Ursodeoxycholová kyselina


Autoři: J. Juřica
Působiště autorů: Farmakologický ústav, LF MU, Brno
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457-462
Kategorie: Lékový profil
doi: 10.14735/amgh2016457

Úvod

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA – ursodeoxycholic acid) byla objevena před cca 90 lety jako hlavní složka sušené žluči čínského černého medvěda, která byla používána v tradiční čínské medicíně již v dynastii Tang (618–907) [1,2], na základě Evidence-based medicine (EBM) se UDCA používá asi 30 let. UDCA je hydrofilní žlučová kyselina (ŽK) fyziologicky přítomná v malém množství i v lidské žluči, tvoří asi její 4 % [3]. Hlavními ŽK jsou kyselina cholová (CA – cholic acid), chenodeoxycholová (CDCA – chenodeoxycholic acid), v mnohem menší míře jsou pak ve žluči zastoupeny kyseliny glykocholová, taurocholová, litocholová, deoxycholová (DCA – deoxycholic acid) a UDCA (obr. 1). ŽK a oxysteroly jsou endogenními ligandy jaderných receptorů a některých membránových receptorů a podílejí se na regulaci metabolizmu lipidů, sacharidů a homeostáze [4]. UDCA je 7-epimer CDCA, je hydrofilnější, a proto tolik nepoškozuje biomembrány. Další odlišnosti spočívají v rozdílné schopnosti regulovat apoptózu, zánět, transport a metabolizmus ŽK, na molekulární úrovni mechanizmů působení pak rozdílná schopnost vazby a ovlivnění jaderných i membránových receptorů.

Nekonjugovaná UDCA, primární a sekundární žlučové kyseliny.
Fig. 1. Unconjugated UDCA, primary and secondary bile acids.
Obr. 1. Nekonjugovaná UDCA, primární a sekundární žlučové kyseliny. Fig. 1. Unconjugated UDCA, primary and secondary bile acids.

Použití UDCA

Schválené indikace jejího použití v ČR jsou disoluce nekalcifikovaných žlučových kamenů, primární biliární cirhóza (PBC) I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangoitida (PSC), hepatitida různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a poruchy jater a žlučových cest u cystické fibrózy u dětí od 6 do 18 let [5].

UDCA je v současnosti jediným léčivem schváleným americkou FDA pro terapii PBC [3]. Včasná léčba poskytuje lepší prognózu a léčebný výsledek [6]. UDCA prodlužuje dobu progrese onemocnění do finálního stadia (jaterní transplantace), prodlužuje přežití a je dobře tolerována [6]. UDCA zlepšuje i sekundární endpointy ve většině studií, efekt je výraznější u pacientů v počátečních stadiích onemocnění – nižší bilirubin, γ-glutamyltransferáza (GGT), aspartátaminotransferáza (AST); terapie UDCA snižuje AST a ALT (alaninaminotransferáza), GGT, bilirubin, alkalickou fosfatázu [6].

Oproti PBC není pro prospěšnost UDCA v indikaci PSC tak silná evidence. Přesto se UDCA podává, protože zlepšuje biochemické parametry onemocnění a zmírňuje zánětlivou složku onemocnění. Celkové přežití, jaterní histologii ani čas do transplantace v dávce 10–15 mg/kg/den však nejspíše neovlivňuje [6,7]. Důvodem může být nízká dávka v dosud provedených studiích, avšak odborné společnosti jsou prozatím zdrženlivé v doporučení léčit pacienty s PSC vyššími dávkami.

Při disoluci nekalcifikovaných žlučových kamenů ≤ 20 mm (≤ 15 mm dle SPC) [5] se UDCA uplatňuje tam, kde je kontraindikován chirurgický přístup. Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů. UDCA ve výsledku zvyšuje saturační index pro cholesterol [8–10]. Úspěšnost léčby v této indikaci je 40–90 %, v závislosti na typu kamenů, dávce UDCA, délce léčby a compliance pacienta [8]. Dávka se pohybuje od 10 do 14 mg/kg/den, terapie má být dlouhodobá, rychlost disoluce je cca 1 mm/měsíc.

Jednou z uvažovaných (prozatím off-label) indikací je jaterní poškození – ať už polékové, postalkoholické, cholestatické (po virové hepatitidě) nebo autoimunitní etiologie. Evidence účinku se pro jednotlivé stavy velmi liší. Při cholestáze při virové hepatitidě B a C snižuje UDCA prokazatelně sérové transaminázy, nemá vliv na detekovatelnost sérové RNA virů a je dobře tolerována [11]. Ojediněle jsou podobné výsledky zmiňovány i při cholestáze doprovázející hepatitidu A [12].

Někteří pacienti s polékovým jaterním poškozením (zejména při cholestatické hepatitidě s následným zvýšením transferáz), u kterých nedošlo k rychlému zlepšení biochemických známek po vysazení hepatotoxického léčiva, by mohli z UDCA profitovat [13,14]. Dokonce guidelines evropské EASL uvádějí studii, ve které u 2/3 pacientů došlo po UDCA v případě DILI (Drug-Induced Liver Injury) ke zlepšení [7]. UDCA zlepšuje biochemické parametry u pacientů s nealkoholovou steatohepatitidou (NASH), v širším kontextu i nealkoholovou steatózu jater, zvláště ve vyšších dávkách [15,16]. Některé studie neprokázaly vliv UDCA na histologii (fibrotické změny, steatóza) [17] a na základě dosud dostupných dat není dostatečná evidence pro rutinní použití UDCA při NASH [18], ani odborné společnosti tuto možnost nezmiňují. Obdobná je i situace u nespecifického hepatoprotektivního účinku – není dostatečná evidence, studií je málo a nejsou přesvědčivé.

V jiných zemích byla krom těchto indikací používána i jako profylaxe žlučových kamenů u obézních pacientů, kteří rychle snižují svoji hmotnost, při intrahepatální cholestáze u těhotných ve 2. a 3. trimestru, jaterních onemocnění při cystické fibróze a pediatrických onemocněních, jako je familiární intrahepatální cholestáza, Alagillův syndrom, biliární atrézie, dále při onemocněních jater při celkové parenterální výživě a také při graft vs. host disease [1].

Mechanizmy účinku

UDCA vykazuje celé spektrum účinků a nahlížení na její působení se za poslední desetiletí radikálně změnilo. Je tu patrný posun ve vnímání UDCA jako pouhé hydrofilní ŽK „ředící“ toxičtější ŽK směrem k využití jejích imunoregulačních účinků a účinků na apoptózu daných jejím specifickým působením na jaderné a membránové receptory.

Změna hydrofilního indexu žluči

Při podávání UDCA dochází k relativnímu zvýšení zastoupení z původních cca 4 % až na 19–64 % z celkového obsahu ŽK [19]. Dochází tak ke zvýšení hydrofility žluči vlivem „naředění“ primárních lipofilních a toxických ŽK (CDCA, CA, DCA). Tato změna přitom není provázena změnou v celkovém obsahu ŽK v séru.

Inhibice apoptózy a nekrózy

Cytotoxické primární ŽK indukují v závislosti na stupni cholestázy apoptózu a nekrózu. ŽK indukují apoptózu spouštěnou tzv. vnitřní mitochondriální cestou i zevní cestou [3]. UDCA inhibuje několika mechanizmy zevní i vnitřní cestu spouštění apoptózy a tvorbu BCL-2 i MPTP pórů v membráně mitochondrií (obr. 2).

Aktivace apoptózy žlučových kyselin a inhibice apoptózy UDCA: 1. vnitřní cesta, 2. zevní cesta, 3. cesta stresu na úrovni endoplazmatického retikula. Upraveno podle [3] (se svolením autora).
Fig. 2. Activation of apoptosis by bile acids and inhibition of apoptosis by UDCA: 1. intrinsic pathway, 2. extrinsic pathway, 3. pathway of stress in the endoplasmic reticulum. Adapted from [3] (with permission of the author).
Obr. 2. Aktivace apoptózy žlučových kyselin a inhibice apoptózy UDCA: 1. vnitřní cesta, 2. zevní cesta, 3. cesta stresu na úrovni endoplazmatického retikula. Upraveno podle [3] (se svolením autora). Fig. 2. Activation of apoptosis by bile acids and inhibition of apoptosis by UDCA: 1. intrinsic pathway, 2. extrinsic pathway, 3. pathway of stress in the endoplasmic reticulum. Adapted from [3] (with permission of the author).
UDCA – ursodeoxycholová kyselina; EGFR – receptor pro epidermální růstový faktor; PI3K – fosfatidylinositol-3-kináza; Akt – serin/ threoninová kináza; Bad, Bax, Bak, Bid – proapoptotické proteiny; Bcl – rodina proapoptotických proteinů; TCF, SRT – transkripční faktory antiapoptotické dráhy ERK; APAF – transkripční faktor aktivující apoptózu; MPTP – mitochondriální pór přechodné propustnosti; ROS – reaktivní kyslíkové radikály; NADPH – ikotinadenindinukleotid fosfát; DISC – signalizační komplex spouštěcí buněčnou smrt; FADD – doména smrti asociovaná s proteinem FAS; TRAILR – proapoptotický membránový receptor pro ligand prodobný TNF; Ca – vápník

Modulace exprese jaterních transportérů a enzymů zapojených do syntézy ŽK

Terapeutické účinky UDCA jsou mimo jiné založeny na snížení obsahu nebo toxicity ŽK cestou inhibice jejich syntézy nebo stimulace jejich exkrece (obr. 3):

  • a) inhibice transportu ŽK do hepatocytů (OATP1 – organic anion transporting polypeptide 1) [3,20];
  • b) up-regulace efluxních transportérů MRP3 a MRP4 na bazolaterální straně [21,22];
  • c) up-regulace hepatocelulárních kanalikulárních transportérů BSEP (bile salt export pump) a MRP2 [3,20,23];
  • d) změna exprese transportérů v ledvinách – UDCA zvyšuje expresi efluxních transportérů MRP2 a MRP4 a zároveň snižuje expresi ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) (obr. 3). Celkově tak dochází ke zvýšení sérových ŽK (zejména UDCA při terapii) a ke zvýšení renální exkrece ŽK [3,21];
  • e) inhibice syntézy ŽK, podpora jejich hydroxylace na méně toxické ŽK – UDCA snižuje expresi CYP7A1, limitující krok v syntéze ŽK. Navíc UDCA zvyšuje expresi CYP3A11, CYP2B10 a CYP3A4 – enzymů katalyzujících hydroxylace primárních ŽK na hydrofilnější (méně toxické) ŽK [3,24].

Zjednodušené schéma transportu žlučových kyselin hepatocyty. Upraveno podle [3,41].
Fig. 3. Simplified schema of bile acids transportation in the hepatocytes. Adapted from [3,41].
Obr. 3. Zjednodušené schéma transportu žlučových kyselin hepatocyty. Upraveno podle [3,41]. Fig. 3. Simplified schema of bile acids transportation in the hepatocytes. Adapted from [3,41].
UDCA – ursodeoxycholová kyselina; BSEP – bile salt export pump; OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1; NTCP – membránový transportér pro sodík a taurocholovou kyselinu; ASBT – apikální transportér pro žlučové kyseliny závislý na sodíku; ŽK – žlučová kyselina; Na – sodík; OA – organický anion; MRP – multidrug resistance-associated protein, refluxní transportní protein; Pgp – P-glykoprotein, produkt genu MDR1 (multidrug resistance, též ABCB1); OST – organic solute transporter; OC – organický kationt; ABCB4 – gen rodiny ABC (ATP binding cassette), transkriptem je MDR3 (Multidrug resistance protein 3)

Výše uvedené efekty a–e jsou zprostředkovány zejména interakcí UDCA s jadernými receptory pro glukokortikoidy (GR), vitamin D (VDR) a farnesoid X receptorem (FXR). Otázkou je, zda i prostřednictvím pregnanového X receptoru (PXR), jehož je jen velmi slabým ligandem.

Bikarbonátový deštník“ a zlepšení transportu ŽK v cholangiocytech

UDCA stimuluje sekreci bikarbonátu jednak zvýšením exprese a současně i posttranskripční stimulací transportéru AE2 (anion exchanger 2). Bikarbonát, secernovaný do lumen žlučovodu, udržuje alkaličtější pH, což udržuje ŽK v deprotonované formě, neprostupující zpět z lumen do hepatocytu [25].

Protizánětlivé a imunoregulační účinky UDCA

Cholestatická onemocnění, PBC i PSC bývají označována za autoimunitní nebo přinejmenším s výraznou autoimunitní složkou, kdy dochází k tvorbě antimitochondriálních protilátek a autoprotilátek proti jaderným strukturám [6]. Obě onemocnění jsou také spojována s přítomností antigenů HLA-B8, HLA-DR3 a HLA-DR4, které jsou ovšem spojovány i s řadou jiných autoimunitních chorob [6]. Základem imunologických změn je ztráta tolerance k autoantigenům a zvýšená produkce antigenů třídy MHC-I i MHC-II [3]. UDCA má imunomodulační účinky jednak na úrovni exprese antigenů MHC („imunosupresivní účinek“) a adhezních molekul ICAM 1 (intracellular adhesion molecule 1) a LFA-1 (lymphocyte function associate antigen 1) a dále také snižuje produkci prozánětlivých cytokinů TGF-β1, TNF-α [26] a Fas-L [27], uvolňování cytokinů IL2, IL4, IFN-γ mononukleáry a také zánětlivého proteinu makrofágů [28].

Tyto prozánětlivé cytokiny se podílejí na apoptóze cholangiocytů i hepatocytů nejen u cholestatických onemocnění, ale i u polékového poškození jater, hepatitidy a alkoholické steatohepatitidy i NASH [3]. Protizánětlivé účinky UDCA mohou být také spouštěny aktivací receptoru pro vitamin D v cholangiocytech [28].

Protizánětlivé působení může částečně vysvětlit příznivé účinky na potlačení fibrotických změn u pacientů s PBC [3,29]. UDCA se jeví jako prospěšná i v případě profylaxe jiných autoimunitních jaterních chorob (venookluzivní choroba jater/graft vs. host disease po transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo u rejekce transplantátu jater) [30].

Farmakokinetické vlastnosti

Po p. o. podání je biologická dostupnost cca 90 % [31], při Tmax mezi 30 a 50 min [1,32]. Poté podléhá efektu prvního průchodu játry (cca 50 %) [32]. Množství UDCA extrahované játry s mírou poškození jater klesá, a tak mají pacienti s cholestatickým onemocněním jater vyšší hladiny UDCA v séru a nižší koncentrace ve žluči [1,31]. Přesto při doporučeném dávkování tvoří UDCA cca 30–50 % obsahu žluči. Nekonjugovaná UDCA se váže asi ze 70 % na proteiny plazmy [31]. Eliminace probíhá převážně cestou konjugace s glycinem a taurinem a podléhá enterohepatální cirkulaci [1]. Střevními bakteriemi dochází k 7-dehydroxylaci na kyselinu litocholovou. UDCA je vylučována převážně stolicí, i zde dochází u pacientů ke snížené extrakci a vylučování játry a žlučí do stolice, a tak je u pacientů s cholestatickým poškozením jater více UDCA vylučováno močí [1,33]. Eliminační poločas je z důvodu účinné recirkulace poměrně dlouhý (4–6 dní) [31].

Nežádoucí účinky a toxicita

Bezpečnost UDCA se v terapeutickém dávkování (do 25 mg/kg/den) jeví jako velmi dobrá a v klinických studiích se neobjevují případy závažných nežádoucích účinků nebo jsou vzácné.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

UDCA je považována za hepatoprotektivní látku, na rozdíl od hepatotoxické CDCA, která byla v minulosti používána. Nejčastějším nežádoucím účinkem je řidší stolice, u pacientů se žlučovými kameny se vyskytovala s frekvencí 2–9 % [1,34]. Tento nežádoucí účinek mnohdy záhy spontánně ustupuje. Mezi další nežádoucí účinky patří nauzea, flatulence a bolest v pravém nadbřišku. Vzestup transamináz po UDCA je nevýznamný. Vzácně byly hlášeny případy kalcifikace žlučových kamenů, dekompenzace jaterní cirhózy, nicméně kauzalita není jasná [1].

Nádorová onemocnění

Přímé důkazy o mutagenním nebo kancerogenním účinku UDCA u lidí nejsou známy. V preklinickém pokusu však UDCA v dietě stimulovala proliferaci hepatocytů a růst nádorů u transgenních myší s genem viru hepatitidy B. U pacientů s PSC a současně ulcerózní kolitidou, kteří mají obecně vyšší riziko rozvoje karcinomu tlustého střeva, může naopak UDCA, zvláště v nižší dávce, snížit rizika neoplazie, dysplazie nebo nádoru [1,35].

Reprodukční toxicita, embryotoxicita, těhotenství a kojení

UDCA se off-label používá v terapii intrahepatální cholestázy u těhotných, nicméně pouze ve 2. a 3. trimestru gravidity po pečlivém zvážení rizika pro plod. Podání UDCA v této indikaci je při dodržení dávkování 10–20 mg/kg bezpečné [1,5,36]. Z pohledu embryotoxicity je klasifikována stupněm B. UDCA se nedoporučuje užívat během kojení, nicméně plazmatické koncentrace jsou poměrně nízké a v mateřském mléce nebyla UDCA detekována [1,37]. Data o reprodukční toxicitě nejsou známa.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace UDCA patří hypersenzitivita, intolerance UDCA nebo obecně ŽK, akutní zánět žlučníku a žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest (ductus choledochus, ductus cysticus), rentgenologicky nekontrastní žlučník, kalcifikované žlučové konkrementy, porušená kontraktilita žlučníku, časté biliární koliky, pokročilé stadium primární biliární cirhózy – vzhledem k možnosti nedostatečného terapeutického účinku, závažné poruchy ledvinných a jaterních funkcí [5,31].

Závěr

UDCA je minoritní ŽK používaná v klinické praxi již několik dekád. V poslední době dochází k posunu jejího vnímání. Tento posun je zčásti zapříčiněn novými objevy na poli jejích mechanizmů účinků na molekulární úrovni, a její chápání se tak posouvá od pouhé hydrofilní „ředící“ ŽK k zajímavé imunomodulační látce a vpravdě signální molekule ovlivňující mnohé jaderné receptory. Evidence její účinnosti u řady cholestatických onemocnění a u rozpouštění žlučových kamenů je vcelku přesvědčivá. Zajímavé jsou závěry studií zaměřených na možné protektivní působení UDCA u poškození jater (ať už polékového, při hepatitidě nebo jiného) a také závěry (pilotních) studií dokládající chemopreventivní působení i protektivní působení před veno- okluzivním poškozením po transplantaci krvetvorných buněk. Čas a dobře designované randomizované klinické studie ukáží, zda UDCA tato očekávání naplní.

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

Farmakologický ústav, LF MU

Kamenice 5

625 00 Brno

jurica@med.muni.cz


Zdroje

1. Hempfling W, Dilger K, Beuers U. Ursodeoxycholic acid – adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (10): 963–972.

2. Beuers U, Trauner M, Jansen P et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis. From UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol 2015; 62 (Suppl 1): S25–S37. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.023.

3. Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications. Clin Sci (Lond) 2011; 121 (12): 523–544. doi: 10.1042/CS20110184.

4. Chiang JY. Bile acids: regulation of synthesis. J Lipid Res 2009; 50 (10): 1955–1966. doi: 10.1194/jlr.R900010-JLR200.

5. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Souhrn údajů o přípravku Ursosan 2014. [online]. Dostupné z: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=00138 08&tab=texts.

6. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP. PBC (primární biliární cirhóza) a PSC (primární sklerozující cholangoitida). Česká hepatologická společnost 2010: 1–19. [online]. Dostupné z: www.ces-hep.cz/file/325/doporuceny-postup-chs-pbc-a-psc.pdf.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51 (2): 237–267. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.

8. Nunes D. Dissolution therapy for the treatment of gallstones. UpToDate. [online]. Available from: www.uptodate.com/contents/dissolution-therapy-for-the-treat-ment-of-gallstones.

9. Guarino M, Cocca S, Altomare A et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed. World J Gastroenterol 2013, 19 (31): 5029–5034. doi: 10.3748/wjg.v19.i31.5029.

10. Shah H, Mandukhal S, Gilani A et al. Effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy on gallbladder motility in cholesterol gallstone patients. Am J Gastroenterol 2012; 107 (Suppl 1): S73.

11. Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD003181.

12. Wijaya I. The Role of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis: an evidence-based case report. Acta Med Indones 2015, 47 (4): 352–357.

13. Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury. Gut 2009, 58 (11): 1555–1564. doi: 10.1136/gut.2008.163675.

14. Sabariah NH, Siti MS, Nor AC et al. Cholestatic hepatitis secondary to carbamazepine treatment with ursodeoxycholic acid – a case report. Trop J Pharm Res 2014; 13 (10): 1745–1747.

15. Xiang Z, Chen YP, Ma KF et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol 2013; 13: 140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.

16. Carr RM, Reid AE. FXR agonists as therapeutic agents for non-alcoholic fatty liver disease. Curr Atheroscler Rep 2015, 17 (4): 500. doi: 10.1007/s11883-015-0500-2.

17. Georgescu EF, Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16 (1): 39–46.

18. Ratziu V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid: pro. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36 (Suppl 1): S41–S45. doi: 10.1016/S2210-7401 (12) 70020-7.

19. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid ‚mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders‘. J Hepatol 2001; 35 (1): 134–146.

20. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A et al. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver. Gastroenterol 2001; 121 (1): 170–183.

21. Zollner G, Wagner M, Moustafa T et al. Coordinated induction of bile acid detoxification and alternative elimination in mice: role of FXR-regulated organic solute transporter-alpha/beta in the adaptive response to bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290 (5): G923–G932.

22. Zollner G, Wagner M, Trauner M. Nuclear receptors as drug targets in cholestasis and drug-induced hepatotoxicity. Pharmacol Ther 2010; 126 (3): 228–243. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.03.005.

23. Micheline D, Emmanuel J, Serge E. Effect of ursodeoxycholic acid on the expression of the hepatocellular bile acid transporters (Ntcp and bsep) in rats with estrogen-induced cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35 (2): 185–191.

24. Schuetz EG, Strom S, Yasuda K et al. Disrupted bile acid homeostasis reveals an unexpected interaction among nuclear hormone receptors, transporters, and cytochrome p450. J Biol Chem 2001; 276 (42): 39411–39418.

25. Concepcion AR, Lopez M, Ardura-Fabregat A et al. Role of AE2 for pH (i) regulation in biliary epithelial cells. Front Physiol 2014; 4: 413. doi: 10.3389/fphys.2013.00413.

26. Buryova H, Chalupsky K, Zbodakova O et al. Liver protective effect of ursodeoxy- cholic acid includes regulation of ADAM17 activity. BMC Gastroenteroly 2013, 13: 155. doi: 10.1186/1471-230X- 13-155

27. Azzaroli F, Mehal W, Soroka CJ et al. Ursodeoxycholic acid diminishes Fas-ligand-induced apoptosis in mouse hepatocytes. Hepatology 2002; 36 (1): 49–54.

28. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012, 36 (Suppl 1): S3–S12. doi: 10.1016/S2210-7401 (12) 70015-3.

29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM et al.The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 32 (6): 1196–1199.

30. Tay J, Tinmouth A, Fergusson D et al. Systematic review of controlled clinical trials on the use of ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic veno-occlusive disease in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13 (2): 206–217.

31. Dynamed. Ursodiol. In: EBSCO 2016. [online]. Available from: http: //web.a.ebs cohost.com/dynamed/detail?vid=2&sid=f26b9687-6f75-4976-afcd-e8f705 da8691%40sessionmgr4009&hid=4206& bdata=JnNpdGU9ZHluYW1lZC1saXZlJnNjb3BlPXNpdGU%3d#AN=526120&db=dme.

32. Crosignani A, Setchell KD, Invernizzi P et al. Clinical pharmacokinetics of therapeutic bile acids. Clin Pharmacokinet 1996; 30 (5): 333–358.

33. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P et al. Billiary secretion of bile acids and lipids in primary sclerosing cholangitis – influence of cholestasis and effect of ursodeoxycholic acid treatment. J Hepatol 1995, 23 (3): 283–289.

34. Sackmann M, Pauletzki J, Aydemir U et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid for dissolution of gallstone fragments – comparison with the combination of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid. Hepatology 1991; 14 (6): 1136–1141.

35. Singh S, Khanna S, Pardi DS et al. Effect of ursodeoxycholic acid use on the risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease. A systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (8): 1631–1638. doi: 10.1097/MIB. 0b013e318286fa61.

36. Gabzdyl E, Schlaeger JM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy a critical clinical review. J Perinat Neonatal Nurs 2015; 29 (1): 41–50. doi: 10.1097/JPN.0000000000000077.

37. Rudi J, Schönig T, Stremmel W. Therapy with ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis during pregnancy. Z Gastroenterol 1996; 34 (3): 188–191.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 5

2016 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se