Management metabolických nežádoucích účinků everolimu u pacientů s renálním karcinomem


Management of metabolic adverse effects of everolimus in patients with renal carcinoma

Everolimus is administered to patients with metastatic renal cell carcinoma in full daily dose of 10 mg or in reduced daily dose of 5 mg in case adverse effect occurred. These include metabolic adverse effects, mucositis, anorexia, and non-infectious pneumonitis and lead to increase in morbidity and decrease in the quality of life of the patient. Our goal was to evaluate the administration of fenofibrate and metformin in everolimus induced hypertriglyceridemia and hyperglycemia.

The role of mTOR in lipid and glucose metabolism was researched in literature. The effect of including fenofibrate and metformin into metabolic adverse effect management guidelines in metastatic renal cell carcinoma patients who are administered everolimus was evaluated.

Fenofibrate, metformin, and everolimus have several similar effects on intracellular level, therefore the effect of fenofibrate and metformin in treating everolimus induced metabolic adverse effects in metastatic renal cell carcinoma patients may be limited. The manifestation of metabolic adverse effects in patients treated with everolimus is not identical with metabolic syndrome or type II diabetes in standard population.

Keywords:

everolimus – metabolic adverse effects – fenofibrate – metformin – renal cell carcinoma


Autoři: Jana Gregorová 1,2;  Petra Holečková 3;  Kateřina Žáková 1
Působiště autorů: Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Bulovce, Praha 1;  Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU, Brno 2;  Ústav radiační onkologie 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha 3
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2019; 158: 300-305
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Everolimus je podáván pacientům s metastatickým renálním karcinomem v dávce 10 mg/den nebo v redukované dávce 5 mg/den při výskytu nežádoucích účinků. Mezi ně patří zejména metabolické nežádoucí účinky, mukozitida, anorexie nebo neinfekční pneumonitida, jež vedou ke zvýšení morbidity a zhoršení kvality života nemocného. Cílem práce bylo zhodnocení podávání fenofibrátu a metforminu při výskytu hypertriglyceridemie a hyperglykemie navozené everolimem.

Literární rešerše byla zaměřena na roli mTOR v lipidovém a glukózovém metabolismu. Bylo provedeno zhodnocení zařazení fenofibrátu a metforminu do doporučených postupů k řešení metabolických nežádoucích účinků spojených s podáváním everolimu u pacientů s metastatickým renálním karcinomem. Fenofibrát, metformin a everolimus se překrývají v některých účincích na intracelulární úrovni. Vzhledem k tomu může být účinek fenofibrátu a metforminu při léčbě metabolických nežádoucích účinků vyvolaných everolimem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem omezený. Stav, kdy se projeví metabolické nežádoucí účinky při terapii everolimem, není totožný s metabolickým syndromem nebo diabetem 2. typu u běžné populace.

V managementu hypertriglyceridemie a hyperglykemie navozené everolimem mají své místo kromě monitorování plazmatických hladin everolimu také fenofibrát a metformin, vzhledem k patofyziologii těchto nežádoucích účinků ovšem může být jejich efekt limitovaný.

Klíčová slova:

everolimus – metabolické nežádoucí účinky – fenofibrát – metformin – renální karcinom.

ÚVOD

Karcinom ledviny je nejčastějším primárním nádorem ledviny mimo ledvinnou pánvičku. Jeho výskyt v posledních 10 letech ve vyspělých zemích světa roste pomalým, ale stabilním tempem. 5leté přežití u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC) činí pouze 5–15 % (1). Nejčastějším histologickým typem RCC je světlobuněčný karcinom, u 25 % pacientů je diagnostikován histologicky jiný typ.

Everolimus, analog rapamycinu, má antiproliferativní účinek, kterého se využívá nejen v transplantologii ke snížení proliferace lymfocytů, ale také v onkologii k ovlivnění proliferace nádorových buněk. V březnu 2009 americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) schválil everolimus pro léčbu mRCC, který progredoval při terapii inhibitorem tyrosinkinázy.

Everolimus stejně jako ostatní inhibitory mTOR (savčího rapamycinového cílového receptoru) vykazuje závažné vedlejší účinky. Ve studiích fáze III hodnotících everolimus u mRCC byla hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie a hyperglykemie hlášena významně častěji u skupin léčených everolimem než ve skupinách s placebem (2). Incidence metabolických nežádoucích příhod u pacientů s mRCC zaznamenaných ve studiích fáze III byla následující: hypercholesterolemie 76 %, hypertriglyceridemie 71 %, hyperglykemie 57 % (3–5). Většina těchto nežádoucích příhod byla mírných, tedy stupně závažnosti 1–2 dle klasifikace CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) a může být řešena snížením dávky, případně podpůrnou terapií. Závažnější nežádoucí příhody stupně 3–4 vedou k přerušení či ukončení léčby.

Ovlivnění lipidového a glukózového metabolismu everolimem je velmi komplexní a doporučené postupy k jejich řešení zahrnují také podávání fenofibrátu a metforminu, tedy léčiv primárně určených pro pacienty s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu, nikoli s mRCC.

Cílem práce bylo zhodnocení potenciálu fenofibrátu a metforminu v řešení metabolických nežádoucích účinků everolimu u pacientů s mRCC.

METODIKA

Byla provedena literární rešerše zaměřená na roli mTOR v lipidovém a glukózovém metabolismu. Na základě vybraných klíčových slov (mTOR, everolimus, lipid metabolism, glucose metabolism, fenofibrate, metformin, PPAR, adverse event) byly v databázi PubMed vyhledány články vztahující se k dané problematice a prostudovány jejich fulltexty. Zaměřily jsme se na kritické zhodnocení současných doporučených postupů k řešení metabolických nežádoucích účinků everolimu u pacientů s mRCC a na vhodnost použití fenofibrátu a metforminu v těchto případech.

VÝSLEDNÁ ZJIŠTĚNÍ

Místo mTOR v lipidovém metabolismu

Lipidy jsou důležité strukturální molekuly, které tvoří podstatnou část plazmatických membrán a subcelulárních organel, působí jako signalizační molekuly jak v buňce (fosfoinositidy), tak na úrovni celého organismu (např. steroidní hormony), jsou důležitým zdrojem energie hlavně ve formě triglyceridů (TAG) uložených v adipocytech a jsou alternativou glukózy v katabolickém metabolismu. Důležitým rysem metabolismu nádorových buněk je zvýšení syntézy lipidů, které jsou mimo jiné důležité pro dostatečnou tvorbu jejich membrán (6, 7).

mTORC1 (mTOR komplex 1) kontroluje lipidový metabolismus na několika úrovních. Regulovány jsou lipogeneze, adipogeneze, transport lipidů a jejich ukládání do tukové tkáně, dále je jím kontrolována lipolýza, β-oxidace mastných kyselin a ketogeneze (8) (viz obr. 1).

Po jídle dochází v organismu ke zvýšení plazmatických hladin glukózy a inzulinu, který ovlivněním membránových receptorů vede k aktivaci hlavní intracelulární dráhy PI3K/Akt/mTORC1 a následné regulaci dvou klíčových efektorů této dráhy: S6K (ribosomová p70S6 kináza) a eIF4E (eukaryotický iniciační faktor 4E) (6, 7). mTORC1 také reguluje aktivitu fosfatázy lipinu 1 a některých transkripčních faktorů, například PPARα a PPARγ (α a γ receptory aktivované proliferátory peroxisomů) zapojených do lipidového metabolismu; jejich funkce bude podrobněji vysvětlena dále.

Aktivace mTORC1, ke které přechodně dochází po jídle, vede k přesunu glukózy do tukových zásob, základem tohoto procesu je tedy stimulace anabolických pochodů, jakými jsou lipogeneze, adipogeneze, transport lipidů a jejich ukládání do tukové tkáně. Naopak je tlumena lipolýza, β-oxidace mastných kyselin a ketogeneze (obr. 1).

Vliv aktivace a inhibice mTORC1 na lipidový metabolismus.
mTORC1 je inhibován everolimem a aktivovanou AMPK.
Aktivace AMPK v reakci na nízkou hladinu buněčné energie,
respektive snížení intracelulární hladiny ATP blokuje
energeticky náročné procesy. Aktivace AMPK fosforyluje TSC
na jiném místě než Akt, a tím ho narozdíl od ní aktivuje, což
vede k inhibici mTORC1. AMPK také inhibuje mTORC1 přímo
fosforylací jeho podjednotky Raptor (6, 7).
Pozn.: zelená šipka – aktivace; červené T – blokáda.
Obr. 1. Vliv aktivace a inhibice mTORC1 na lipidový metabolismus. mTORC1 je inhibován everolimem a aktivovanou AMPK. Aktivace AMPK v reakci na nízkou hladinu buněčné energie, respektive snížení intracelulární hladiny ATP blokuje energeticky náročné procesy. Aktivace AMPK fosforyluje TSC na jiném místě než Akt, a tím ho narozdíl od ní aktivuje, což vede k inhibici mTORC1. AMPK také inhibuje mTORC1 přímo fosforylací jeho podjednotky Raptor (6, 7). Pozn.: zelená šipka – aktivace; červené T – blokáda.

Lipogeneze

Studie ukazují, že aktivace mTORC1 podporuje lipogenezi prostřednictvím regulace transkripčních faktorů – SREBP (proteinu vážícího se na sterol‑regulující element), jež regulují homeostázu lipidů kontrolou exprese genů důležitých pro syntézu cholesterolu, mastných kyselin, triglyceridů a fosfolipidů (9) (obr. 2). SREBP jsou umístěny ve vázané formě v membráně endoplazmatického retikula, jejich uvolnění a štěpení je iniciováno buď nízkou hladinou sterolu v buňce (SREBP-2), nebo inzulinem (SREBP-1c) (6, 7).

Role mTORC1 v procesu lipogeneze. Aktivace mTORC1
a následné ovlivnění SREBP vede k expresi enzymů, jež jsou
zapojené do lipogeneze (6, 7).
Pozn.: zelená šipka – aktivace;
červená čára bez šipky – blokáda.
Obr. 2. Role mTORC1 v procesu lipogeneze. Aktivace mTORC1 a následné ovlivnění SREBP vede k expresi enzymů, jež jsou zapojené do lipogeneze (6, 7). Pozn.: zelená šipka – aktivace; červená čára bez šipky – blokáda.

Aktivace mTORC1 zvyšuje transkripční aktivitu SREBP indukcí jejich translokace z membrány endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a rozštěpením, po kterém následuje uvolnění a přemístění jejich zralé formy do jádra, kde regulují genovou expresi. Za podmínek nízké mTOR aktivity se v jádře kumuluje fosfatáza lipin 1, která podporuje spojení SREBP s jadernou matrix, a oslabuje tak jejich schopnost vázat se s cílovými geny. Tento efekt je pak blokován aktivací mTORC1, která lipin 1 fosforyluje (6, 7).

Výsledkem aktivace mTORC1 a následného ovlivnění SREBP-1c je exprese enzymů, jež jsou zapojené do lipogeneze – ACC (acetyl-CoA karboxyláza), FAS (syntáza mastných kyselin), SCD (stearoyl-CoA desaturáza) a HMGCR (hydroxymethylglutaryl-CoA reduktáza) (8). Oslabení aktivity mTORC1 rapamycinem blokuje SREBP-1c indukovanou expresi lipogenetických enzymů (2).

Adipogeneze

Závislost adipogeneze na aktivaci mTOR ukazují obr. 3 a 4 (8). Tento biologický proces vede k tvorbě zralých adipocytů z mezenchymových kmenových buněk, prekurzorů tukových buněk, a je řízen prostřednictvím transkripčních faktorů – C/EBP (CAAT/enhancer vázající protein) a PPARγ. Transkripční faktory C/EBPβ a C/EBPδ ovlivňují klonální expanzi preadipocytů, C/EBPα a PPARγ pak terminální diferenciaci a vznik adipocytů (8). Fosforylace 4EBP (eukaryotického iniciačního faktoru 4E [eIF4E] vázajícího protein), tedy inhibice vazby a následné uvolnění eIF4E, vede ke zvýšení translace C/EBPα a indukci exprese PPARγ (6, 7). Při léčbě rapamycinem dochází v různých modelech buněčných kultur k blokádě adipogeneze (6, 7).

a 4 Role mTORC1 v procesu adipogeneze (6, 7)
Obr. 3. a 4 Role mTORC1 v procesu adipogeneze (6, 7)

Transport lipidů a jejich ukládání do tukové tkáně

TAG a cholesterol syntetizované v játrech jsou s apoproteiny uvolňovány do oběhu ve formě lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL). mTORC1 se podílí na kontrole extracelulární lipoproteinové lipázy (LPL), ve vodě rozpustné lipázy přítomné v plazmě a na povrchu endotelových buněk, a to především ve svalové a tukové tkáni. Inzulin zvyšuje její aktivitu, zatímco rapamycin ji naopak snižuje (2). LPL hydrolyzuje TAG v cirkulujících VLDL a podporuje konverzi na intermediální lipoproteiny (IDL) a lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), což usnadňuje vychytávání lipoproteinů v tkáních (8).

Aktivace mTORC1 vede ke zvýšení exprese receptorů pro LDL (LDLR) (2). U pacientů po transplantaci ledviny na terapii sirolimem byl popsán 68% pokles LDL katabolismu (2).

Lipolýza a β-oxidace mastných kyselin

Přestože molekulární mechanismy regulace lipolýzy nejsou plně objasněny, bylo zjištěno, že aktivovaná mTORC1 blokuje v adipocytech a hepatocytech lipolýzu a β-oxidaci mastných kyselin a přispívá k ukládání TAG uvolněných jednak z jater, jednak vyrobených de novo v adipocytech (8). V těchto situacích je blokována aktivita ATGL (adipózní triacylglycerolové lipázy), která v adipocytech katalyzuje lipolýzu triglyceridů na diacylglyceridy (DAG), a také aktivita HSL (hormon-sensitivní lipázy), jež převádí DAG na monoacylglyceroly (8). In vitro studie ukázaly, že inhibice mTOR rapamycinem zvyšuje β-oxidaci mastných kyselin v hepatocytech a kosterních svalech (2). U pacientů po transplantaci ledviny indukuje léčba sirolimem zvýšení volných mastných kyselin o 42 %, což svědčí o jejich uvolňování z tukové tkáně v důsledku snížení inhibice HSL (2).

Ketogeneze

Ketolátky (acetoacetát, β-hydroxybutyrát) jsou při hladovění využívány srdečním a příčně pruhovaným svalem i mozkem jako energetický substrát. Zdá se, že aktivace mTORC1 vede k potlačení exprese enzymů zapojených do procesu ketogeneze regulací nCoR1 (jaderného receptoru korepresoru 1) a PPARα způsobem, který je pravděpodobně závislý na S6K2 (viz obr. 5). Tyto inhibiční účinky na PPARα a jejich transkripční cíle, jako jsou ACOX1 (acyl-CoA oxidáza 1), CPT (karnitinpalmitoyltransferáza), ACADM (gen pro acyl-CoA dehydrogenázu mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem) a další, mohou vysvětlit negativní regulaci oxidace mastných kyselin. Represe β-oxidace a ketogeneze pravděpodobně působí společně se stimulací lipogeneze a s podporou toku acetyl-CoA směrem k syntéze a ukládání lipidů (8).

Role mTORC1 v procesu ketogeneze a oxidace mastných
kyselin. Aktivace mTORC1 vede k útlumu syntézy enzymů
zapojených do ketogeneze a oxidace mastných kyselin (6, 7).
Pozn.: zelená šipka – aktivace; červené T – blokáda.
Obr. 4. Role mTORC1 v procesu ketogeneze a oxidace mastných kyselin. Aktivace mTORC1 vede k útlumu syntézy enzymů zapojených do ketogeneze a oxidace mastných kyselin (6, 7). Pozn.: zelená šipka – aktivace; červené T – blokáda.

Zařazení fibrátů do managementu nežádoucích účinků everolimu

Pacienti užívající inhibitory mTOR mají být monitorováni z důvodu možného výskytu nebo zhoršení hyperlipidemie. Pokud se objeví, doporučují se úprava stravy, cvičení a léčiva snižující hladinu lipidů. Podávání fibrátů je zařazeno do současných doporučených postupů k řešení triglyceridemie, která je spojována s terapií everolimem (viz tab. 1). Zařazení fibrátů do těchto postupů vychází z jejich komplexního a pozitivního ovlivnění lipidového spektra u pacientů s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu. Přesný mechanismus účinku fenofibrátu však není dosud plně objasněn.

Tab. 1. Management hyperlipidemie jako nežádoucího účinku everolimu různého stupně závažnosti
Management hyperlipidemie jako nežádoucího účinku everolimu různého stupně závažnosti
Pozn.: grade 1–4 dle CTCAE; TAG – triglyceridy; AHA – American Heart Association

PPAR jsou specifické receptory v buněčném jádře, mají funkci transkripčních faktorů a regulují expresi některých genů zasahujících do metabolismu lipidů a lipoproteinů.

PPARα jsou aktivovány mastnými kyselinami a fibráty, výsledkem této aktivace je řada metabolických efektů:

  1. Útlum syntézy apoproteinu CIII, který je inhibitorem LPL zodpovědné za odbourávání VLDL. Výsledkem je urychlený proces degradace VLDL a snížení koncentrace triglyceridů.
  2. Zvýšená syntéza LPL, která je lokalizována v krevních kapilárách hlavně svalové a tukové tkáně. Výsledkem je zrychlené odbourávání VLDL v krvi.
  3. Syntéza menších částic VLDL s menším obsahem apoproteinu CIII a triglyceridů.
  4. Zahájení procesu zpětného transportu cholesterolu z periferních tkání, exprese apoproteinu AI, základem částic HDL, které na sebe v krvi váží volný cholesterol.
  5. Aktivace genu pro zvýšení syntézy transportéru, který zprostředkuje přenos cholesterolu z nitra buněk periferních tkání přes buněčnou membránu a jeho navázání na částice nesoucí apoprotein AI (na částice HDL).
  6. Aktivace genu pro receptor, který na povrchu hepatocytů váže částce HDL nesoucího cholesterol z periferních tkání (10, 11).

Všechny tyto účinky fibrátů se velmi dobře uplatní především u nemocných s metabolickým syndromem, pro něž je charakteristická tzv. lipidová triáda – zvýšená hladina triglyceridů, nízká koncentrace HDL a zvýšená tvorba malých aterogenních LDL.

V poslední době se ukázalo, že hladina PPARα a jejich transkripční aktivita je blokována aktivitou mTORC1 (12). V jaterních buňkách byla u myší nalačno pozorována velmi nízká aktivita mTORC1 ve srovnání se stavem po jídle, ale současně byla přítomná vysoká hladina PPARα a vysoká exprese jejich cílových genů (12). Vysoká hladina PPARγ a vysoká exprese jejich cílových genů je naopak spojována s vysokou aktivitou mTORC1 (12). Afinitu k PPARγ mají některé thiazolidindiony (glitazony), především pioglitazon, který ovlivňuje jak PPARγ, tak PPARα. Inhibicí mTORC1 dochází ke zvýšení hladiny PPARα a jejich transkripční aktivity, podobně působí fibráty – výsledkem je aktivace oxidace mastných kyselin a ketogeneze. Aktivace PPARα podněcuje fosforylaci AMPK, její aktivace vede k inhibici mTORC1 (11, 13). Rozdílné ovlivnění PPARα a PPARγ aktivovanou mTORC1 a začlenění fibrátů do tohoto procesu ukazuje obr. 6.

Aktivace mTORC1 a její dopad na PPARα a PPARγ
Obr. 5. Aktivace mTORC1 a její dopad na PPARα a PPARγ

Je popisováno, že aktivace PPARα podněcuje fosforylaci AMP-dependentní proteinkinázy (AMPK), což u myší vede v jádře ke zvýšení hladiny transkripčních faktorů FOXO1 (forkhead box, podskupina „O“) a ke zvýšení exprese ATGL, klíčové lipázy, která hydrolyzuje TAG (13), což je podobný stav jako při terapii inhibitory mTOR.

Místo mTOR v metabolismu glukózy

Vliv mTORC1 na homeostázu glukózy je komplexní. V normálních buňkách je po stimulaci dráhy PI3K/Akt/mTORC1 růstovými faktory podporován anabolický program zahrnující zvýšenou glykolýzu a syntézu mastných kyselin, mezi regulační prvky patří i hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF-1) a SREBP (8) (viz obr. 7).

Dopad aktivace mTORC1 na glykolýzu (9)
Obr. 6. Dopad aktivace mTORC1 na glykolýzu (9)

Při normálním příjmu potravy je aktivace mTORC1 v metabolických tkáních přechodná, ale za podmínek nadměrného příjmu energie u obezity a diabetu 2. typu může být chronicky zvýšená, pravděpodobně v podmínkách hyperglykemie a hyperinzulinemie dochází k rozvoji inzulinové rezistence (8). Předpokládá se, že vztah mezi aktivitou mTORC1 a senzitivitou tkání k inzulinu pravděpodobně sleduje křivku ve tvaru obráceného písmene U, kde příliš malá nebo příliš vysoká aktivita mTORC1 vede k inzulinové rezistenci (2) (viz obr. 8). V játrech vede fosforylace serinu IRS (substrát inzulinového receptoru) zprostředkovaná S6K1 k oslabení metabolické cesty PI3K/Akt, a tím podporuje glukoneogenezi (2). Aktivace mTORC1 v β-buňkách zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje hladinu glukózy v krvi, trvalá aktivace mTORC1 v β-buňkách vede v konečném důsledku k vyčerpání jejich kapacity (2).

Vztah příliš nízké aktivity mTORC1 a hyperglykemie
v důsledku terapie inhibitory mTOR. Vysoké dávky
mTOR inhibitorů v jaterních buňkách potencují blokádou
intracelulární dráhy PI3K/Akt/mTORC1 glukoneogenezi (2).
Obr. 7. Vztah příliš nízké aktivity mTORC1 a hyperglykemie v důsledku terapie inhibitory mTOR. Vysoké dávky mTOR inhibitorů v jaterních buňkách potencují blokádou intracelulární dráhy PI3K/Akt/mTORC1 glukoneogenezi (2).

Zařazení metforminu do managementu nežádoucích účinků everolimu

V roce 2012 Americká diabetologická asociace a Evropská asociace pro studium diabetu poskytly praktické pokyny pro management diabetu 2. typu. Ačkoli tato doporučení nejsou přímo adresována pro diabetes mellitus, který se nově objevil u pacientů léčených inhibitory mTOR z důvodu nádoru nebo transplantace, strategie managementu je podobná pro všechny příčiny cukrovky (5). Jestliže se hyperglykemie vyvine i přes úpravu životosprávy, je jako 1. linie obvykle doporučován metformin (viz tab. 2). Avšak metformin je kontraindikovaný u pacientů s renální insuficiencí (odhadovaná glomerulární filtrace < 60 ml/min), s významným oslabením jaterních funkcí a u stavů, při kterých dochází ke snížení tkáňové perfuze (např. infarkt myokardu či sepse) (5).

Tab. 2. Management hyperglykemie jako nežádoucího účinku everolimu různého stupně závažnosti
Management hyperglykemie jako nežádoucího účinku everolimu různého stupně závažnosti
Pozn.: grade 1–4 dle CTCAE; ADA – American Diabetes Association

Metformin u pacientů s diabetem 2. typu zlepšuje homeostázu glukózy částečně inhibicí mTORC1 (5) a dále ovlivněním (zvýšením) intracelulární hladiny adenosinmonofosfátu (AMP), což vede k aktivaci AMPK a inhibici glukoneogeneze (blíže obr. 9).

Ovlivnění mTORC1 inzulinem a metforminem. Blokáda
komplexu vede ke zvýšení intracelulární koncentrace AMP
a dochází k aktivaci AMPK a inhibici mTORC1, dále zvýšená
hladina AMP blokuje dva důležité enzymy, které jsou
zapojeny do glukoneogeneze (15).
Pozn.: zelená šipka – aktivace;
červená čára bez šipky – blokáda.
Obr. 8. Ovlivnění mTORC1 inzulinem a metforminem. Blokáda komplexu vede ke zvýšení intracelulární koncentrace AMP a dochází k aktivaci AMPK a inhibici mTORC1, dále zvýšená hladina AMP blokuje dva důležité enzymy, které jsou zapojeny do glukoneogeneze (15). Pozn.: zelená šipka – aktivace; červená čára bez šipky – blokáda.

DISKUSE

Metabolické nežádoucí účinky everolimu se vyskytují relativně často. Je ovlivněn jak lipidový, tak glukózový metabolismus. Patofyziologie dyslipidemie, hyperglykemie a inzulinové rezistence, jež vznikly v důsledku podávání mTOR inhibitorů, je odlišná od patofyziologie hyperlipidemie a inzulinové rezistence, které jsou důsledkem metabolického syndromu nebo provázejí diabetes 2. typu (2).

Doporučené postupy pracují s mírněním symptomů pomocí režimových opatření, použitím konkomitantní farmakoterapie a úpravou dávky everolimu, ale bez znalosti jeho plazmatických koncentrací dosahovaných u konkrétního pacienta. Dyslipidemie, jež vznikla při terapii everolimem, je důsledkem inhibice mTORC1, a tedy odblokování na ni navazující lipolýzy a β-oxidace mastných kyselin, a zvýšené aktivity PPARα (13). Inhibice mTORC1 vede také k zablokování aktivity transkripčních faktorů SREBP a k negativní regulaci lipogeneze a adipogeneze (6). Současně je výrazně snížená periferní clearance lipidů (2).

V doporučených postupech je u hypertriglyceridemie navozené everolimem léčivem volby fenofibrát (14), který působí jako agonista PPARα. V dalších studiích je třeba odpovědět na otázku, jak se uplatní efekt fenofibrátu a jím navozená aktivace PPARα, pokud již dochází k aktivaci těchto receptorů v důsledku inhibice mTOR everolimem, nebo zda se na ovlivnění hyperlipidemie fenofibrátem podílejí ještě další mechanismy účinku.

U metabolického syndromu a diabetu 2. typu je pozorována inzulinová rezistence, která je důsledkem nadměrné trvalé aktivace mTORC1 (2). Patofyziologie hyperglykemie, jež vzniká při terapii everolimem, je naopak důsledkem inhibice mTORC1, tedy aktivace glukoneogeneze a snížení sekrece inzulinu (2, 9). Metformin také inhibuje mTORC1, ale má další účinky na ní nezávislé – jedním z nich je inhibice glukoneogeneze (15). Z výše uvedeného vyplývá, že – při respektování kontraindikací – metformin patří do doporučených postupů k řešení hyperglykemie navozené everolimem.

Je třeba mít na paměti dvě skutečnosti: Zaprvé se everolimus s fenofibrátem a metforminem alespoň částečně překrývají ve svých farmakodynamických účincích, v inhibici mTORC1, proto může být jejich efekt u dyslipidemie a hyperglykemie způsobené everolimem limitovaný a může mít jiný dopad než u metabolického syndromu nebo diabetu 2. typu. Zadruhé pacienti s mRCC mohou, ale také nemusejí současně trpět metabolickým syndromem nebo diabetem 2. typu, a tudíž mohou, ale také nemusejí chronicky užívat metformin a/nebo fenofibrát. Everolimus pak může mít u těchto populací odlišný dopad na lipidový a glukózový metabolismus.

Monitorování koncentrací everolimu se rutinně používá ke zlepšení účinnosti a bezpečnosti terapie v transplantologii a je třeba říci, že podobný přístup by byl žádoucí i v onkologii (16).

Měření plazmatických koncentrací everolimu u pacientů s mRCC by mohlo být vhodné jako součást správného managementu nežádoucích účinků.

Podání metforminu a fenofibrátu při výskytu hyperglykemie a hypertriglyceridemie – při respektování jejich kontraindikací – je možné, jen mohou mít vzhledem k částečně společnému farmakodynamickému účinku s everolimem limitovaný efekt.

Prohlášení o střetu zájmů

Prohlašujeme, že nám nejsou známy žádné střety zájmů spojené s touto publikací a že nedošlo k žádné finanční podpoře, která by mohla ovlivnit její výsledek.

Seznam použitých zkratek

  • 4EBP   eukaryotický iniciační faktor 4E (eIF4E) vázající protein
  • ACADM  gen pro acyl-CoA dehydrogenázu mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem
  • ACC    acetyl-CoA karboxyláza
  • ACOX1   acyl-CoA oxidáza 1
  • AHA   American Heart Association
  • AKT    proteinkináza B
  • AMP   adenosinmonofosfát
  • AMPK AMP-dependentní proteinkináza
  • ATGL adipózní triacylglycerolová lipáza
  • ATP    adenosintrifosfát
  • C/EBP CAAT/enhancer vázající protein
  • CPT     karnitinpalmitoyltransferáza
  • CTCAE  Common Terminology Criteria for Adverse Events
  • DAG   diacylglyceridy
  • eIF4E  eukaryotický iniciační faktor 4E
  • FAS     syntáza mastných kyselin
  • FDA    Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration)
  • FOXO forkhead box, podskupina „O“
  • HIF-1  hypoxií indukovatelný faktor 1
  • HMG   hydroxymethylglutaryl
  • HMGCR hydroxymethylglutaryl-CoA reduktáza
  • HMGCS hydroxymethylglutaryl-CoA syntáza
  • HSL     hormon-senzitivní lipáza
  • CH      cholesterol
  • IDL     intermediální lipoproteiny
  • IRS      substrát inzulinového receptoru
  • LDL    lipoproteiny o nízké hustotě
  • LDLR  receptor pro LDL
  • LPL     lipoproteinová lipáza
  • mRCC metastatický renální karcinom
  • mTOR savčí rapamycinový cílový receptor (mammalian target of rapamycin)
  • mTORC komplex mTOR
  • nCoR1 jaderný receptor korepresor 1
  • PI3K    fosfatidylinositol-3-kináza
  • PPAR  receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů
  • Raptor regulační protein asociovaný s mTOR
  • Rheb   obohacený homolog Ras v mozku
  • S6K     ribosomová p70S6 kináza
  • SCD    stearoyl-CoA desaturáza
  • SREBP protein vážící se na sterol-regulující element (sterol regulatory element binding protein)
  • TAG    triglyceridy
  • TSC     komplex tuberózní sklerózy
  • VLDL  lipoproteiny o velmi nízké hustotě

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Jana Gregorová

Oddělení klinické farmacie

Nemocnice Na Bulovce

Budínova 67/2, 180 81  Praha

Tel.: 266 084 104

e-mail: jana.gregorova@bulovka.cz


Zdroje
  1. Li S, Kong Y, Si L et al. Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2014; 14: 376.
  2. Vergés B, Walter T, Cariou B. Endocrine side effects of anti-cancer drugs: effects of anti-cancer targeted therapies on lipid and glucose metabolism. Eur J Endocrinol 2014; 170: 43–55.
  3. Barthélémy P, Hoch B, Chevreau C et al. mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinomas: from biology to clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88: 42–56.
  4. Aapro M, Andre F, Blackwell K et al. Adverse event management in patients with advanced cancer receiving oral everolimus: focus on breast cancer. Ann Oncol 2014; 25: 763−773.
  5. Kaplan B, Qazi Y, Wellen JR. Strategies for the management of adverse events associated with mTOR inhibitors. Transplant Rev (Orlando) 2014; 28: 126–133.
  6. Laplante M, Sabatini DM. An emerging role of mTOR in lipid biosynthesis. Curr Biol 2009; 19(22): 1046−1052.
  7. Laplante M, Sabatini DM. Regulation of mTORC1 and its impact on gene expression at a glance. J Cell Sci 2013; 126: 1713–1719.
  8. Ricoult S, Manning BD. The multifaceted role of mTORC1 in the control of lipid metabolism. EMBO Rep 2013; 14: 242–251.
  9. Chen WL, Chen YL, Chiang YM et al. Fenofibrate lowers lipid accumulation in myotubes by modulating the PPARα/AMPK/FoxO1/ATGL pathway. Biochem Pharmacol 2012; 84: 522–53.
  10. Kota BP, Huang TH, Roufogalis BD. An overview on biological mechanisms of PPARs. Pharmacol Res 2005; 51: 85–94.
  11. Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Peroxisome proliferator activated receptor α ligands as anticancer drugs targeting mitochondrial metabolism. Curr Pharm Biotechnol 2013; 14(3): 342–356.
  12. Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol 2014; 4(1): 177–197.
  13. Waickman AT, Powell JD. mTOR, metabolism, and the regulation of T-cell differentiation and function. Immunol Rev 2012; 249(1): 43–58.
  14. Peterson ME. Management of adverse events in patients with hormone receptor-positive breast cancer treated with everolimus: observations from a phase III clinical trial. Support Care Cancer 2013; 21: 2341–2349.
  15. An H, He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes. J Endocrinol 2016; 228, R97−R106.
  16. Widmer N, Bardin C, Chatelut E et al. Review of therapeutic drug monitoring of anticancer drugs part two – targeted therapies. Eur J Cancer 2014; 50: 2020−2036.
Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Co je dobré vědět o IPF
nový kurz
Autoři:

Nová éra v léčbě migrény
Autoři: MUDr. Eva Medová, MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.

Imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Význam nutraceutik u kardiovaskulárních onemocnění

Pěnová skleroterapie
Autoři: MUDr. Marek Šlais

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×