Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou ako komplikácia neskoro diagnostikovanej celiakie u geriatrickej pacientky


Enteropathy-Associated Non-Hodgkin T-Lymphoma as a Complication of Late Diagnosis of Celiac Disease in a Geriatric Patient

Enteropathy-associated non-Hodgkin T-lymphoma (EATL) is a tumor of intraepithelial T-lymphocytes of the small intestine with heterogeneous morphologic and clinical picture dependent on the degree of malignant transformation of the cells. This disease is presented as a malabsorption of mostly celiac origin which is supposed to be a precancerosis of this tumorous condition. The risk factors of the malignant complication development in patients with celiac are the gluten exposure time, celiac diagnosed in older patients and celiac refractory to the treatment. It is a serious disease with poor prognosis and high mortality. The authors present the clinical case of a patient who was diagnosed with celiac late and at a high age, complicated by the occurrence of EATL. This paper aims to point out the significance of celiac as precancerosis in patients of intermediate and older age and the alarming situation in celiac epidemiology related to the distinctive underdiagnosis of this disease in the population.

Key words:
celiac disease – precancerosis – enteropathy-associated non-Hodgkin T-lymphoma (EATL)


Autoři: P. Kružliak ;  E. Čičmancová
Působiště autorů: Interné oddelenie NsP Bojnice
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2010; 64(1): 7-11
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL) je nádor buniek zodpovedajúcich intraepitelovým lymfocytom T-radu tenkého čreva s heterogenitou morfologického obrazu a klinického priebehu, a to najmä v závislosti od stupňa blastickej transformácie nádorových buniek. Vyskytuje sa najmä v súvislosti s malabsorpčným syndrómom, predovšetkým s celiakiou, ktorá sa pokladá za prekancerózu tohto nádorového ochorenia. Za rizikové faktory rozvoja tejto malígnej komplikácie u pacientov s celiakiou sa považuje doba expozície lepku, celiakia diagnostikovaná vo vyššom veku a celiakia refraktérna na liečbu. Ide o veľmi závažné ochorenie s veľmi zlou prognózou a vysokou mortalitou. Autori predkladajú klinický prípad pacientky s neskoro diagnostikovanou celiakiou vo vyššom veku, komplikovanou vznikom EATL. Cieľom našej práce je poukázať na význam celiakie ako prekancerózy u pacientov stredného a staršieho veku a na alarmujúcu situáciu v epidemiológii celiakie súvisiacu s výrazným poddiagnostikovaním tohto ochorenia v populácii.

Kľúčové slová:
celiakia – prekanceróza – non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL)

Úvod

Celiakia (primárny malabsorpčný syndróm, netropická sprue, glutén-senzitívna enteropatia), je celoživotné ochorenie charakterizované permanentnou intoleranciou lepku na autoimunitnom podklade, na základe ktorého dochádza k poškodeniu sliznice tenkého čreva a alterácii imunitného systému. Na Slovensku je predpokladaná prevalencia celiakie 1 : 250, pričom k januáru 2008 bolo diagnostikovaných 7 930 pacientov, čo predstavuje reálnu prevalenciu 1 : 677. Veľký rozdiel medzi predpokladanou a reálnou prevalenciou ochorenia je alarmujúci a súvisí s poddiagnostikovaním tohto ochorenia, predovšetkým u pacientov stredného a geriatrického veku.

Epidemiológia celiakie má typický charakter ľadovca. Diagnostikované prípady sú tie nad hladinou, avšak drvivá väčšina nediagnostikovaných je pod hladinou a nevieme určiť ich rozsah. Uvedený fenomén ľadovca súvisí s tým, že celiakia má pomerne rozmanitú klinickú symptomatológiu a rôzne formy – klasickú s gastrointestinálnou symptomatológiou, atypickú, resp. oligosymptomatickú, silentnú, latentnú a potencionálnu – a z toho plynie aj náročnosť diagnostiky tohto ochorenia. Pričom nediagnostikovaná, resp. neskoro diagnostikovaná a neskoro liečená celiakia môže viesť k vzniku mnohých komplikácií, z ktorých najzávažnejšie sú nádorové ochorenia.

Vzťah medzi celiakiou a nádorovými ochoreniami je pomerne dávno známy. Ide predovšetkým o asociáciu so skvamocelulárnym karcinómom orofaryngu, pažeráka, adenokarcinómom tenkého čreva, ale najčastejšou malígnou komplikáciou sú non-Hodgkinove lymfómy [2–7]. Etiopatogenéza vzniku malígnych komplikácií nie je presne známa, predpokladá sa spoluúčasť via-cerých patomechanizmov – zvýšená črevná permeabilita pre karcinogény, chronický zápal, chronická antigénna stimulácia a nutričný deficit.

Popis prípadu

Š. A., 70ročná pacientka, hospitalizovaná na našom oddelení 28. 1. 2008. Prekonala TBC pľúc v r. 1977, prechodné neurologické ťažkosti v r. 1979–1982 v zmysle senzomotorickej polyneuropatie a prechodná paréza n. facialis l. sin. neznámej etiológie s úpravou ad integrum. Od. r. 1999 v dispenzári ortopéda pre senilnú osteoporózu. Berie alendronát 1× týždenne. Od januára 2007 chronické dyspeptické ťažkosti v zmysle abdominálneho dyskomfortu, hnačiek, nechutenstva a váhového úbytku.

V laboratórnom obraze dlhodobo hypokalcémia a sideropenická anémia ľahkého stupňa. Pre uvedené dyspeptické ťažkosti pacientka po prvýkrát vyhľada-la svojho praktického lekára v lete 2007. Následne bola v rámci diferenciálnej diagnostiky dyspeptického syndrómu komplexne ambulantne vyšetrená s nasledujúcimi závermi. 25. 7. 2007 realizované ultrasonografické vyšetrenie abdomenu s nálezom parapelvické cysty v ľavej obličke. Gastrofibroskopické (GFS) vyšetrenie u ambulantného gastroenterológa 27. 8. 2007 bez patologického nálezu, ale biopsie z duodéna neodobraté. Kolonoskopicky vyšetrená 27. 8. 2007 s nálezom divertikulózy sigmy, avšak pre nepriaznivé anatomické pomery (ostrý ohyb lienálnej flexúry) hrubé črevo prezreté po lienálnu flexúru. Následne 4. 9. 2007 dovyšetrované hrubé črevo pri ambulantne realizovanej virtuálnej CT-kolonoskopii, potvrdená divertikulóza sigmy, inak bez patologického nálezu. Gynekologické vyšetrenie s transvaginálnym USG 6. 9. 2007 s negatívnym nálezom. Realizované komplexné infektologické vyšetrenie s negatívnymi sérologickými nálezmi na yersínie, salmonely, proteus, stolica na parazity negatívna. Na kontrolnom vyšetrení u ambulantného gastroenterológa 21. 9. 2007 bol diferenciálne diagnosticky zvažovaný syndróm dráždivého tračníka. Od septembra 2007 do januára 2008 pretrvávali dyspeptické ťažkosti s váhovým úbytkom až 12 kg. 15. 1. 2008 bola pacientka vyšetrená na gastroenterologickej ambulancii nášho pracoviska. Diferenciálne diagnosticky sme uvažovali aj o celiakii. Zrealizovali sme GFS s odberom biopsie z D2 oblasti duodéna. Následne bola histopatologicky potvrdená celiakia stupňa IIIb histopatologickej klasifikácie podľa Marscha so subtotálnou atrofiou klkov. Sérologicky sme dovyšetrovali špecifické autoprotilátky pri celiakii s pozitivitou protilátok proti endomýziu v triede IgA a negativitou antigliadinových protilátok v triede IgA aj IgG. Pacientke bola nasadená bezlepková diéta. Napriek adekvátnej liečbe bola po dvoch týždňoch od nasadenia diéty prijatá na hospitalizáciu pre zhoršenie klinického stavu s febríliami, pretrvávajúcim nechutenstvom, vracaním a frekvetnými hnačkami. Hematologické a biochemické vyšetrenie bolo s nasledujúcimi nálezmi: FW 5/10, KO: Le 9,0 Diff. – Neutrofily 75 %, Lymph 22,6 %, Ery 5,23; Hb 13,7; Ht 43,5; Tro 395; PTC 79,6 %; INR 1,8; Fibrinogén 3,30 g/l, CRP 6,3 mg/l.

Biochémia: urea 7,8 mmol/l, kreatinín 88,6 umol/l, celkové bielkoviny 60,0 g/l, albumín 33,5 g/l, bilirubín celkový 17 umol/l, AST 0,35 ukat/l, ALT 0,41 ukat/l, GMT 0,25 ukat/l, ALP 1,37 ukat/l, AMS 1,12 ukat/l, cholesterol 3,0 mmol/l, TAG 1,39 mmol/l, Fe sérové 2,5 umol/l, voľná väzbová kapacita Fe 32,5 umol/l, Na 136 mmol/l, K 3,5 mmol/l, Cl 107 mmol/l, ELFO bielkovín: celkové bielkoviny 60,0 g/l, albumíny 0,4702; globulíny A1 0,0841; globulíny A2 0,1425; globulíny B 0,1365; globulíny G 0,1665, Imunoglobulíny: IgG 10,2; IgA 1,25; IgM 0,74.

Onkomarkery: CA 125 10,6 U/ml (negatívne), CA 19-9 17,7 U/ml (negatívne), CA 72-4 1,3 U/ml (negatívne), α-fetoproteín 1,5 IU/ml (nega-tívne), CEA 3,6 ng/ml (mierna elevá-cia – norma do 2,5).

Moč – pH 6, bielokoviny ++, kultivácia negatívna.

Iniciálna liečba spočívala v empiricky podávaných ATB (ciprofloxacín), ďalej probiotiká a nutridrinky, infúzna terapia (5 % Aminoplazmal, glukóza 10 %, FR 1/1), spazmoanalgetiká a podporná vitaminoterapia. Na uvedenej ličbe sa klinický stav nezlepšil, naďalej pretrvávali febrílie, hnačky, abdominálny dyskomfort a podľa kontrolných laboratórnych nálezov z 31. 1. 2008 sme zaznamenali výraznú tendenciu k elevácii zápalových parametrov (Le 12,83; Neut 87,2 %; Lymph 9,4 %; CRP 36,3 mg/l), preto indikujeme kompletnú parenterálnu výživu (Cabiven 1 200 ml kontinuálne/12 hod), kortikoterapiu a kombinovanú parenterálnu antibiotickú terapiu – pridávame Avrazor. 5. 2. 2008 realizujeme ultrasonografické vyšetrenie brušných orgánov, kde bola popísaná cysta v tele pankreasu, parapelvické cysty obličiek bilaterálne a v celej dutine brušnej prítomné naplnené črevné kľučky s hustejším obsahom a živou peristaltikou. Na základe uvedeného sonografického nálezu sme predpokladali v. s. subileózny stav pri mechanickej prekážke v tenkom čreve. V ten istý deň doplňujeme CT-enteroklýzu s nálezom paretického, dilatovaného tenkého čreva, s naplnenými kľučkami hrubého čreva, s časovo primeranou pasážou po oblasť rekta, oblasť terminálneho ilea infiltratívne zmenená, nerozvinutá so zhrubnutou stenou (obr. 1). Na základe klinického obrazu a uvedených nálezov pomocných zobrazovacích vyšetrení sme v rámci diferenciálnej diagnostiky uvažovali o malignite, Crohnovej chorobe, eventuálne o chronických zápalových zmenách pri celiakii refraktérnej na liečbu. Dňa 7. 2. 2008 dochádza k rozvoju ileózneho stavu, na natívnej RTG snímke brucha prítomné hladinky v nerovnakej výške. Diagnostikujeme mechanický ileus a následne pacientku prekladáme na chirurgické oddelenie. Bola urgentne z vitálnej indikácie realizovaná laparotómia s peroperačným nálezom infiltrátu v oblasti terminálneho ilea s krytou perforáciou a početnými drobnými diseminovanými perforáciami ilea. Urobená resekcia terminálneho ilea. Histopatologickým a imunohistochemickým vyšetrením resekátu zistená nádorová infiltrácia všetkých vrstiev čreva (vrátane serózy) s morfologickým nálezom stredne veľkých až veľkých lymfoidných buniek T-pôvodu (CD3+, CD7+, CD30 len ojedinele +, CD20-). Záver histopatologického vyšetrenia: periférny T-NHL v extranodálnej lokalizácii, ktorý v prípade asociácie s enteropatiou patrí do kategórie enteropatickáho T-NHL. Pooperačný priebeh u pacientky bol komplikovaný febríliami, hnačkami, rozvratom vnútorného prostredia. 15. 2. 2008 dochádza k opätovnému rozvoju ileózneho stavu, realizovaná relaparotómia s nálezom drobnej perforácie ilea a dehiscencie v anastomóze. Pooperačne dochádza k prehlbujúcemu sa rozvratu vnútorného prostredia s rozvojom septického stavu. 19. 2. 2008 nastáva  progredujúce kardiopulmonálne zlyhanie, napriek zahájenej kardiopulmonálnej resuscitácii musíme konštatovať exitus letalis.

CT-enteroklýza s vyznačeným nálezom infiltrátu terminálneho ilea.
Fig. 1. CT enteroclysis with marked infiltration of the terminal ileum.
Obr. 1. CT-enteroklýza s vyznačeným nálezom infiltrátu terminálneho ilea. Fig. 1. CT enteroclysis with marked infiltration of the terminal ileum.

Diskuzia

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL) je nádor buniek zodpovedajúcich intraepitelovým lymfocytom T-radu tenkého čreva s heterogenitou morfologického obrazu a klinického priebehu, a to najmä v závislosti od stupňa blastickej transformácie nádorových buniek. Vyskytuje sa najmä v súvislosti s malabsorpčným syndrómom, predovšetkým s celiakiou. Prvýkrát bol popísaný v roku 1937, O´Farrely et al v roku 1986 pomenovali a definovali toto nádorové ochorenie a zaviedli pojem EATL, ktorý sa používa dodnes. Incidencia je 0,5–1/milión ľudí. EATL tvorí 35 % všetkých malígnych lymfómov tenkého čreva a menej ako 1 % všetkých non-Hodgkinových lymfómov. Tento nádor môže vzniknúť buď u detí a mladých pacientov s anamnézou celiakie zistenej v detskom veku, alebo u dospelých pacientov [1,3–4,8–9].

U dospelých pacientov sa zisťuje následne po rôzne dlhej anamnéze malabsorpcie diagnostikovanej v dospelosti, alebo súčasne s diagnózou malabsorpcie. Rizikovými faktormi sú doba expozície lepku, celiakia diagnostikovaná vo vyššom veku a celiakia refraktérna na liečbu. Riziko vývoja EATL znižuje adekvátna liečba celiakie založená na bezgluténovej diéte. Vyskytuje sa predovšetkým v tenkom čreve, pričom najčastejšie postihuje proximálne jejunum, menej ileum, veľmi zriedkavo sa vyskytuje v žalúdku a v hrubom čreve. Často býva prítomný obraz ulceratívnej jejunitídy, lebo nádor nevytvára veľkú masu, ale skôr viacpočetné plaky a následne vredové lézie po obvode celého črevného lúmenu. Jazvenie lézií môže viesť k striktúram, k obštrukcii čreva a k perforáciam. Lymfóm môže byť solitárny alebo diseminovaný s metastázami v pečeni, slezine a v regionálnych lymfatických uzlinách. Najčastejšími symptómami sú bolesť brucha (84 %), úbytok hmotnosti (81 %), hnačky (39 %) a vracanie (29 %). Obdobie trvania celiakie pred diagnózou lymfómu je 3–20 rokov. Na lymfóm treba pomýšľať u pacientov s celiakiou v strednom a staršom veku a u pacientov, u ktorých po období stabilizovanej celiakie dochádza k zhoršovaniu ochorenia napriek dodržiavaniu bezgluténovej diéty.

V diagnostike sa uplatňujú endoskopické metódy – gastrofibroskopia, kolonoskopia, ktoré umožňujú vizualizovať patologické zmeny na sliznici čreva a odber biopsie. Endoskopické a endosonografické možnosti končia prevažne v duodéne, kolonoskopia s prienikom do ileocekálnej oblasti môže byť prínosom. Enteroskopia má veľký diagnostický význam, najmä preto, lebo umožňuje vizualizovať patologické zmeny sliznice v jejune. Zobrazovacie metódy, ktoré môžu byť nápomocné, sú abdominálna ultrasonografia, CT, CT-enteroklýza, PET/CT (hlavne pri stanovení stagingu). Veľký význam má CT-enteroklýza, ktorá umožňuje vizualizovať nie len patologické zmeny črevnej steny, infiltrát v črevnej stene, ale aj jeho vzťah k okolitým anatomickým štruktúram a patologické zmeny v parenchymatóznych orgánoch, čo má význam pri diagnostike extraintestinálneho šírenia tumoru a metastáz. Najväčší význam v diagnostike tumoru má histopatologické a imunohistochemické vyšetrenie bioptickej vzorky získanej pri endoskopickom vyšetrení alebo pri laparotómii (imunohistochemicky CD3+, CD7+, CD103+, CD4-, CD5-, CD8 +/-). Pri genetickom vyšetrení môžeme dokázať niekoľko genetických abnormalít – delécia 8p, 9p, 13q, mutácia TCR génu.

Liečba EATL závisí od viacerých faktorov. Lokalizácia primárneho ložiska, jeho veľkosť, celkové štádium ochorenia, histologický a imunohistochemický podtyp ovplyvňujú terapeutický postup. Celkovo je však pohľad na chirurgickú liečbu EATL čreva ako na jediný kuratívny výkon skôr skeptický z viacerých dôvodov. Chirurgický výkon je forma lokoregionálnej liečby, pričom lymfómy považujeme za systémové ochorenie s možnou mikroskopickou disemináciou aj vo včasných štádiách choroby. Navyše, nezriedka pozorujeme aj multisegmentálne postihnutie čreva. Chirurgický výkon je zaťažený zvýšenou morbiditou, mortalitou a nezanedbateľným je aj odklad systémovej liečby (chemoterapie) po chirurgickom výkone. Pacienti s EATL však k chirurgickému riešeniu vo väčšine prípadov dospejú, pretože prejavy obštrukcie, perforácie vyžadujú chirurgické riešenie (ktoré môže byť zároveň diagnostickým výkonom). Pri postihnutí tenkého čreva sa zvyčajne vykoná radikálna resekcia postihnutého segmentu s resekciou mezenteriálnych lymfatických uzlín. Liečba EATL je založená na podávaní kombinovanej chemoterapie (najčastejšie používaná je schéma CHOP – cyklofosfamid, vinkristin, adriamycín, prednizón), ale jej účinnosť býva krátkodobá. Rádioterapia sa v liečbe EATL neuplatňuje pre výraznú rezistenciu tumoru voči rádioaktívnemu žiareniu. Medián prežívania sa udáva okolo 6–7 mesiacov. 1ročné, resp. 5ročné prežívanie je cca 30–40 %, resp. 11–20 %.

V našom klinickom prípade predpokladáme, že prvá manifestácia celiakie sa u pacientky vyskytla už v r. 1979–1982 a mala charakter prechodných neurologických ťažkostí v zmysle senzomotorickej polyneuropatie a prechodnej parézy n. facialis 1. sin s úpravou ad integrum. Následne v 90. rokoch v dokumentácii sme opakovane našli laboratórny nález hypokalciémie, pacientka bola vyšetrená u ortopéda, hypokalciémia pripísaná senilnej osteoporóze a ďalej bola dispenzarizovaná na ortopedickej ambulancii. V krvnom obraze bola opakovane zachytená sideropenická anémia ľahkého stupňa. Domnievame sa, že ak by bola skôr stanovená diagnóza celiakie a nasadená adekvátna liečba založená na bezlepkovej diéte, riziko vývoja EATL by sa výrazne znížilo.

Záver

Non-Hodgkinov T-lymfóm asociovaný s enteropatiou je veľmi závažnou onkologickou komplikáciou celiakie s veľmi zlou prognózou. Celiakia je považovaná za prekancerózu tohto nádorového ochorenia. Existuje veľký rozdiel medzi predpokladnanou a reálnou prevalenciou celiakie, čo súvisí s poddiagnostikovaním tohto ochorenia v populácii. Je možné povedať, že epidemiológia celiakie má charakter ľadovca, kde diagnostikované prípady sú tie nad hladinou, avšak väčšina nediagnostikovaných je pod hladinou a nevieme určiť ich rozsah. Príčin tohto fenoménu je niekoľko. Na jednej strane je mnohokrát problematické celiakiu diagnostikovať, pretože je to ochorenie „mnohých tvárí“, má pomerne rozmanitú klinickú symptomatológiu a rôzne formy – klasickú s gastrointestinálnou symptomatológiou, atypickú (s neurologickou symptomatológiou, anemizáciou, hypokalciémiou, osteoporózou, steatózou pečene,...), silentnú, latentnú a potencionálnu, a z toho plynie aj náročnosť diagnostiky tohto ochorenia. Na druhej strane veľmi závažnou príčinou poddiagnostikovania tohto ochorenia je fakt, že u mnohých praktických lekárov, ale i internistov, pretrváva „konzervatívna predstava“ z minulosti, že celiakia je ochorením detského veku. Pritom nediagnostikovaná, resp. neskoro diagnostikovaná a neskoro liečená celiakia môže mať fatálne následky v podobe rozvoja závažných letálnych komplikácií.

MUDr. Peter Kružliak
Interné oddelenie NsP Bojnice
Nemocničná 2, 972 01, Bojnice
e-mail: peter-kruzliak@post.sk

Bibliografická statistika ukazuje, že prevalence Helikobakter-negativních dvanáctníkových vředů je ve skutečnosti podstatně nižší než ukazují statistiky. Příčinou je selhání diagnostických zkoušek na Hp a nezaznamenaný patogenní vliv léků, zvláště NSAID. Tzv. idiopatické duodenální vředy jsou vzácné.

(Gisbert et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(8): 791–815)

Při použití syntetického retinoidu užívaného při léčbě akné byl pozorován vznik nebo exacerbace idiopatického střevního zánětu a uvažuje se o jeho patogenním vlivu.

(Shale et al. Gut 2009; 58(6):757–740)


Zdroje

1. Domizio P, Owen R, Shepherd N et al. Primary lymphoma of the small intestine: A clinicopathological study of 119 cases. Am J Surg Pathol 1993; 17(5): 429–442.

2. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med 2002; 346(3): 180–188.

3. Green PH, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003; 362(9381): 383–391.

4. Holmes G, Prior P, Lane M et al. Malignancy in celiac disease. Gut 1989; 30(3): 333–338.

5. Lukáš M. Celiakie-glutenová enteropatie. Vnitř Lék 2003; 49(6): 449–451.

6. Pekárková B, Pekárek B, Kabátová J. Racionálna diagnostika a liečba celiakie. Met Lis 2009; 13(1): 1–8.

7. Robins G, Howdle PD. Advance in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol 2004; 20(2): 95–103

8. Tomíška M, Vášová I, Adam Z et al. Primární lymfomy zažívacího traktu I.: Klasifikace, patogeneze a diagnostika. Klin Onkol 2002; 15(2): 47–57.

9. Tomíška M, Vášová I, Adam Z et al. Primární lymfomy zažívacího traktu II.: Léčba a prognóza. Klin Onkol 2002; 15(3): 86–92.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2010 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se