Mladý český výzkumník, hepatolog MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., obdržel za mimořádné vědecké objevy prestižní ocenění Česká hlava


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a 1. LF UK v PrazeÚstav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2011; 65(6): 356-358
Kategorie: Různé: osobní zprávy

Projekt Česká hlava byl vyhlášen v březnu roku 2002. Tvoří jej soubor vzájemně provázaných aktivit, jejichž cílem je popularizovat vědu a zvýšit společenskou prestiž tuzemských technických a vědeckých pracovníků coby hlavních tvůrců ekonomické prosperity země. Každoročním vyvrcholením projektu je udělování národních cen Česká hlava pro nejlepší osobnosti z oblasti vědy a techniky ve spolupráci např. s Ministerstvem školství, Akademií věd či Ministerstvem průmyslu a obchodu. Potřeba vzniku podobného projektu vychází ze skutečnosti, že zájem o práci ve výzkumu, a to jak základním, tak aplikovaném, v České republice neustále klesá. Jedním z důvodů je i malý společenský kredit, který tyto profese mají. Zároveň vědecká a technická vzdělanost české populace roste neuspokojivým tempem, což se stává brzdou rychlejšího ekonomického a sociálního rozvoje země. Smyslem projektu Česká hlava je proto vytvářet povědomí, že naše země může prosperovat jenom tehdy, dokáže-li vychovávat nové Heyrovské a Wichterle a bude je umět i materiálně a společensky ocenit.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., člen Hepato--gastroenterologické kliniky IKEM (přednosta prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.) a Laboratoře klinické a experimentální hepatologie IKEM v Praze (přednosta doc. MUDr. Milan Jirsa, Ph.D.) a Department of Medicine, University of Massachusetts, Medical Schoul, Worcester, MA, USA (přednosta prof. Gyongi Szabo, MD, PhD), získal za mimořádné objevy ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění cenu Česká hlava v kategorii Doctorandus.

Přínos tohoto mladého vědce je pro obor hepatologie zcela výjimečný, a proto redakce časopisu chce naší odbornou veřejnost seznámit s osobností a dílem Jana Petráška trochu podrobněji.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D.

Souhrn dosažených výsledků (stav k 17. 11. 2011)

Významný pokrok v léčbě některých jaterních onemocnění zaznamenaný v posledních letech vychází ze znalostí vyvolávajících faktorů jednotlivých chorob. U velké skupiny jaterních onemocnění však přesné mechanizmy nejsou známy anebo částečně známy jsou, avšak zatím nejsou terapeuticky ovlivnitelné [1–5]. Nadějí pro tyto pacienty by mohla být léčba cílená na imunologické mechanizmy, které jsou nedílnou součástí většiny jaterních onemocnění nezávisle na příčině [6] a které byly předmětem našich výzkumných projektů.

Životopis
Životopis
Narozen 1979 v Praze. Absolvent 1. LF UK v Praze. 2010 obhájena na 1. LF UK dizertační práce „Úloha Toll-like receptorů v patogenezi jaterních onemocnění“. 2003–2011 lékař na Klinice hepatogastroenterologie, IKEM, Praha. 2008–současnost Postdoctoral fellow (vědecký pracovník): Laboratoř experimentální hepatologie, Oddělení interní medicíny, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA. Získal více než 20 ocenění. Autor 29 publikací. Člen České hepatologické společnosti, České gastroenterologické společnosti a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).

Ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění jsme se zaměřili na jaterní makrofágy, tzv. Kupfferovy buňky, které iniciují imunitní odpověď v játrech [7]. Jejich úlohu jsme studovali v souvislosti s alkoholickou nemocí jater, nealkoholickým ztukovatěním jater a imunitně zprostředkovaným zánětem jater, které představují zhruba polovinu všech jaterních chorob. Vycházeli jsme ze skutečnosti, že konzumace alkoholu nebo vysokotukové diety vyvolává přestup bakteriálních komponent z trávicího traktu do jater, aktivaci Kupfferových buněk a zánět [6].

Rozvoj zánětu koordinují Kupfferovy buňky pomocí zánětlivých cyto­kinů, které aktivují další buněčné druhy v játrech [8]. Publikované práce popisují tuto mezibuněčnou komunikaci jako prostředek k posílení imunitní odpovědi, jejímž efektem má být eliminace bakteriálních komponent, avšak nežádoucím efektem je jaterní poškození a cirhóza [9–11]. Nebylo však známo, zda mezibuněčná komunikace v játrech zahrnuje i okruhy regulační, které jsou nedílnou součástí imunitní signalizace [12]. Z tohoto důvodu jsme předpokládali, že aktivační mezibuněčná komunikace v játrech bude pod kontrolou mechanizmů, které budou přílišnou zánětlivou aktivitu tlumit.

V experimentálních modelech onemocnění jater jsme zjistili, že aktivace Kupfferových buněk je kontrolována signalizací z hepatocytů [13]. Tento nález nás překvapil, neboť hepato­cytům, které tvoří většinu jaterní tkáně a jsou zodpovědné za metabolické a detoxifikační funkce, nebyla doposud přisuzována imunoregulační funkce. Potvrdili jsme, že Kupfferovy buňky jsou schopny aktivace v odpovědi na bakteriální komponenty [14], a prokázali jsme, že stejným způsobem jsou aktivovány i hepato­cyty [13]. Oba buněčné druhy se však zásadně lišily charakterem mezibuněčné signalizace. Zatímco Kupfferovy buňky zánět vyvolávaly, hepatocyty jej ­tlumily [13,15].

Zjistili jsme, že protizánětlivá aktivita hepatocytů je zprostředkována interferony I. typu, jejichž protivirová, avšak nikoli protizánětlivá úloha byla popsána již dříve [16]. Ukázali jsme, že pomocí interferonů hepatocyty stimulují Kupfferovy buňky k tvorbě protizánětlivých cytokinů chránících játra před poškozením [13,15]. Jedním z nich byl antagonista receptoru interleukinu 1 (IL-1ra), jehož podáním jsme minimalizovali poškození jater v modelech alkoholického a nealkoholického ztukovatění jater, zánětu žlučových cest, granulomatózního a paracetamolového zánětu jater [15,17]. Tato zjištění byla v souladu s naší dřívější epidemiologickou studií, která naznačila potenciální příspěvek dědičně snížené aktivity IL-1ra k predispozici k alkoholické cirhóze [18].

Vzhledem k silnému protizánětlivému efektu IL-1ra v našich experimentech se domníváme, že jeho použití by mohlo zlepšit prognózu u pacientů se selháním jater vyvolaným alkoholem [19] či paracetamolem [20], s auto­imunitní hepatitidou [5] či s rejekcí jaterního transplantátu [21]. IL-1ra je používán u pacientů s pokročilou revmatoidní artritidou [22] a jeho použití v obvyklé dávce nevyvolává nežádoucí účinky [23], což jej činí atraktivním kandidátem nejen pro léčbu jaterních onemocnění, ale i pro léčbu dalších chorob charakterizovaných aktivací interleukinu 1, jako je roztroušená skleróza [24], stav po mozkové mrtvici [25], rozedma plic [26] či diabetes [27].

Námi zjištěný protikladný příspěvek Kupfferových buněk a hepatocytů k zánětlivé signalizaci v játrech by mohl reflektovat jejich rozdílný embryo­nální původ. Zatímco hepatocyty pochází z epitelu, Kupfferovy buňky migrují do jater z kostní dřeně [9]. Podobný vzorec existuje i v mozku, plicích a ledvinách, kde v uvedeném pořadí představují epitelovou složku neurony, výstelka alveolů a výstelka tubulů, a složku z kostní dřeně tvoří mikrogliální [28], alveolární [29] a mesangiální makrofágy [30]. Zdá se, že protizánětlivá aktivita epiteliálních buněk, kterou jsme popsali v játrech, existuje i v ledvinách, kde epiteliální buňky snižují zánět vyvolaný ischemickým poškozením [31], a v mozku, kde zánik neuronů u degenerativních chorob snižuje protizánětlivou kapacitu tkáně [32].

Výsledky našich výzkumných projektů přispěly k objasnění regulace zánětlivé odpovědi v rozvoji jaterních onemocnění. Vzhledem k uniformitě zánětlivých reakcí v játrech, široké tkáňové specifitě faktorů, jejichž studiem jsme se zabývali, a přítomnosti antagonistických principů v regulaci zánětu i v mimojaterních tkáních se domníváme, že výsledky našich studií mohou být použity k vývoji nových léčebných strategií jaterních i mimojaterních chorob a že mohou být základem nových biologických poznatků o mezibuněčné signalizaci v parenchymatózních orgánech.


Zdroje

1. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009; 360(26): 2758–2769.

2. Mehal WZ, Iredale J, Friedman SL. Scraping fibrosis: Expressway to the core of fibrosis. Nat Med 2011; 17(5): 552–553.

3. Lindor K. Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007; 357(15): 1524–1529.

4. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010; 363(14): 1341–1350.

5. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al. Diagnosis and management of auto­immune hepatitis. Hepatology 2010; 51(6): 2193–2213.

6. Seki E, Brenner DA. Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update. Hepatology 2008; 48(1): 322–335.

7. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases. Gut 2009; 58(5): 704–720.

8. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H et al. Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cyto­kine expression. Hepatology 2003; 38(5): 1188–1198.

9. Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007; 13(11): 1324–1332.

10. Seki E, De Minicis S, Gwak GY, et al. CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest 2009; 119(7): 1858–1870.

11. Lemmers A, Moreno C, Gustot T et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49(2): 646–657.

12. Kawai T, Akira S. Toll-like Receptors and Their Crosstalk with Other Innate Receptors in Infection and Immunity. Immunity 2011; 34(5): 637–650.

13. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T et al. Interferon regulatory factor 3 and type I interferons are protective in alcoholic liver injury in mice by way of crosstalk of parenchymal and myeloid cells. Hepatology 2011; 53(2): 649–660.

14. Szabo G, Mandrekar P, Dolganiuc A. Innate immune response and hepatic inflammation. Semin Liver Dis 2007; 27(4): 339–350.

15. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T et al. Type I interferons protect from Toll-like receptor 9-associated liver injury and regulate IL-1 receptor antagonist in mice. Gastro­enterology 2011; 140(2): 697–708.

16. Lucifora J, Durantel D, Testoni B et al. Control of hepatitis B virus replication by innate response of HepaRG cells. Hepatology 2010; 51(1): 63–72.

17. Petrasek J, Lippai D, Kodys K et al. IL-1 receptor antagonist treatment attenuates alcoholic liver disease induced by inflammasome-mediated activation of IL-1ß. (Manuscript in preparation).

18. Petrasek J, Hubacek JA, Stickel F et al. Do common genetic variants in endo­toxin signaling pathway contribute to predisposition to alcoholic liver cirrhosis? Clin Chem Lab Med 2009; 47(4): 398–404.

19. O‘Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 2010; 105(1): 14–32.

20. Imaeda AB, Watanabe A, Sohail MA et al. Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome. J Clin Invest 2009; 119(2): 305–314.

21. Ma LL, Gao X, Liu L et al. CpG oligodeoxynucleotide triggers the liver inflammatory reaction and abrogates spontaneous tolerance. Liver Transpl 2009; 15(8): 915–923.

22. Dinarello CA. Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 2009; 360(23): 2467–2470.

23. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2009; 68(1): 25–32.

24. Comabella M, Julia E, Tintore M et al. Induction of serum soluble tumor necrosis factor receptor II (sTNF-RII) and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) by interferon beta-1b in patients with progressive multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255(8): 1136–1141.

25. Lazovic J, Basu A, Lin HW et al. Neuro­inflammation and both cytotoxic and vasogenic edema are reduced in interleukin-1 type 1 receptor-deficient mice conferring neuroprotection. Stroke 2005; 36(10): 2226–2231.

26. Couillin I, Vasseur V, Charron S et al. ­IL-1R1/MyD88 signaling is critical for elastase--induced lung inflammation and emphysema. J Immunol 2009; 183(12): 8195–8202.

27. Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A et al. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nat Med 2011; 17(2): 179–188.

28. Davoust N, Vuaillat C, Androdias G et al. From bone marrow to microglia: barriers and avenues. Trends Immunol 2008; 29(5): 227–234.

29. Redente EF, Higgins DM, Dwyer-Nield LD et al. Differential polarization of alveolar macrophages and bone marrow-derived monocytes following chemically and pathogen-induced chronic lung inflammation. J Leukoc Biol 2010; 88(1): 159–168.

30. Ito T, Suzuki A, Imai E et al. Bone marrow is a reservoir of repopulating mesangial cells during glomerular remodeling. J Am Soc Nephrol 2001; 12(12): 2625–2635.

31. Semedo P, Palasio CG, Oliveira CD et al. Early modulation of inflammation by mesenchymal stem cell after acute kidney injury. Int Immunopharmacol 2009; 9(6): 677–682.

32. Carnevale D, De Simone R, Minghetti L. Microglia-neuron interaction in inflammatory and degenerative diseases: role of cholinergic and noradrenergic systems. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6(6): 388–397.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 6

2011 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se