Adrenokortikální insuficience a diabetes mellitus typu 1


Adrenocortical insufficiency and diabetes mellitus type 1

Adrenocortical disorders represents an important problem in patients with type 1 diabetes mellitus and therefore many physicians are concerned with this issue. The causes of adrenocortical insufficiency include both autoimmunity and dysregulation related to insufficiently compensated diabetes. Early diagnosis of hypocorticism remains doubtful. Diagnostic approaches are not standardized or unified and especially their evaluation and interpretation are a matter of discussion.

Treatment of proven hypocorticism, notably of the subclinical form in diabetic patients, remains questionable. Modes of substitution used presently cannot mimic fully diurnal rhythm of glucocorticoid secretion in spite of newly developed drug forms. The risk of glucocorticoid overdose persists, and insulinotherapy need to be adjusted permanently.

Key words:
Addison’s disease, adrenocortical insufficiency, diabetes mellitus type 1, low-dose ACTH test, autoantibodies against 21 hydroxylase, autoimmune hypophysitis, autoimmune polyglandular syndrome, 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1.


Autoři: Kateřina Šimůnková 1,2;  Karel Vondra 1
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha 1;  Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, III. interní klinika VFN 2
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2010; 149: 120-124
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Adrenokortikální insuficience u nemocných s diabetes mellitus 1. typu je významným problémem a zůstavá proto v popředí zájmu řady kliniků. Při jejím vzniku se uplatňují faktory jak autoimunitní, tak i regulační v rámci nedostatečně kompenzovaného diabetu. Problémem je zvláště včasné rozpoznání nedostatečné funkce kůry nadledvin. Diagnostické přístupy nejsou jednotné, předmětem diskuze je zvláště jejich hodnocení.

Problematickým tématem zůstává i léčba zjištěného, zejména subklinického hypokortikalismu u nemocných s diabetem. Dosud užívané substituční režimy nejsou schopné plně nahradit diurnální rytmus glukokortikoidů, a to i přes řadu nově vyvíjených lékových forem. Stále trvá vyšší riziko předávkování glukokortikoidy se svými důsledky, které jsou u diabetiků prvního typu většinou závažné. Trvale jsou nutné úpravy inzulinoterapie.

Klíčová slova:
Addisonova choroba, adrenokortikální insuficience, diabetes mellitus 1. typu, nízkodávkový ACTH test, protilátka proti 21 hydroxyláze, autoimunitní hypofyzitida, autoimunitní polyglandulární syndrom, 11ß-hydroxysteroidní dehydrogenáza typu 1.

Úvod

Funkce kůry nadledvin u diabetes mellitus typu 1 (DM 1) může být ovlivněna více mechanismy. Především se adrenokortikální nedostatečnost (AI) velmi často manifestuje spolu s dalšími autoimunitně podmíněnými endokrinopatiemi v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu (APS). U autoimunitního diabetes mellitus v dospělosti se často zjišťují i adrenokortikální poruchy funkce bez projevů autoimunitní adrenalitidy (AA). Diskutovanou otázkou jsou příčiny této poruchy. Důvodem mohou být změny v regulaci osy hypothalamus – hypofýza – nadledviny (HPA) nebo subklinický hypokortikalismus způsobený desenzibilizací kůry nadledvin vůči stimulačním podnětům v rámci aktivace imunitního systému u autoimunitních onemocnění. Hypokortikalismus se může vyvíjet roky, a přesto nemusí vždy dojít k plné manifestaci Addisonovy nemoci (AD). Riziko nepoznaného subklinického hypokortikalismu spočívá ve skutečnosti, že může dojít k jeho první manifestaci v zátěžových situacích (stres, operace) formou život ohrožující addisonské krize. Proto je důležité sníženou funkci kůry nadledvin včas diagnostikovat. V současnosti jsou stále subklinické formy hypokortikalismu diagnostickým problémem a jsme svědky dalšího vývoje v diagnostických přístupech.

Autoimunitní polyglandulární syndrom

Nejčastější a velmi dobře popsanou asociací je kombinace DM1 a autoimunitní thyroiditidy (1). Nejvzácnější, ale nejzávažnější je kombinace DM1 a Addisonovy choroby (AD).

V rámci APS 2 nacházíme řadu orgánově specifických i nespecifických protilátek v séru pacienta (2). Protilátky proti kůře nadledvin (ACA) jsou protilátky orgánově specifické zaměřené proti cytoplazmatickému antigenu všech tří vrstev kůry nadledvin. ACA jsou však nespecifické, protože mohou zahrnovat celou řadu protilátek proti strukturám nadledvin. Tyto protilátky jsou detekovány až u 61 % pacientů s autoimunitní AD. Vzhledem k nespecifičnosti ACA protilátek nemusí jejich přítomnost vést k manifestaci AD. Stanovují se nepřímou imunofluorescencí (3).

Specifickým orgánovým antigenem je protilátka proti enzymu 21-hydroxyláze (21-OH Ab). Nacházíme ji pozitivní cca v 78 % případů autoimunitní AD. V populaci pacientů s autoimunitním onemocněním se pak nachází pozitivita v 1,4 % případů (4). Protilátka 21-OH Ab je považována za nejcitlivější marker autoimunitní AD a je vysoce specifická pro rozvoj klinické formy AD. Stanovení se provádí pomocí imunoprecipitace (3).

V popředí zájmu autorů je stále role protilátek jako markerů přítomnosti AA a progrese do manifestní AD (5–7). Protilátky mohou být zjišťovány mnoho let nebo měsíců před vznikem vlastního onemocnění, a mohou tak být markery počínajícího onemocnění. Existují stavy s dlouholetou přítomností protilátkové aktivity bez další progrese poruchy funkce orgánu. Proto můžeme odlišit fáze poškození orgánu na potencionální, subklinické a klinické, které daly podklad pro klasifikaci poškození kůry nadledvin na 4 stupně (4).

V současnosti se stále častěji doporučuje hodnocení snížené funkce kůry nadledvin pomocí nízkodávkového ACTH testu, i když jsou naopak studie, které zpochybňují superioritu nízkodávkového testu nad klasickým 250 mikrogramovým stimulem. Řada prací ukazuje, že při hodnocení adrenokortikální funkce je výhodné vyšetření kortizolu ve slinách (8). Zásadní výhodou je neinvazivnost odběru a odpadnutí stresových faktorů ovlivňujících koncentrace sérového kortizolu a možnost odběru i v nestandardních podmínkách mimo ambulanci. Stanovení kortizolu ve slinách je ale spojeno s některými metodickými problémy a nutností dodržovat strikně zásady správného odběru slin. Metodická nejednotnost neumožňuje vypracovat obecně přijatelná referenční rozmezí. Je proto na jednotlivých pracovištích, aby si stanovila referenční meze pro jími používanou metodiku. Z těchto a některých dalších důvodů použití slinného kortizolu v diagnostice hypokortikalismu nebylo zatím obecně akceptováno.

Jak vyplývá z Betterleho práce, existují rozdíly v progresi AA v závislosti na věku pacienta. U dětí je vyšší riziko vzniku manifestní AD a není závislé na titru protilátek ACA/21-OH Ab (kumulativní riziko 100% za 11 let). U dospělých je riziko progrese AA nízké a koreluje s výší titru ACA/21-OH a HLADR3 (kumulativní riziko 21 %) (9–11).

U dětí s autoimunitními endokrinopatiemi jsou protilátky ACA/21-OH Ab pozitivní většinou kolem 1,7 % a při jejich pozitivitě dochází vždy k rychlé progresi AA do klinicky manifestní AD. U dospělých pacientů s autoimunitními endokrinopatiemi dochází pouze u 50 % pacientů s pozitivními protilátkami ACA/21-OH Ab k progresi hypokortikalismu, vývoj onemocnění je velmi pomalý a většinou se stabilizuje v subklinické formě (12, 13).

V popředí zájmu je také možná obnova funkce kůry nadledvin po řadě let trvající snížené funkce. Po vymizení protilátkové aktivity může dojít v dospělosti k obnovení normální funkce kůry nadledvin ve stupni 1 a podle některých autorů i ve stupni 2 (14). Jsou popsány i ojedinělé případy několikaletého trvání manifestní AD s mírně pozitivními protilátkami proti kůře nadledvin, u kterých po několika letech došlo k úplné úpravě funkce nadledvin (15). Částečná či téměř plná obnova funkce kůry nadledvin je popisována po parciální resekci nadledvin pro tumor nebo po hemoragiích do nadledvin (16, 17). Tato pozorování naznačují, že funkční restituce záleží především na rozsahu zachovalé kůry. V mechanismu se předpokládá trofický vliv kompensatorně zvýšené koncentrace ACTH. Význam protilátek ve spojitosti s obnovou adrenálních funkcí u autoimunitní adrenalitidy je zatím nejasný (15).

Prediktivní hodnota protilátek ACA/21-OH Ab pro rozvoj AD, jak vyplývá ze studií, kolísá mezi jednotlivými studiemi, variační šíře se pohybuje od 0–90 %. Rozvoj AD závisí na řadě faktorů, jako je věk pacienta při vstupu do studie, délka sledování pacienta, stav nadledvin v době provádění studie, výše titru protilátek, genetické pozadí pacienta a na již existujícím autoimunitním onemocnění pacienta (6, 9, 10, 18, 19). U autoimunitního DM1 nacházíme protilátkovou aktivitu 21 OH Ab přibližně v 0,5–1,5 % případů (19, 20). Pozitivita ACA je detekovatelná u 4 % diabetiků s i bez APS 2 a k manifestaci AD dochází u 0,4–1,2 % (13, 21).

Mezi další protilátky patří protilátky proti buňkám produkujícím steroidy (StCAs), proti 17α hydroxyláze (17α-OH Ab) a proti p450 štěpící postranní řetezce (p450scc). Tyto protilátky se ale nacházejí většinou ve spojitosti s autoimunitním postižením gonád. Pokud zachytíme pozitivní StCAs, cca u 10 % pacientů nenalezneme pozitivní 17α-OH Ab a p450scc. To ukazuje, že u předčasného ovariálního selhání se uplatňují ještě další enzymy steroidogenze, jako je 3ß hydroxysteroidní dehydrogenáza (22).

Protilátky proti hydrokortizonu byly popsány u pacientů s AIDS s poškozením nadledvin, ale nikdy nebyly detekovány u autoimunitní AD. Blokující protilátky proti ACTH receptoru nebyly doposud definitivně popsány (23).

V rámci screeningu se doporučuje u nemocných s protilátkovou pozitivitou proti kůře nadledvin, resp. u nemocných s dalšími autoimunitními endokrinopatiemi provádět klasický 250 μg ACTH test nebo nízkodávkový test. Pacienti s patologickým nálezem při stimulačním testu by měli být sledováni se 4 až 6měsíčním odstupem (12, 13, 24). Podle některých autorů se doporučuje provádět protilátkový screening u nemocných s autoimunitními onemocněními každé 2–3 roky až do věku 75 let včetně screeningu jejich příbuzných prvního stupně (20, 21).

Poruchy funkce osy hypothalamus – hypofýza – nadledviny u diabetes mellitus typu 1

Poruchy můžeme rozdělit podle autoimunitní a neautoimunitní etiologie. U nemocných s APS 2 je jedním z prvních funkčních projevů autoimunitního postižení kůry nadledvin snížená citlivost na podané ACTH (25). Vyšší koncentraci ACTH v séru ve srovnání se zdravými jedinci je možné chápat jako kompenzační adaptaci na subklinický hypokortikalismus, která udržuje normální sekreci kortizolu. Giordano et al. (25, 26) ve svých studíích s minimální a maximální stimulací osy HPA zjištoval u jedinců bez AA, ale s jiným chronickým autoimunitním onemocněním, vymizení sekreční odpovědi kůry nadledvin na minimální stimulační dávky ACTH a naopak zvýšení odpovědi osy HPA v průběhu CRH testu. Snížení odpovědi na minimální stimulační podnět bylo nalezeno ve všech vrstvách nadledviny (25). Tyto změny jsou vysvětlovány jako důsledek aktivace imunitního systému u autoimunitních onemocnění. Objevující se cytokiny vykazují jak inhibiční, tak stimulační efekt na osu HPA (27–29). Stimulační vliv cytokinů vysvětluje chronickou aktivaci osy HPA a zvýšení hladiny ACTH v séru. Cytokiny mohou mít také přímý stimulační a inhibiční efekt na kůru nadledviny a sekreci kortizolu. Je možné, že přímý efekt cytokinů vede k chronické stimulaci osy HPA s vyšším ACTH v séru a hyperreaktivitou osy HPA na stimulační podněty s výraznější a prodlouženou sekreci ACTH a desenzibilizací kůry nadledviny k ACTH stimulaci (24, 25, 30). Snížená odpověd na minimální stimulační dávky ACTH je podle Giordana (25, 26) nejčasnějším projevem snížené funkce kůry nadledvin.

V rámci APS 2 může také dojít k infiltraci předního laloku hypofýzy lymfocyty, což může indukovat změny v sekreci ACTH (26). I když do nedávna byla autoimunitní hypofyzitida (AH) považována za velmi vzácné onemocnění, současné poznatky ukazují, že je mnohem častější, než se předpokládalo (31). Zatím není dostatečně znám genetický podklad a faktory prostředí, které predisponují jedince k rozvoji AH (32). AH se vyskytuje častěji u mladých žen v poměru k mužům 6 : 1. V akutní fázi se AH projevuje akutním deficitem ACTH, v kombinaci s deficitem TSH. Vzácně dochází až k apoplexii hypofýzy. Pacientů s chronickou formou AH je extrémě málo. Jako nejčastější a nejčasnější deficit hypofyzárních homornů u AH se uvádí ACTH, a to v 57 %, následuje TSH v 49 %, gonadotropní v 52 % a růstového hormonu v 39 %, deficit v prolaktinu v 23 %. Zdá se, že existuje řada kombinací defektů v sekreci hormonů hypofýzy v rámci AH.

Z experimentu na zvířecích modelech vyplývá, že opakované hypoglykémie u DM1 vedou ke změněné citlivosti osy HPA na různé podněty. U DM1 nemocných i u experimentálně navozeného diabetu u zvířecích modelů s nedostatečně kompenzovaným diabetem se nachází zvýšená aktivita osy HPA a pravděpodobně je změněno centrální řízení regulace osy HPA. Dochází i ke změněné odpovědi na stres, která je snížena. Otázkou je, zda dochází ke snížené citlivosti tkání na glukokortikoidy (GC) nebo k poruše funkce osy HPA. Předmětem studia je, zda výše uvedené změny jsou dány hyperinzulinémií při terapii DM1 nebo pouze hypoglykemií a chronickou stimulací osy HPA. Chan prokázal, že sám inzulín nezávisle na hypoglykemii může stimulovat HPA osu. Výraznější změny byly ale nalézány, pokud byla přítomna i hypoglykémie (33, 34). U DM1 dochází pravděpodobně ke zvýšené stimulaci HPA osy, jak lze soudit ze zvýšeného 24hodinového množství močového kortizolu, vyšší hladiny kortizolu v séru, změněného cirkadiálního rytmu se zvýšenou hladinou kortizolu ve večerních hodinách a sníženou v ranních hodinách.

Hypoglykémie způsobuje poruchu ve funkci kontrainzulárních hormonů a vede ke snížené schopnosti rozpoznávat opakované hypoglykémie. Při zlepšení kompenzace diabetu (ve smyslu snížení jeho lability) je tento stav reverzibilní do 2–3 týdnů (35). V mechanismu se velmi pravděpodobně uplatňuje nepřiměřeně nízká sympatoadrenální reakce na hypoglykémii spolu s nemožností snížit inzulinémii danou terapií a zvýšit sekreci glukagonu (při insuficienci beta buněk je porušena sekrece glukagonu). Podkladem snížené sympatoadrenální odpovědi na opakované hypoglykémie by mohla být opakovaně zvýšená koncentrace kortizolu v séru i v mozku. V experimentu s infuzí kortizolu v množství, která odpovídá koncentraci kortizolu vyplavenému při reakci na hypoglykémii, se snížila odpověď adrenalinu a noradrenalinu na hypoglykémii i v dalších dnech po podání kortizolu (36). U hypokortikalismu ale nemůže dojít k opakovanému uvolnění takového množství kortizolu v reakci na hypoglykémii, a proto k těmto změnám u hypokortikalismu nedochází (37, 36). Mechanismus, jakým působí hladina glukózy v séru na sympatoadrenální aktivitu, není dosud podrobně znám. Pravděpodobně zde nepůsobí jen zvýšená sekrece kortizolu, ale mohou se uplatňovat i změny v metabolismu glukokortikoidů (GC) na tkáňové úrovni (35).

Adrenokortikální hypofunkce v souvislosti se změnou tkáňového metabolismu kortizolu

Za posledních 20 let se zcela změnil pohled na metabolismus glukokortikoidů (GC). Dříve za hlavní regulátor účinku glukokortikoidů na intracelulární úrovni byla považována koncentrace glukokortikoidních receptorů (GR). Dnes je za hlavní regulátor na tkáňové prereceptorové úrovni povážován enzym 11ß-hydroxysteroidní dehydrogenáza (11ß-HSD), která má dvě izoformy 11ß-hydroxysteroidní dehydrogenáza typu 1 (11ß-HSD1) a 11ß-hydroxysteroidní dehydrogenáza typu 2 (11ß-HSD2). 11ß-HSD1 je tzv. jaterní typ izoformy enzymu 11ß-HSD. Působí převážně reduktázovou aktivitou a umožňuje konverzi neaktivního kortizonu na aktivní kortizol. Touto reakcí zesiluje účinnost kortizolu na celulární, tkáňově specifické, prereceptorové úrovni a to nezávisle na koncentraci GC v plazmě. Přítomnost enzymu v organismu je ubikviterní. Nejvyšší koncentrace 11ß-HSD1 nacházíme ve tkáních s přímým vztahem k metabolismu GC, hlavně jsou to játra, kosterní svaly, tuková tkáň, mozek, oko, kosti, cévní stěny a gonády (38).

11ß-HSD1 je mikrosomální enzym. Jeho aktivita je bidirekcionální, vykazuje jak aktivitu reduktázovou, tak dehydrogenázovou na rozdíl od 11ß-HSD2, která má pouze dehydrogenázovou aktivitu. Tento posun ve funkci enzymu je dán lokalizací enzymu uvnitř endoplazmatického retikula (ER) a výlučnou lokalizací kofaktoru a koenzymu 11ß-HSD1 uvnitř ER (38,39).

Aktivitu enzymů 11ß-HSD lze sledovat v séru a v moči. Expresi mRNA enzymů v jednotlivých tkáních lze zjistit pomocí biopsie. Dynamickými testy lze hodnotit rychlost interkonverze kortizonu na kortizol za různých patofyziologických stavů v organismu i v jednotlivých tkáních. Podstatou dynamických testů je sledování konverze podaného substrátu (kortizon nebo kortizol) a následné měření poměru kortizolu a kortizonu v séru nebo ve tkáni. Tento kortison acetátový test se například hojně používá při studiu významu 11ß-HSD1 v rozvoji metabolického syndromu.

U DM1 je jednou z prvních známek adrenokortikální nedostatečnosti tendence k hypoglykémii při klesající potřebě inzulínu v důsledku tkáňového glukokortikoidního deficitu s následným (7) snížením aktivity glukoneogeneze a zvýšením inzulínové senzitivity. Otázka, ve kterém stupni funkčního poškození kůry nadledvin se tyto projevy u DM1 začnou objevovat, nebyla dosud v literatuře řešena. Lze spekulovat, že se pravděpodobně objevují ve stupni dvě až tři, kdy dochází k poškození zóny fascikulaty (19).

K dispozici nejsou ani studie zaměřené na vztah DM1 a aktivity 11ß-HSD1. Chronická hyperglykémie, hyperinzulinémie u obezity a DM2 je spojená se sníženou aktivitou 11ß HSD1 jak v experimentu, tak po podání kortizon acetátu perorálně u člověka (40–43). Zda tuto změnu v aktivitě enzymu způsobuje pouze inzulín a snížená citlivost tkání k inzulínu, není jednoznačně prokázáno. Podle některých prací je možné, že u DM1 je dominantním faktorem ovlivňujícím aktivitu 11ß-HSD1 hyperglykémie, a tím i zvýšená nabídka substrátu pro H6PDH (44, 45). Tuto hypotézu podporují i výsledky studií na buněčných kulturách prokazující pokles aktivity 11ßHSD1 při absenci glukózy (40). U zdravých jedinců se zdá být liminujícím faktorem aktivity 11ß-HDS1 hydrolýza G6P (45).

Dalším faktorem ovlivňujícím metabolismus glukokortikoidů u DM1 jsou 5α nebo ß reduktázy. Za metabolickou degradaci kortizolu je zodpovědná 5α a ß reduktáza, která mění kortizol na tetatrahydroprodukty. Které faktory ovlivňují aktivitu těchto enzymů, není zcela jasné, diskutuje se o vlivu nutričního stavu, inzulínu, lipidů a dostupnosti substrátu (47).

U obezních pacientů se zdá, že snížená aktivita 11ß-HSD1 v játrech zjištěná pomocí podání kortizon actetátu per os, je doprovázena zvýšenou reduktázovou aktivitou 5α reduktázy. Tím dochází ke zvýšenému odbourávání kortizolu v ledvinách a kompenzační aktivaci HPA osy (40).

Závěr

Problematika adrenokortikální hypofunkce u diabetiků 1. typu zůstavá i v současnosti v popředí zájmu řady kliniků. V její patogenezi se uplatňují autoimunitní i regulační faktory, zejména v souvislosti s nedostatečnou kompenzací diabetického syndromu. Včasné rozpoznání je obtížné, diskutuje se o nejvhodnějších diagnostických přístupech a hledá se konsenzus vhodný pro širší klinickou praxi.

Zkratky

  • 11ß-HSD 1 a 2 – 11ß-hydroxysteroidní dehydrogenáza typu 1 a 2
  • 17α-OH Ab – protilátka proti 17α hydroxyláze
  • 21-OH Ab – protilátka proti 21-hydroxyláze
  • AA – autoimunitní adrenalitida
  • ACA – protilátky proti adrenálnímu kortexu
  • ACTH – adrenokortikotropní hormon
  • AD – Addisonova choroba
  • AH – autoimunitní hypofyzitida
  • AI – adrenální insuficience
  • APS1 – polyglandulární autoimunitní syndrom typu 1
  • APS 2 – polyglandulární autoimunitní syndrom typu 2
  • AITD – autoimunitní thyroiditida
  • CBG – transkortin
  • CRH – kortikotropin – releasing hormon
  • DM1 – diabetes mellitus typu 1
  • ER – endoplasmatické retikulum
  • GC – glukokortikoidy
  • GR – glukokortikoidní receptory
  • G6P – glukóza-6-fosfát
  • HPA – hypothalamo-hypofyzární-adrenální osa
  • H6PDH – hexoza-6-fosfát dehydrogenáza
  • NADP(H) – nikotinamid adenin dinukleotid fosfát
  • PRA – plazmatická reninová aktivita
  • POF – předčasné ovariální selhání
  • p450scc – protilátka proti p450 štěpící postranní řetezce
  • StCAs – protilátky proti buňkám produkujícím steroidy
  • TSH – tyreotropní hormon

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Kateřina Šimůnková, PhD.
Endokrinologický ústav
Národní třída 8, 116 94 Praha 1
fax: +420 224 905 330, e-mail: ksimunkova@endo.cz


Zdroje

1. Vondra K, et al. Diabetes mellitus dospělých diabetiků 1. typu v závislosti na přítomné autoimunitní tyroiditidě vykazuje imunologické, funkční a klinické odlišnosti. Čas Lék čes 2007; 146: 267–272.

2. Kahaly JG, et al. Diabetes mellitus typ 1 als Teil des polyglandularen Autoimmunsyndroms. Diabetes Stoffwechsel 1997; 6: 19–27.

3. Betterle C. Addison’s disease and autoimmune polyglandular syndrome. In: Geenen V, Chrosus G, Immunoendocrinology in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc. Publisher 2004.

4. Betterle C, et al. Adrenal cortex autoantibodies in subjects with normal adrenal function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 85–99.

5. Coco G, et al. Estimated risk for developing autoimmune Addison’s disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1637–1645.

6. Laureti S, et al. Etiological diagnosis of primary adrenal insufficiency using an original flowchart of immune and biochemical markers. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3163–3168.

7. Schatz DA, et al. Autoimmune polyglandular syndrome. II: Clinical syndrome and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 339–52.

8. Marcus-Perlman Y, et al. Low-dose ACTH (1 microg) salivary test: a potential alternative to the classical blood test. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 215–218.

9. Betterle C, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997a; 82: 932–938.

10. Betterle C, et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases: markers of high progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997b; 82: 939–942.

11. Betterle C, et al. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine Syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002; 23: 327.

12. Liu E, et al. Type 1A diabetes mellitus – associated autoimmunity. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31(2): 391–410.

13. Falorni A, et al. Autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type II. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31(2): 369–389.

14. De Bellis A, et al. Prolactin and autoimmunity. Pituitary 2005; 8: 25–30.

15. Smans LC, et al. Partial recovery of adrenal function in a patient with autoimmune Addisons disease. J Endocrinol Invest 2008; 31: 672–674.

16. Brauckhoff M, et al. Critical size of residual adrenal tissue and recovery from impaired early postoperative adrenocortical function after subtotal bilateral adrenalectomy. Surgery 2003; 134(6): 1020–1027; discussion 1027–1028.

17. Guichelaar MM, et al. Transient adrenocortical insufficiency following traumatic bilateral adrenal hemorrhage. J Trauma 2004; 56(5): 1135–1137.

18. Yu L, et al. DRB104 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 328–335.

19. Barker JM, et al. Endocrine and immunogenetic testing in individuals with type 1 diabetes and 21-hydroxylase autoantibodies: Addison’s disease in a high-risk population. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 128 – 134.

20. Barker JM. Type 1 Diabetes – associated autoimmunity: Natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1210–1217.

21. Dittmar M, et al. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2983–2992.

22. Betterle C, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39: 35–43.

23. Wilkin TJ. Receptor autoimmunity in endocrine disorders. N Engl J Med 1990; 323: 1318–1324.

24. Laureti S, et al. Low dose (1 microg) ACTH test in the evaluation of adrenal dysfunction in pre-clinical Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53(1): 107–115.

25. Giordano R, et al. Adrenal sensitivity to adrenocorticotropin 1–24 is reduced in patients with autoimmune polyglandular syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 675–680.

26. Giordano R, et al. Corticotrope hypersecretion coupled with cortisol hypo-responsiveness to stimuli is present in patients with autoimmune endocrine diseases: evidence for subclinical primary hypoadrenalism. Eur J Endocrinol 2006; 155: 421–428.

27. Wick G, et al. Immunoendocrine communication via the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in autoimmune diseases. Endocr Rev 1993; 14: 539–563.

28. Rotondi M, et al. Elevated serum interferon-γ-inducible chemokine-10/CXC chemokine Ligand-10 in autoimmune primary adrenal insufficiency and in vitro expression in human adrenal cells primary cultures after stimulation with proinflammatory cytokines. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2357–2363.

29. Ehrhart-Bornstein M, et al. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis. Endocr Rev 1998; 19: 101–143.

30. Aimaretti G, et al. Hypopituitaric patients with corticotropin insufficiency show marked impairment of the cortisol response to ACTH (1–24) independently of the duration of the disease. J Endocrinol Invest 2003; 26: 49–55.

31. Caturegli P. Autoimmune hypophysitis: An underestimated disease in search of its autoantigen(s). J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2038–2040.

32. Weetman PA. Autoimmune diseases in endocrinology. Totowa, NJ: Humana Press 2008; 370–371.

33. Chan O, et al. Insulin alone increases hypothalamo-pituitary-adrenal activity, and diabetes lowers peak stress response. Endocrinology 2005; 146: 1382–1390.

34. Chan O, et al. Diabetes and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis. Minerva Endocrinol 2003; 28(2): 87–102.

35. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 2005; 54: 3592–3601.

36. Davis MR, et al. Counterregulatory adaptation to recurrent hypoglycemia in normal humans. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 995–1001.

37. McGregor VP, et al. Elevated endogenous cortisol reduces autonomic neuroendocrine and symptom responses to subsequent hypoglycemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: E770–E777.

38. Tomlinson JW, et al. 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: A tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocr Rev 2004; 25: 831–866.

39. Seckl JR, et al. Glucocorticoids and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in adipose tissue. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 359.

40. Rask E, et al. Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1418–1421.

41. Andrews CR, et al. Abnormal cortisol metabolism and tissue sensitivity to cortisol in patients with glucose intolerance. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5587–5593.

42. Rask E, et al. Tissue specific changes in peripheral cortisol metabolism in obese women incerased adipose 11beta HSD1 activity. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3330–3336.

43. Stewart PM. Tissue-specific Cushing’s syndrom uncovers a new target in treating the metabolic syndrome – 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Clin Med 2005; 5: 142–146.

44. Krebs M, et al. Free fatty acids inhibit the glucose stimulated increase of intramuscular glucose 6 phosphatase concetration in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2153–2160.

45. Walker EA, et al. 11beta HSD1 regulation by intracellular glucose 6 phosphate provides evidence for a novel link between glucose metabolism and hypothalamo-pituitary adrenal axis function. J Biol Chem 2007; 282: 27030–27036.

46. Ferguson SE, et al. The effects of different culture media, glucose, pyridine nucleotides and adenosine on the activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat Leydig cells. Mol Cell Endocrinol 1999; 158: 37–44.

47. Wake DJ, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity and the metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol 2004; 215: 45–54.

Tato práce vznikla za podpory grantového projektu IGA MZ ČR NR/9154-3.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se