Desfluran


Desfluran

Desflurane is a halogenated inhalation general anaesthetic agent with low solubility in blood and body tissues, and approximately one-fifih the potency of isoflurane. The low solubility of desflurane facilitates a rapid induction of anaesthesia and precise control of the depth of anaesthesia. Transient airway irritant effects are the most common adverse events during induction of anaesthesia with desflurane; therefore, this agent is not recommended for induction of anaesthesia in paediatric patients. Overall it embodies many of the desirable features of an ideal agent, which include stability to chemical degradation, low solubility in blood and body tissues, negligible metabolism and low potential for hepatorenal toxicity. These favourable physical and pharmacokinetic characteristics should present desflurane as a valuable inhalation anaesthetic agent for the maintenance of general anaesthesia in ambulatory surgery as well as in nonambulatory surgical procedures.

Keywords:

inhalation anaesthetics – desflurane


Autoři: D. Mach
Působiště autorů: ARO, NIP & Urgentní příjem, Nemocnice Nové Město na Moravě, p. o.
Vyšlo v časopise: Anest. intenziv. Med., 31, 2020, č. Supplementum A, s. 14-16

Souhrn

Desfluran je halogenované inhalační celkové anestetikum s nízkou rozpustností v krvi i tkáních a asi pětinovou anestetickou potencí, ve srovnání s isofluranem. Jeho nízká rozpustnost dává předpoklady k rychlému nástupu anestézie a její velmi dobré řiditelnosti. Vzhledem k jeho dráždivosti jej nelze používat k inhalačnímu úvodu v dětské anestézii. Vzdor této nepříjemné vlastnosti však nese řadu vlastností ideálního inhalačního anestetika, jako je chemická stabilita molekuly, nízká rozpustnost, zanedbatelný metabolismus a tím i minimální potenciál k hepatotoxicitě a nefrotoxicitě. Těmito fyzikálními vlastnostmi a farmakokinetickými charakteristikami představuje velmi hodnotné inhalační anestetikum nejen v ambulantní anestézii.

Klíčová slova:

inhalační anestetika – desfluran

1. Farmakokinetické vlastnosti

a) Farmakologická skupina

Desfluran patří do skupiny inhalačních celkových anestetik.

b) Fyzikálně chemické vlastnosti

Jedná se o velmi jednoduchou molekulu methyl-ethyletheru (CH3-CH2-O-CH3), která je fluorována celkově 6 atomy fluoru. Strukturní vzorec je identický s izofluranem, v jedné pozici je však u izofluranu atom fluoru zaměněn atomem chloru. Molekulová hmotnost je 168 D.

Jedná se o čirou, nehořlavou, nevýbušnou, prchavou tekutinu s bodem varu 22,8 °C (při atmosférickém tlaku) s výrazně štiplavým až dráždivým zápachem. Molekula je stabilní a přípravek je adjustován v tmavých lahvích. Neobsahuje stabilizační přísady.

Rozpustnost

Desfluran je unikátní svými nejnižšími rozdělovacími koeficienty krev/plyn (0,42), tkáň/krev a tím i nejmenší rozpustností ze všech halogenovaných inhalačních anestetik. Tyto vlastnosti s sebou nesou velmi rychlý nástup anestézie, dobrou řiditelnost a rychlé probouzení. Podobný farmakokinetický profil má sevofluran (rozdělovací koeficient krev/plyn 0,69) s logicky se překrývajícím klinickým využitím.

Potence a MAC

Desfluran má nejmenší anestetickou potenci ze skupiny halogenovaných inhalačních anestetik. Je tudíž používán ve vyšších koncentracích než ostatní anestetika. Minimální alveolární koncentrace (MAC) je, jako u ostatních inhalačních anestetik, závislá na věku a využití dalších komponent celkové anestézie (např. N20). Použití oxidu dusného snižuje MAC desfluranu u dětí přibližně o 25 %, u dospělých až o 50 %. Minimální alveolární koncentrace jsou uvedeny v tabulce [Tab. 1] a udáváme je v objemových procentech.

Tab. 1. MAC desfluranu dle věku dle SPC
MAC desfluranu dle věku dle SPC

MAC-awake je asi na hodnotě jedné třetiny MAC. Desfluran má při koncetraci na úrovni 1 MAC vyšší anestetickou potenci měřenou pomocí bispektrálního indexu (BIS).

Dávkování a systémy pro aplikace

Pro aplikaci desfluranu je využíván speciálně konstruovaný temperovaný odpařovač, umožňující přesné dávkování par anestetika, vzdor jeho teplotě varu v blízkosti pokojové teploty (22,8 °C). Při průchodu nosné směsi odpařovací komorou u klasicky konstruovaného odpařovače by docházelo k odpaření enormního množství anestetika. Zároveň by docházelo k jeho výraznému ochlazování (měrné skupenské teplo varu). Desfluranový odpařovač je proto konstruován tak, že je ohřívaný na 39 °C a v odpařovací komoře je vytvořen tlak okolo 1500 mm Hg. Tyto standardní podmínky brání jeho překotnému varu a přes dávkovací ventil je odpařené anestetikum dávkováno přímo do nosné směsi, která odpařovací komorou neprochází.

Eliminace, degradace in vitro a in vivo

• Eliminace desfluranu

Desfluran je eliminován z organismu stejnou cestou, jako je přijímán. Exhalace je tudíž základní cestou ke snižování množství anestetika v organismu. Po vypnutí odpařovače se vytváří koncentrační gradient směrem z tkání do alveolů a z alveolů do anestetického systému. Metabolická cesta je naprosto okrajová (0,02%) a nemá klinický význam.

• Degradace a absorbce desfluranu in vivo

Pro techniky s nízkým příkonem čerstvých plynů (low/minimal flow) je zásadní i absorbce plynného anestetika pohlcovačem oxidu uhličitého. Za podmínek mírného obsahu vodních par v natronovém, nebo baryovém vápně, je absorbce zanedbatelná. U suchého natronového vápna je třeba počítat s interakcí s kyselinou křemičitou a absorbci určitého množství desfluranu.

Desfluran může reagovat s absorbenty vysušeného oxidu uhličitého (CO2) a vytvořit oxid uhelnatý, který může vést u některých pacientů ke zvýšení hladin karboxyhemoglobinu.

Znečištění životního prostředí

Dnes již nikdo nepochybuje o tom, že lidmi produkované a uvolňované skleníkové plyny (GHG) jsou odpovědné za globální oteplování naší planety se všemi důsledky. Mezi ty nejvýznamnější patří oxid uhličitý, metan, oxid dusný, halogenované uhlovodíky. Skutečný vliv jednotlivých GHG na oteplování je vyjádřen takzvaným potenciálem globálního oteplování (GWP). Je měřítkem toho, kolik tepla v atmosféře zachytí určitý GHG v určitém časovém horizontu ve vztahu k CO2 (hodnota GWP pro oxid uhličitý je 1). Potenciál přispět ke globálnímu oteplování konkrétních látek závisí na dvou důležitých vlastnostech. Kapacitě radiačního působení, což je množství energie na jednotku plochy absorbované skleníkovým plynem, které by jinak bylo ztraceno do vesmíru. Druhou nesmírně důležitou vlastností je životnost částice plynu v atmosféře.

Kapacity radiačního působení halogenovaných anestetik (éther, izofluran, desfluran, enfluran) se od sebe příliš neliší. Sevofluran má kapacitu asi o 25 % nižší než anestetika ostatní. Halotan má díky absenci etherové skupiny v molekule tuto radiační aktivitu ještě poloviční než sevofluran.

Velké rozdíly mezi anestetiky však najdeme v jejich atmosférickém poločase (životnosti částice plynu v atmosféře). Sevofluran jej má 1 rok, izofluran 3 roky a desfluran dokonce 14 let. Tato vysoká atmosférická stabilita molekuly desfluranu je dána strukturálním vzorcem a jeho reaktivitou s „uklízeči“ v atmosféře.

Desfluran je tudíž látkou s vysokým potenciálem globálního oteplování GWP a měli bychom ji s touto znalostí i používat. Vysoké koncentrace potřebné k anestézii a vysoký GWP by nás měly vždy vést k technikám low/ minimal flow.

Low flow, minimal flow anestezie

Farmakokinetika desfluranu dává předpoklad elegantního využití techniky low a minimal flow při vedení anestézie. Při nízkém rozdělovacím koeficientu krev/plyn je řiditelnost anestézie, i při jakési neohrabanosti těchto technik, velmi dobrá. Vzhledem k nízké anestetické potenci (nutnosti vyšších koncentrací) a nezpochybnitelným ekologickým souvislostem, je v zásadě technika low/minimal flow jedinou cestou, jak toto anestetikum v klinické praxi používat.

c) Metabolismus a toxicita

Desfluran je ze všech klinicky používaných halogenovaných anestetik nejméně metabolizován. Podíl metabolické degradace jaterním parenchymem je udáván kolem 0,02 % (izofluran 0,2 %, sevofluran 4 %). Eliminace naprosté většiny desfluranu z těla probíhá vydýcháním. Vlastní zlomkový metabolismus probíhá stejnou cestou jako u izofluranu (jaterní oxidázový enzymatický systém CYP – cytochrom P 450). Ani při delších anestéziích nedochází k významnějšímu zvýšení sérové hladiny fluoridu. Orgánová toxicita vlastního desfluranu je tudíž velmi málo pravděpodobná.

2. Farmakodynamické účinky

a) Mechanismus účinku, účinek na centrální nervový systém

Mechanismus účinku inhalačních anestetik je rozebrán detailně v předchozím textu o sevofluranu. Nelze očekávat, že by se mechanismus působení na nervovou tkáň mezi jednotlivými halogenovanými uhlovodíky nějak zásadně lišil.

Působení desfluranu na aktivitu mozkové tkáně a nitrolební perfůzi je velmi podobné, jak jej známe u izofluranu. Anestézie desfluranem vede k nitrolební vazodilataci, poklesu vaskulární rezistence, zvýšení perfůze, ale současně i k poklesu spotřeby kyslíku mozkovou tkání. Při vyšších koncentracích může vést vazodilatace k nárůstu ICP. U pacientů s již zvýšeným nitrolebním tlakem se proto desfluranové anestézii raději vyhýbáme.

Se zvyšující se dávkou (MAC) dochází k útlumu EEG aktivity, která přechází u koncentrací 1,7 MAC k fenoménu „burst suppression“.

b) Dýchací systém

Základní ovlivnění dýchacího systému desfluranovou anestézií odpovídá účinkům anestézie izofluranové. Prohlubující se anestézie vede postupně ke změlčení dýchání, nárůstu dechové frekvence, alveolární hypoventilaci s hyperkapnií a konečně k apnoi. Významnou odlišností tohoto anestetika je jeho chování při inhalačním úvodu. Jako velmi dráždivý plyn vede snadno ke kašli, zadržování dechu, laryngospasmu a současně zvýšení sekrece v dýchacích cestách a slinných žlázách. Tato vlastnost jej diskvalifikuje z inhalačního úvodu u dětí i dospělých.

c) Kardiovaskulární systém

Obecně lze efekt desfluranu na kardiovaskulární systém srovnat s účinky ostatních moderních inhalačních anestetik. Můžeme proto očekávat především pokles periferní vaskulární rezistence, mírný vzestup srdeční frekvence, postupně pokles tlaku a u zdravého srdce jen malý negativně inotropní efekt. Srdeční výdej zůstává zachován s ohledem na menší vliv na kontraktilitu než periferní rezistenci. Senzitizace myokardu k arytmogennímu účinku adrenalinu je významně menší (asi 4×) než u halotanu.

Určitým specifikem je desfluranem indukovaná stimulace sympatického nervového systému s možnou tachykardií a hypertenzí. Tuto musíme očekávat především při rychlém navyšování koncentrace zpočátku anestézie. Může mít své negativní důsledky u kompromitovaného myokardu s hraniční koronární perfůzí.

d) Gastrointestinální systém, játra, ledviny

V klinicky používaných koncentracích (do 2 MAC) není prokrvení ledvin významně ovlivněno desfluranouvou anestézií. Při minimální biodegradaci nedochází ke zvyšování sérových hladin fluoridů ani při dlouhé expozici.

Celkové prokrvení jater se v desfluranové anestézii mírně snižuje, což jde na vrub mírnému snížení průtoku portálním řečištěm.

Vzhledem k minimální metabolické degradaci desfluranu není při jeho použití popisována nefrotoxicita ani hepatotoxicita.

e) Neuromuskulární systém

Desfluran potencuje účinek nedepolarizujících i depolarizujících myorelaxancií. Projeví se to jejich sníženou spotřebou v průběhu anestézie. Tento účinek je úměrný použité koncentraci desfluranu a je srovnatelný s ostatními inhalačními anestetiky. U vrozených myopatií je použití desfluranu a suxamethonia spojeno s rizikem rozvoje maligní hypertermie.

U pacientů se svalovou dystrofií je podání halogenovaných inhalačních anestetik spojeno se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy a hyperkalemie.

3. Klinické použití

a) Indikace

Dětská anestezie

Desfluran je použitelným anestetikem v pediatrické praxi. Jeho nevýhodou zůstává velká dráždivost směrem k dýchacím cestám a proto nemožnost jeho využití k inhalačnímu úvodu. Použití desfluranu v pediatrické praxi je detailně popsáno v následujícím textu.

Anestezie v neurochirurgii, pacient s nitrolební hypertenzí

Desfluran je anestetikum využitelné v anesteziologické péči o neurochirurgické pacienty. Při jeho volbě vycházíme ze znalostí o jeho působení na nitrolební perfůzi a metabolismus. Desfluran snižuje cerebrální vaskulární rezistenci se současným poklesem spotřeby kyslíku mozkovou tkání. Cévní reaktivita k CO2 je za anestézie zachována. Desfluranem indukovaná nitrolební vazodilatce může vést k nárůstu nitrolebního tlaku u pacientů s již sníženou nitrolební compliance.

U pacientů s klinicky významnou nitrolební hypertenzí bychom se proto měli inhalačním anestetikům vyhnout (až do otevření dury).

Anestezie pacientů vyššího věku

Použití desfluranu u geriatrických pacientů může těžit s dobré řiditelnosti anestézie a rychlého buzení. Vždy je však třeba brát na zřetel desfluranem indukovanou sympatomimetickou reakci, která může u kardiálně handikepovaných pacientů způsobit komplikace. Neexistují jasná a přesvědčivá data o vlivu desfluranu na nižší výskyt kognitivní dysfunkce v pooperačním období.

Pacient s vysokým BMI

Desfluran má teoreticky řadu výhodných farmakokinetických vlastností, kterých lze využít u pacientů s vysokým BMI. Nejnižší koeficient rozpustnosti krev/plyn a tuk/plyn vytváří podmínky pro velmi rychlé buzení a dobrou řiditelnost anestézie i u pacientů s vysokým podílem tělesného tuku.

Ambulantní anestezie

Desfluran se díky svým vlastnostem jeví jako vhodné anestetikum pro ambulantní anestézii (s výjimkou inhalačního úvodu).

b) Kontraindikace

Desfluran je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí k halogenovaným inhalačním anestetikům a u pacientů se známou (nebo geneticky vázanou) dispozicí k maligní hypertermii.

Vzdor jeho minimálnímu metabolickému odbourávání desfluran by neměl být používán u pacientů po předchozí halogenovanými anestetiky navozené hepatitidě.

Jeho výrazná dráždivost jej kontraindikuje k inhalačnímu úvodu u dětí. Vyhnout se mu musíme u pacientů, kde aktivace sympatiku (tachykardie a hypertenze) může způsobit deterioraci chronického (ale i akutního) onemocnění (dekompenzovaná hypertenze, nestabilní ICHS, hypertrofická KMP).

c) Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky (s výskytem v jednotkách až desítkách procent) patří nauzea, zvracení, hypersekrece slin, agitace, bolest hlavy, závratě, kašel, laryngospasmus, apnoe, hypertenze, tachykardie v důsledku aktivace sympatiku, abnormální EKG. Sevofluran může vyvolat maligní hypertermii. 

d) Lékové interakce

Léky se sedativním a hypnotickým účinkem a oxid dusný potencují anestetické účinky desfluranu a snižují hodnotu MAC, čehož je v praxi hojně využíváno. Desfluran potencuje účinek běžně používaných nedepolarizujících relaxancií i suxamethonia. Anestetická koncentrace desfluranu sníží ED95 u suxamethonia o 30 % a u běžných nedepolarizujících relaxancií až o 50 %.

e) Těhotenství a laktace

Stávající SPC pro desfluran v České republice uvádí, že není k dispozici dostatek údajů o použití desfluranu u těhotných. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, takže se má desfluran použít u těhotných a u žen nepoužívajících antikoncepci ve fertilním věku jen v případě nezbytné nutnosti. Současně udává, že není k dispozici dostatek údajů o použití desfluranu u kojících žen.


Zdroje
  1. Brunton Laurence L. Goodman Gilmann’s The Phar-macological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition 2011, McGrawHill , ISBN 978-0-07-162442-8.
  2. Miller I, Ronald D. Miller’s anesthesia. Eighth edition. 2015. Philadelphia. Elsevier Inc.ISBN 978-0-323-31479-4.Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Klinická anesteziologie. 6.vydání. Praha: Grada;2015, ISBN: 978-80-247-4053-9.
  3. Larsen R. Anestezie. 7.vydání. Grada Publishing; 2004, ISBN80-247-0476-5.
  4. Wang L, Cai Y. Effect of administration time in obese patients on speed of recovery and risk of rehypnotization following recovery from different inhaled anesthetics: a computational simulation. Int J Clin Exp Med. 2018;11(6):5548-5555.
  5. Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD. Morgan and Mikhail’s Clinical Anesthesiology. McGraw-Hill Education; 2018.
  6. Chen G, Zhou Y, Shi Q, Zhou H. Comparison of early recovery and cognitive function after desflurane and sevoflurane anaesthesia in elderly patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Int Med Res. 2015;43(5):619–628. doi: 10.1177/0300060515591064.
Štítky
Anesteziologie a resuscitace Intenzivní medicína
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se