Mladý český výzkumník, hepatolog MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., obdržel za mimořádné vědecké objevy prestižní ocenění Česká hlava


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a 1. LF UK v PrazeÚstav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2011; 65(6): 356-358
Kategorie: Různé: osobní zprávy

Projekt Česká hlava byl vyhlášen v březnu roku 2002. Tvoří jej soubor vzájemně provázaných aktivit, jejichž cílem je popularizovat vědu a zvýšit společenskou prestiž tuzemských technických a vědeckých pracovníků coby hlavních tvůrců ekonomické prosperity země. Každoročním vyvrcholením projektu je udělování národních cen Česká hlava pro nejlepší osobnosti z oblasti vědy a techniky ve spolupráci např. s Ministerstvem školství, Akademií věd či Ministerstvem průmyslu a obchodu. Potřeba vzniku podobného projektu vychází ze skutečnosti, že zájem o práci ve výzkumu, a to jak základním, tak aplikovaném, v České republice neustále klesá. Jedním z důvodů je i malý společenský kredit, který tyto profese mají. Zároveň vědecká a technická vzdělanost české populace roste neuspokojivým tempem, což se stává brzdou rychlejšího ekonomického a sociálního rozvoje země. Smyslem projektu Česká hlava je proto vytvářet povědomí, že naše země může prosperovat jenom tehdy, dokáže-li vychovávat nové Heyrovské a Wichterle a bude je umět i materiálně a společensky ocenit.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., člen Hepato--gastroenterologické kliniky IKEM (přednosta prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.) a Laboratoře klinické a experimentální hepatologie IKEM v Praze (přednosta doc. MUDr. Milan Jirsa, Ph.D.) a Department of Medicine, University of Massachusetts, Medical Schoul, Worcester, MA, USA (přednosta prof. Gyongi Szabo, MD, PhD), získal za mimořádné objevy ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění cenu Česká hlava v kategorii Doctorandus.

Přínos tohoto mladého vědce je pro obor hepatologie zcela výjimečný, a proto redakce časopisu chce naší odbornou veřejnost seznámit s osobností a dílem Jana Petráška trochu podrobněji.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D.

Souhrn dosažených výsledků (stav k 17. 11. 2011)

Významný pokrok v léčbě některých jaterních onemocnění zaznamenaný v posledních letech vychází ze znalostí vyvolávajících faktorů jednotlivých chorob. U velké skupiny jaterních onemocnění však přesné mechanizmy nejsou známy anebo částečně známy jsou, avšak zatím nejsou terapeuticky ovlivnitelné [1–5]. Nadějí pro tyto pacienty by mohla být léčba cílená na imunologické mechanizmy, které jsou nedílnou součástí většiny jaterních onemocnění nezávisle na příčině [6] a které byly předmětem našich výzkumných projektů.

Životopis
Životopis
Narozen 1979 v Praze. Absolvent 1. LF UK v Praze. 2010 obhájena na 1. LF UK dizertační práce „Úloha Toll-like receptorů v patogenezi jaterních onemocnění“. 2003–2011 lékař na Klinice hepatogastroenterologie, IKEM, Praha. 2008–současnost Postdoctoral fellow (vědecký pracovník): Laboratoř experimentální hepatologie, Oddělení interní medicíny, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA. Získal více než 20 ocenění. Autor 29 publikací. Člen České hepatologické společnosti, České gastroenterologické společnosti a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).

Ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění jsme se zaměřili na jaterní makrofágy, tzv. Kupfferovy buňky, které iniciují imunitní odpověď v játrech [7]. Jejich úlohu jsme studovali v souvislosti s alkoholickou nemocí jater, nealkoholickým ztukovatěním jater a imunitně zprostředkovaným zánětem jater, které představují zhruba polovinu všech jaterních chorob. Vycházeli jsme ze skutečnosti, že konzumace alkoholu nebo vysokotukové diety vyvolává přestup bakteriálních komponent z trávicího traktu do jater, aktivaci Kupfferových buněk a zánět [6].

Rozvoj zánětu koordinují Kupfferovy buňky pomocí zánětlivých cyto­kinů, které aktivují další buněčné druhy v játrech [8]. Publikované práce popisují tuto mezibuněčnou komunikaci jako prostředek k posílení imunitní odpovědi, jejímž efektem má být eliminace bakteriálních komponent, avšak nežádoucím efektem je jaterní poškození a cirhóza [9–11]. Nebylo však známo, zda mezibuněčná komunikace v játrech zahrnuje i okruhy regulační, které jsou nedílnou součástí imunitní signalizace [12]. Z tohoto důvodu jsme předpokládali, že aktivační mezibuněčná komunikace v játrech bude pod kontrolou mechanizmů, které budou přílišnou zánětlivou aktivitu tlumit.

V experimentálních modelech onemocnění jater jsme zjistili, že aktivace Kupfferových buněk je kontrolována signalizací z hepatocytů [13]. Tento nález nás překvapil, neboť hepato­cytům, které tvoří většinu jaterní tkáně a jsou zodpovědné za metabolické a detoxifikační funkce, nebyla doposud přisuzována imunoregulační funkce. Potvrdili jsme, že Kupfferovy buňky jsou schopny aktivace v odpovědi na bakteriální komponenty [14], a prokázali jsme, že stejným způsobem jsou aktivovány i hepato­cyty [13]. Oba buněčné druhy se však zásadně lišily charakterem mezibuněčné signalizace. Zatímco Kupfferovy buňky zánět vyvolávaly, hepatocyty jej ­tlumily [13,15].

Zjistili jsme, že protizánětlivá aktivita hepatocytů je zprostředkována interferony I. typu, jejichž protivirová, avšak nikoli protizánětlivá úloha byla popsána již dříve [16]. Ukázali jsme, že pomocí interferonů hepatocyty stimulují Kupfferovy buňky k tvorbě protizánětlivých cytokinů chránících játra před poškozením [13,15]. Jedním z nich byl antagonista receptoru interleukinu 1 (IL-1ra), jehož podáním jsme minimalizovali poškození jater v modelech alkoholického a nealkoholického ztukovatění jater, zánětu žlučových cest, granulomatózního a paracetamolového zánětu jater [15,17]. Tato zjištění byla v souladu s naší dřívější epidemiologickou studií, která naznačila potenciální příspěvek dědičně snížené aktivity IL-1ra k predispozici k alkoholické cirhóze [18].

Vzhledem k silnému protizánětlivému efektu IL-1ra v našich experimentech se domníváme, že jeho použití by mohlo zlepšit prognózu u pacientů se selháním jater vyvolaným alkoholem [19] či paracetamolem [20], s auto­imunitní hepatitidou [5] či s rejekcí jaterního transplantátu [21]. IL-1ra je používán u pacientů s pokročilou revmatoidní artritidou [22] a jeho použití v obvyklé dávce nevyvolává nežádoucí účinky [23], což jej činí atraktivním kandidátem nejen pro léčbu jaterních onemocnění, ale i pro léčbu dalších chorob charakterizovaných aktivací interleukinu 1, jako je roztroušená skleróza [24], stav po mozkové mrtvici [25], rozedma plic [26] či diabetes [27].

Námi zjištěný protikladný příspěvek Kupfferových buněk a hepatocytů k zánětlivé signalizaci v játrech by mohl reflektovat jejich rozdílný embryo­nální původ. Zatímco hepatocyty pochází z epitelu, Kupfferovy buňky migrují do jater z kostní dřeně [9]. Podobný vzorec existuje i v mozku, plicích a ledvinách, kde v uvedeném pořadí představují epitelovou složku neurony, výstelka alveolů a výstelka tubulů, a složku z kostní dřeně tvoří mikrogliální [28], alveolární [29] a mesangiální makrofágy [30]. Zdá se, že protizánětlivá aktivita epiteliálních buněk, kterou jsme popsali v játrech, existuje i v ledvinách, kde epiteliální buňky snižují zánět vyvolaný ischemickým poškozením [31], a v mozku, kde zánik neuronů u degenerativních chorob snižuje protizánětlivou kapacitu tkáně [32].

Výsledky našich výzkumných projektů přispěly k objasnění regulace zánětlivé odpovědi v rozvoji jaterních onemocnění. Vzhledem k uniformitě zánětlivých reakcí v játrech, široké tkáňové specifitě faktorů, jejichž studiem jsme se zabývali, a přítomnosti antagonistických principů v regulaci zánětu i v mimojaterních tkáních se domníváme, že výsledky našich studií mohou být použity k vývoji nových léčebných strategií jaterních i mimojaterních chorob a že mohou být základem nových biologických poznatků o mezibuněčné signalizaci v parenchymatózních orgánech.


Zdroje

1. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009; 360(26): 2758–2769.

2. Mehal WZ, Iredale J, Friedman SL. Scraping fibrosis: Expressway to the core of fibrosis. Nat Med 2011; 17(5): 552–553.

3. Lindor K. Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007; 357(15): 1524–1529.

4. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010; 363(14): 1341–1350.

5. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al. Diagnosis and management of auto­immune hepatitis. Hepatology 2010; 51(6): 2193–2213.

6. Seki E, Brenner DA. Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update. Hepatology 2008; 48(1): 322–335.

7. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases. Gut 2009; 58(5): 704–720.

8. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H et al. Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cyto­kine expression. Hepatology 2003; 38(5): 1188–1198.

9. Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007; 13(11): 1324–1332.

10. Seki E, De Minicis S, Gwak GY, et al. CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest 2009; 119(7): 1858–1870.

11. Lemmers A, Moreno C, Gustot T et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49(2): 646–657.

12. Kawai T, Akira S. Toll-like Receptors and Their Crosstalk with Other Innate Receptors in Infection and Immunity. Immunity 2011; 34(5): 637–650.

13. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T et al. Interferon regulatory factor 3 and type I interferons are protective in alcoholic liver injury in mice by way of crosstalk of parenchymal and myeloid cells. Hepatology 2011; 53(2): 649–660.

14. Szabo G, Mandrekar P, Dolganiuc A. Innate immune response and hepatic inflammation. Semin Liver Dis 2007; 27(4): 339–350.

15. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T et al. Type I interferons protect from Toll-like receptor 9-associated liver injury and regulate IL-1 receptor antagonist in mice. Gastro­enterology 2011; 140(2): 697–708.

16. Lucifora J, Durantel D, Testoni B et al. Control of hepatitis B virus replication by innate response of HepaRG cells. Hepatology 2010; 51(1): 63–72.

17. Petrasek J, Lippai D, Kodys K et al. IL-1 receptor antagonist treatment attenuates alcoholic liver disease induced by inflammasome-mediated activation of IL-1ß. (Manuscript in preparation).

18. Petrasek J, Hubacek JA, Stickel F et al. Do common genetic variants in endo­toxin signaling pathway contribute to predisposition to alcoholic liver cirrhosis? Clin Chem Lab Med 2009; 47(4): 398–404.

19. O‘Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 2010; 105(1): 14–32.

20. Imaeda AB, Watanabe A, Sohail MA et al. Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome. J Clin Invest 2009; 119(2): 305–314.

21. Ma LL, Gao X, Liu L et al. CpG oligodeoxynucleotide triggers the liver inflammatory reaction and abrogates spontaneous tolerance. Liver Transpl 2009; 15(8): 915–923.

22. Dinarello CA. Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 2009; 360(23): 2467–2470.

23. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2009; 68(1): 25–32.

24. Comabella M, Julia E, Tintore M et al. Induction of serum soluble tumor necrosis factor receptor II (sTNF-RII) and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) by interferon beta-1b in patients with progressive multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255(8): 1136–1141.

25. Lazovic J, Basu A, Lin HW et al. Neuro­inflammation and both cytotoxic and vasogenic edema are reduced in interleukin-1 type 1 receptor-deficient mice conferring neuroprotection. Stroke 2005; 36(10): 2226–2231.

26. Couillin I, Vasseur V, Charron S et al. ­IL-1R1/MyD88 signaling is critical for elastase--induced lung inflammation and emphysema. J Immunol 2009; 183(12): 8195–8202.

27. Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A et al. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nat Med 2011; 17(2): 179–188.

28. Davoust N, Vuaillat C, Androdias G et al. From bone marrow to microglia: barriers and avenues. Trends Immunol 2008; 29(5): 227–234.

29. Redente EF, Higgins DM, Dwyer-Nield LD et al. Differential polarization of alveolar macrophages and bone marrow-derived monocytes following chemically and pathogen-induced chronic lung inflammation. J Leukoc Biol 2010; 88(1): 159–168.

30. Ito T, Suzuki A, Imai E et al. Bone marrow is a reservoir of repopulating mesangial cells during glomerular remodeling. J Am Soc Nephrol 2001; 12(12): 2625–2635.

31. Semedo P, Palasio CG, Oliveira CD et al. Early modulation of inflammation by mesenchymal stem cell after acute kidney injury. Int Immunopharmacol 2009; 9(6): 677–682.

32. Carnevale D, De Simone R, Minghetti L. Microglia-neuron interaction in inflammatory and degenerative diseases: role of cholinergic and noradrenergic systems. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6(6): 388–397.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 6

2011 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se