Cortiment® –  první orální budesonid pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s., Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2016; 70(1): 95-96
Kategorie: Lékový profil
doi: 10.14735/amgh201695

Úvod

V polovině 90. let minulého století byl do terapie idiopatických střevních zánětů zaveden budesonid – nehalogenovaný glukokortikoid, jenž byl v následujících 20 letech využíván jako základní medikament u Crohnovy nemoci postihující terminální ileum a pravý tračník ve stadiu mírné až středně vysoké zánětlivé aktivity. U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) se uplatňoval v lokální léčbě ohraničených forem nemoci v podobě nálevů a nebo v posledních letech jako rektální pěna.

Mechanizmus účinku

Cortiment® 9 mg je novým lékem na našem trhu, dostupným od února 2016. Obsahuje syntetický glukokortikoid –  budesonid s vysokou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru, která je cca 200× vyšší než má hydrokortizon a cca 15× vyšší než vykazuje prednisolon. Jeho významnou předností je vysoký „first-pass effect“, který spočívá v tom, že 90 % vstřebaného budesonidu ze střeva je odbouráno při prvním průchodu játry. To je také podstatou jeho vysoké bezpečnosti a toho, že nevykazuje typické vedlejší systémové účinky glukokortikoidů. V přípravku Cortiment® je k přednosti samotného budesonidu přidán ještě unikátní vazebný systém označovaný jako MMX (multi-matrix), který zabezpečuje uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Na rozdíl od původních perorálních přípravků obsahujících budesonid, jež uvolňují účinnou látku po rozpuštění polyakrylátové pryskyřice nebo etylcelulózy při pH ≠ 5,5, je MMX systém zcela odlišný. Tablety přípravku Cortiment® jsou pokryty gastrorezistentní vrstvou, která brání uvolnění a inaktivaci účinné látky v žaludku, rozpouští se až při pH ≥ 7,0, k čemuž zpravidla dochází v oblasti terminálního ilea, resp. pravého tračníku. Poté se z tablety vytvoří gel, který je v centru tvořen lipofilní hmotou, do které je „vlisován“ budesonid a zevní vrstvou tvořenou hydrofilními polymery. Tyto polymery nasávají tekutinu ze střevního obsahu a současně se pomalu rozpouštějí. Tak je umožněno pomalé a kontinuální uvolňování budesonidu ze středu původní tablety do střevního lumen. Scintigraficky byla demonstrována efektivita tohoto specifického systému zajištující uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Vstřebávání budesonidu z tlustého střeva bylo verifikováno na 95 % podané látky, nicméně proti přípravkům neobsahujících MMX systému je významně opožděno (15 vs. 5 hod). Farmakokinetické analýzy ukázaly, že po týdenním podávání Cortiment® 9 mg v dávce 1 tbl denně nejsou žádné známky akumulace léčiva v těle a že podávání léku na lačno nebo s jídlem neovlivňuje stupeň resorpce v tlustém střevě ani farmakodynamické účinky léku. Podávání přípravku Cortiment® je spojeno s mírným snížením koncentrace plazmatického ranního kortizolu, což je efekt podobný jako při podávání jiných perorálních léčiv obsahujících budesonid.

Klinická data

První pilotní studie byla provedena v letech 2004– 2005 na pacientech s levostranným tvarem UC s mírnou až střední aktivitou (Rachmilewitzův index (CAI) ≤ 14) a vyloučením extenzivní kolitidy a se stabilními dávkami aminosalicylátů ≤ 3 g denně. Primárním „endpointem“ studie byl poměr nemocných, kteří dosáhnou remise CAI ≤ 4 nebo snížení CAI o více než 50 % oproti výchozímu stavu za čtyři týdny léčby přípravkem Cortiment® 9 mg 1× denně, v porovnání s placebem. Do studie bylo zařazeno celkem 36 pacientů. Za čtyři týdny léčby dosáhlo primárního cíle 47,1 % nemocných léčených přípravkem Cortiment® v porovnání se 33,3 % nemocných na placebu. Rozdíl byl statisticky významný. Velká randomizovaná studie fáze III označená jako CORE II proběhla v Evropě, Austrálii a v Izraeli v letech 2008– 2010 a zahrnula celkem 613 pacientů s mírnou až středně aktivní UC, (aktivita dle Mayo skóre 4– 10). Nemocní byli randomizováni do čtyř ramen na skupinu dostávající přípravek Cortiment® 9 mg denně, Cortiment® 6 mg denně, Entocort® 3 × 3 mg denně a placebo po dobu osmi týdnů. Primárním cílem bylo zjistit poměr pacientů, kteří dosáhnou remise choroby, jež byla určena velmi striktně: celkové Mayo skóre mohlo být max. 1 nebo 0, což jinými slovy znamená kompletní klinickou a endoskopickou remisi nemoci. Primárního cíle studie dosáhlo po osmi týdnech léčby 17,4 % nemocných na přípravku Cortiment® 9 mg; 8,3 % pacientů v rameni s Cortiment® 6 mg; 12,6 % nemocných v rameni s Entocort® 3 × 3 mg denně a 4,5 % probandů léčených placebem. I když absolutní hodnota dosažených remisí na plné dávce přípravku Cortiment® nebyla příliš vysoká, ze zřejmých důvodů přísně určených kritérií remise a relativně krátkého podávání léčby byl rozdíl proti placebu statisticky vysoce signifikantní a rovněž hodnota odds ratio (OR) byla velmi vysoká 4,49. V porovnání s placebovou větví bylo v aktivním ramenu s přípravkem Cortiment® 9 mg dosaženo 3× více remisí. Rovněž v sekundárních „endpointech“ byly zjištěny příznivé výsledky. Probandi na terapii Cortiment® 9 mg den­ně v porovnání s placebem měli vyšší procento významného klinického a endoskopického zlepšení a statisticky signifikantně vyšší počet histologického zhojení (OR = 2,74) a symptomového zlepšení (OR = 2,47).

Klinické hodnocení CORE I bylo velkou registrační studií na americkém kontinentu a v Indii, které bylo provedeno ve stejném období 2008– 2010 jako CORE II. Celkem 489 nemocných s mírnou až středně aktivní UC bylo randomizováno do čtyř ramen zahrnujících Cortiment® 9 mg, Cortiment® 6 mg, Asacol 2,4 g a placebo. Primární „endpoint“ byl opět velmi přísný –  kombinovaná klinická a endoskopická remise charakterizovaná globálním Mayo indexem hodnotami 1 nebo 0. Ve skupině nemocných s přípravkem Cortiment® 9 mg denně dosáhlo primárního cíle 17,9 % v porovnání s placebem (7,4 %), což byl statisticky signifikantní rozdíl (p = 0,0143). Rozdíly v dalších skupinách Cortiment® 6 mg (13,2 %) a Asacol 2,4 g (12,1 %) byly numericky vyšší než u placeba, avšak nedosáhly statistické významnosti. OR pro dosažení klinické a endoskopické remise byl 2,71; pro celkové symptomové zlepšení byl OR = 2,5. Cortiment® byl v obou studiích velmi dobře tolerován; závažné nežádoucí účinky se vyskytly výjimečně, nejčastější z nich bylo zhoršení aktivity UC, nauzea, bolesti břicha, bolesti hlavy a zvracení. V průběhu léčby sice došlo k mírnému snížení ranních koncentrací plazmatického kortizolu, které ale neklesly pod dolní hranici normálního rozmezí.

Postavení přípravku Cortiment® v klinické praxi

Cortiment® 9 mg je vhodným lékem u nemocných, kteří vykazují mírně až středně vysokou aktivitu UC, a to i přes zavedenou léčbu aminosalicyláty. V těchto indikacích představuje Cortiment® nový způsob „intenzifikace“ konvenční terapie s tím, že u některých těchto nemocných nahradí nutnost podávání systémově působících glukokortikoidů. Z hlediska snížení potenciálních nežádoucích účinků a minimalizace vzniku kortikodependence je to nepochybně velký příslib do budoucnosti. Šetrný bude Cortiment® 9 mg především pro starší pacienty, pro nemocné s výraznou komorbiditou, u kterých je daleko vyšší riziko závažných vedlejších projevů systémové kortikoterapie (retence tekutin, otoky, hypertenze). Své místo nalezne také u mladších pacientů, kteří netolerují ani krátkodobě podávané systémové glukokortikoidy (kosmetický efekt, nervozita, nespavost, třes), a také u pacientů s rizikem osteopenie. Teoretickým předpokladem, který musí ověřit klinická práce, je využití přípravku Cortiment® jako „adjuvantní“ terapie u pacientů, kteří jsou dependentní k systémově působícím kortikoidům, u kterých přidání této léčby umožní jejich postupné vysazení a nakonec i ukončení. Doporučená doba podávání je osm týdnů, poté lze uvažovat o snížení denní dávky např. na 1 tbl ob den a po dalších 4– 8 týdnech léčby preparát vysadit. Obsah tablety s 9 mg budesonidu poskytuje pacientům také potřebný komfort jediné denní dávky, což významně zvyšuje adherenci pacientů ke stanovené léčbě.

Vedle využití u nemocných s UC bude Cortiment® lékem volby u nemocných s mikroskopickou kolitidou (kolagenní, lymfocytární). Právě možnost intermitentního používání v období zhoršení mikroskopické kolitidy s možností náhlého ukončení léčby, bez rizika významného ovlivnění hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy a selektivní působení na tlusté střevo by měly být jeho hlavními přednostmi také i u těchto pacientů.

Složení přípravku

Jedna tableta obsahuje 9 mg budesonidu, 50 mg monohydrátu laktózy a lecitin získaný ze sojového oleje, metakrylátový kopolymer A/ B.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Ferring Pharmaceuticals. CORTIMENT 9 mg SPC. [online]. Available from: www.medicines.org.uk/emc/medicine/30253.

2. Sandborn WJ, Travis S, Moro L et al. Once-daily budesonide MMX® extended-release tablets induce remis­sion in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology 2012; 143(5): 1218– 1226. doi: 10.1053/ j.gastro.2012.08.003.

3. Travis SP, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014; 63(3): 433– 441. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304258.

4. Fiorino G, Fries W, De La Rue SA et al. New drug delivery systems in inflammatory bowel disease: MMX and tailored delivery to the gut. Curr Med Chem 2010; 17(17): 1851– 1857.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2016 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se