Sci 2017; 54(3): 185–204. doi: 10.1080/10408363.2017.1299682

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 4

2018 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se