Netuberkulózní mykobakteriální onemocnění – editorial


Autoři: Stanislav Losse
Působiště autorů: Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2019; 65(5): 333-336
Kategorie: Editorialy

Komentář k | Editorial on

Královcová M et al. Netuberkulózní mykobakteriální onemocnění: review na podkladě kazuistiky. Vnitř Lék 2019; 65(5): 369–375

Aktuální číslo časopisu Vnitřní lékařství přináší informaci o raritním případu postižení střeva při netuberkulózní mykobakterióze způsobené infekcí Mycobacterium avium. Jednalo se o imunosuprimovaného pacienta po transplantaci pankreatu a ledviny pro diabetes mellitus 1. typu s mnohočetnými orgánovými komplikacemi a komorbiditami.

Výrazná imunosuprese uspokojivě vysvětluje důvod, proč se nejspíše mohl patogenně uplatnit poměrně vzácný původce onemocnění, který se u jinak zdravých osob nachází jen velmi zřídka. Mycobacterium avium je oportunní patogen z čeledi Mycobacteriaceae [1]. Tato čeleď je velice zajímavá. Zahrnuje na jedné straně obligátní patogeny (původce tuberkulózy a lepry), jejichž nález je u člověka prakticky vždy známkou závažného onemocnění. Na druhé straně spektra jsou druhy, které dosud byly nalezeny pouze ve volné přírodě nebo jako původci zánětlivých onemocnění u zvířat. A mezi tím je velká skupina mykobakterií, které se za vhodných podmínek mohou občas uplatnit i jako lidský patogen. Tou vhodnou podmínkou je nejčastěji oslabení imunity. Čím výraznější defekt imunity, tím větší je šance, že se uplatní oportunní patogen. U těžce imunosuprimovaných pacientů byly ojediněle dokumentovány i onemocnění způsobené mykobakteriálními druhy, které dříve byly považovány za zcela neškodné.

Validně popsaných mykobakteriálních druhů každým rokem rychle přibývá a orientace v problematice je někdy problematická i pro odborníky. Aktuálně je popsáno více jak 190 druhů [1]. Jako netuberkulózní myko­bakterie (NTM) označujeme mykobakteriální druhy jiné než ty, které jsou zastoupeny v Mycobacterium tuberculosis komplexu (aktuálně Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Myco­bacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pin­nipedii, Mycobacterium suricattaeMycobacterium mungi) a než jsou původci lepry (Mycobacterium lepraeMycobacterium lepromatosis). I přes běžnou přítomnost těchto mikroorganizmů v environmentálním prostředí dochází k onemocnění jen vzácně. Pokud se onemocnění projeví, pak mluvíme o netuberkulózní mykobakterióze. Obvykle jde o chronicky probíhající zánětlivé granulomatózní onemocnění postihující nejčastěji plíce, kůži nebo lymfatické uzliny, vzácněji urogenitální systém, kosti, zažívací trakt, mozek a jiné. NTM mohou způsobovat katétrové sepse i po­všechné diseminované onemocnění [2]. Klinické příznaky, radiologické a histologické nálezy jsou velmi podobné až nerozeznatelné od klasické tuberkulózy. Nelze se tedy divit, že nález acidorezistentních tyček nebo pozitivity kultivací cílených na myko­bakterie vede obvykle k poplachu na pracovišti a izolaci pacienta. V České republice je takový postup legislativou povinně nařízený a má za cíl zabránit šíření tuberkulózy v populaci. Netuberkulózní mykobakterie se naštěstí nepřenášejí mezi lidmi. Zdrojem onemocnění je vždy zevní prostředí. Jakmile se tedy klinik dočká výsledku typizace kmene, může v případě netuberkulózních mykobakterií izolaci bez obav ukončit [3].

V posledních letech je pouze na základě zkušeností doporučována opatrnost při záchytu Mycobacterium abscessus v centrech pečujících o pacienty s cystickou fibrózou (CF). Vědělo se, že nemocní s CF jsou vnímavější k mykobakteriózám než běžná populace. Nově byl ale popsán hromadný výskyt identického kmene Mycobacterium abscessus, konkrétně podtyp Mycobacterium abscessus massiliense, ve 2 specializovaných centrech. V Cambridge (Papwort Hospital, UK) to bylo potvrzeno celogenomovou sekvencí, testováním citlivosti a detailním epidemiologickým rozborem 168 izolací kmene od 31 pacientů s CF a v Seatlu (University of Washington, USA) u 5 pacientů s CF. Zevní zdroj infekce nebyl nalezen, pacienti se obvykle vzájemně nepotkávali. Nepřímý vzájemný přenos u těchto nemocných tedy nelze vyloučit [3,4].

Netuberkulózní mykobakteriózy získaly statut samostatné nozologické jednotky až ve 2. polovině 20. století, poté co byly také zařazeny pod kódy A31.0–A31.9 do mezinárodního seznamu nemocí. Pro zajímavost v Praze byly identifikovány první sporadické nálezy NTM také až v této době: Mycobacterium kansasii (1956), Mycobacterium fortuitum (1964 a 1969), Mycobacterium avium (1966 a 1972) a Mycobacterium xenopi (1970) [5]. Počet původně ojedinělých případů onemocnění postupně narůstal nejen v naší republice, ale i celosvětově [6]. V mnoha zemích nejde o povinně hlášené onemocnění a ke sledování se užívá jen zjišťování kultivačních záchytů v laboratořích. Tento záchyt NTM je pak obvykle mnohem vyšší než počet reálných onemocnění v populaci. Díky všudypřítomnosti mykobakterií v našem okolí, především ve vodě, dochází často ke kultivačnímu záchytu z kontaminovaného vzorku. K jednorázově pozitivním nálezům je tedy potřeba přistupovat s rozvahou. Pro stanovení diagnózy netuberkulózní mykobakteriózy je potřeba přítomnosti odpovídajících klinických potíží, tomu odpovídajícího objektivního nálezu (obvykle na zobrazovacích metodách) a opakovaného kultivačního nálezu NTM v odebraném materiálu z postižené oblasti. V případě postižení plic je dle aktuálních mezinárodních doporučení vyžadována pozitivita nejméně ze dvou separátních odběrů sputa z různých dnů, nebo 1krát v bronchoalveo­lární laváži či jiném sterilně odebraném endobronchiálním sekretu. Nebo je vyžadován histologický průkaz granulomatózního zánětu a pozitivity NTM v odebraném materiálu postižené tkáně. Je potřeba vyloučit všechna onemocnění imitující netuberkulózní mykobakteriózu (především jiné záněty a malignity) [2,3]. To všechno bylo v publikované kazuistice autory splněno. O správnosti diagnózy mykobakteriózy střeva není pochyb. Vzhledem k prováděné bronchoskopii a popisované pozitivitě Mycobacterium avium i v bronchoalveolární lavážní tekutině je pravděpodobné, že byla prováděna konzultace pneumologem a uvažováno o současné myko­bakterióze plic, nejspíše na základě PET/CT obrazu, který někdy bývá jen velmi diskrétní. V článku však autoři plicní nález a roli pneumologa podrobněji nezmiňují.

V ČR máme přesné údaje o výskytu onemocnění díky povinnému hlášení tuberkulózy a ostatních mykobakterióz a Národnímu registru. Z pravidelně publikovaných zpráv Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) je dohledatelné, že mezi lety 2006–2017 v České republice poklesl výskyt tuberkulózy z 973 na 505 případů (tedy z incidence 9,5 na 4,8/100 000 obyvatel). Ve stejném období incidence „mykobakterióz jiných než TBC etiologie“ nepravidelně kolísá kolem hodnoty 1/100 000 obyvatel (rozptyl 0,80–1,3). V roce 2016 bylo hlášeno celkem 106 případů (83 plicních a 23 s jinou lokalizací), incidence 1/100 000 obyvatel (47 Mycobacterium avium, 18 Mycobacterium kansasii, 15 Mycobacterium xenopi, 9 Mycobacterium intracellulare, 17 jiné) [6]. V roce 2017 bylo hlášeno 89 případů (71 plicních a 18 s jinou lokalizací), incidence 0,84/100 000 obyvatel (47 Mycobacterium avium,12 Mycobacterium kansasii, 8 Mycobacterium xenopi, 9 Mycobacterium intracellulare) [7]. Mycobacterium avium je dlouhodobě nejčastějším původcem netuberkulózních mykobakterióz v ČR i ve světě [8].

O tom, proč netuberkulózních mykobakterióz celosvětově přibývá, se stále vedou diskuse. Kromě zpřesnění laboratorní diagnostiky se uvažuje o vlivu poklesu tuberkulózy v rozvinutých zemích a chybějící stimulaci imunity. Výraznou roli hraje pokrok medicíny. Kromě delšího přežívání osob s odchylkami v imunitním systému se dožívají vyššího věku i pacienti s mnoha jinými, dříve jasně smrtícími nemocemi. Pacienti se častěji dožívají komplikací svých základních onemocnění nebo léčby. Narostl výskyt kouření i malignit v populaci. Léčba chorob mnohdy vyžaduje razantní ovlivnění imunitního systému. Nejde jen o dlouhodobě známá imunosupresiva, cytostatika, radioterapii, kortikosteroidy, ale třeba i o rychle narůstající skupinu biologické léčby na principu blokády TNF (Tumor Necrosis Factor/tumor nekrotizující faktor), interleukinů a podobných imunitních mediátorů. Také medikamentózní snižování kyselosti žaludečního prostředí může napomáhat patogenům snadněji překonat jinak fungující obranné mechanizmy.

Dalším možným vysvětlením nárůstu je masívní urbanizace ve městech i na venkově v průběhu posledního století. Budování rozsáhlých vodovodních řádů na teplou i studenou vodu a běžně přítomné sprchy v koupelnách výrazně zvýšily expozici celé lidské populace. NTM jsou běžně nalézány v přirozených i uměle vytvořených vodních nádržích, vodovodním potrubí, průmyslových i domácích zásobnících na vodu. Také ve spotřebičích vyžadujících opakované dopouštění vody, kde je voda zahřívána nebo chlazena. Tam všude mají NTM i Mycobacterium avium ideální možnosti se množit a tvořit těžko odstranitelný biofilm [9]. Jsou dokumentovány mikroepidemie v nemocničním prostředí z těchto zdrojů, zvláště u operačních oborů. Centrum pro kontrolu nemocí v USA (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) aktualizovalo v roce 2015 praktické doporučení k zamezení šíření infekcí NTM způsobené ohřívajícími nebo chladicími zařízeními ve zdravotnictví, zvláště u kardiochirurgických zákroků [10,11]. Mycobacterium avium se ale také běžně nalézá v půdě a půdních substrátech běžně užívaných zahrádkáři a milovníky pokojových květin.

Mycobacterium avium způsobuje nejčastěji postižení plic, méně časté je postižení krčních lymfatických uzlin a kůže. Ostatní orgánové lokalizace jsou velmi vzácné. Lidé se nejčastěji nakazí vdechováním aerosolu s patogeny, polknutím nebo vetřením do kůže. Plicní postižení je v mnohém velmi podobné tuberkulóze. Často probíhá pod obrazem velkých klinických potíží s radio­logickým nálezem rozsáhlých kondenzací a kavitací v plicním parenchymu. Jindy se ale může naopak projevovat nenápadně, chronickým kašlem, minimálním radio­logickým nálezem, bronchiektáziemi a jen pomalou progresí. Predisponováni k onemocnění jsou pacienti s chronickou obstrukční plicní chorobou, intersticiálními plicními procesy, bronchiektaziemi, primární ciliární dyskinezí, pneumokoniózami, gastroezofageální refluxní chorobou a těžkou skoliózou [2,12].

Postižení gastrointestinálního traktu netuberkulózní mykobakteriózou je velmi vzácné. Častější zkušenosti jsou pouze u nemocných s onemocněním HIV, u kterých je vysoká náchylnost k aviární mykobakterióze ve všech orgánových lokalizacích, včetně diseminované formy. V případech rozvinutého onemocnění HIV s poklesem imunoregulačního indexu a CD4+ T-lymfocytů < 50/μl je preventivní podávání makrolidů nutností [2,12].

Obdobně jako u tuberkulózy může být postižena kterákoliv část zažívacího traktu. Pro aviární mykobakteriózu je ale charakterističtější postižení proximální části trávicí trubice, především oblasti jejuna. Tuberkulóza má naopak nejraději ileum a ileocekální oblast, kde bývá nalézána v 80–90 % případů gastrointestinálního postižení. Klinické projevy jsou obdobné jako u tuberkulózy. Bolesti břicha, váhový úbytek, anémie a teploty s nočním pocením, malabsorpce. Pacient může mít symptomy střevní obstrukce, hmatné břišní rezistence, hemoragie až perforace střeva, podobně jako u Crohnovy nemoci. Na CT skenech se zobrazuje difuzní ztluštění stěny jejuna, zvětšení měkkých tkání s hůře diferencovatelnými lymfatickými uzlinami a hepato­splenomegalie. Shodou okolností jsme si mohli před rokem přečíst na stránkách tohoto časopisu kazuistiku popisující problémy s diagnostikou tuberkulózy střeva [13]. Onemocnění střeva způsobené infekcí Mycobacterium avium komplex (MAC) bývá také nazýváno pseudo-Whippleova nemoc, s ohledem na difuzní ztluštění slizniční stěny a řas v jejunu i nálezy histiocytových agregátů infikovaných MAC, které se barví PAS pozitivně (periodic acid Schiff) [14].

Mycobacterium avium Mycobacterium intracellulare si jsou fenotypově i geneticky velice podobné a myko­bakteriologické laboratoře je vždy měly problém vzájemně rozlišit (Mycobacterium intracellulare ale mívá horší prognózu). Proto užíváme termín Mycobacterium avium-intracellulare complex, nebo Mycobacterium avium complex (MAC). Dnes se již laboratoře posunuly od základních biochemických metod k moderním molekulárně genetickým, hmotnostně spektrometrickým a jiným technikám, takže rozlišení těchto dvou druhů již nečiní takové potíže. Díky možnosti lépe rozlišovat se ale rodina Mycobacterium avium komplexu rozrostla o Mycobacterium chimaera, Myco­bacterium arosiense, Mycobacterium bouchedurhonense, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium marseillense, Mycobacterium timonense, Mycobacterium vulneris Mycobacterium yongonense [1].

Mycobacterium avium navíc není jen jeden samostatný druh NTM, ale lze rozlišit 4 poddruhy (subspecies). Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, Myco­bacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. silvaticum [1]. Zdálo by se, že podrobnější zařazení kmene je jen akademickou otázkou. Opak je pravdou. Jednotlivé NTM mohou být i přes svou zdánlivou podobnost různě patogenní pro člověka a ostatní živočichy. Mohou se lišit rezervoárem v životním prostředí, citlivostí k antibiotikům a tendencí k tvorbě lékové rezistence, s čímž souvisí i prognóza. Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis je původcem chronického, progresivního a nevyléčitelného infekčního onemocnění zažívacího traktu skotu, ovcí a dalších přežvýkavců známého jako paratuberkulóza. Je nalézáno ve výkalech a tkáních infikovaných zvířat i ve vzorcích mléka. Podobnost paratuberkulózy s Crohnovou chorobou u lidí vedla ke spekulacím o možných souvislostech [15,16]. Mycobacterium avium subsp. hominissuis je oportunní patogen imunokompromitovaných osob. Vyskytuje se i u prasat a příležitostně je dokumentován u skotu a jelenů. Mycobacterium avium subsp. avium [15,17] způsobuje především infekce ptactva, méně často prasat a skotu, u lidí jen vzácně. Mycobacterium avium subsp. silvaticum bylo dokumentováno u holubů a není klasickými metodami odlišitelné od Mycobacterium avium subsp. avium [15].

Léčba aviární mykobakteriózy je založena na dlouho­dobém a kombinovaném podávání antituberkulotik a antibiotik s antimykobakteriálním účinkem. Při příznivém klinickém průběhu je doporučována léčba obvykle až 12 měsíců od posledního kultivačního záchytu myko­bakterií. Onemocnění bývá úporné a často recidivuje. Proto u dobře lokalizovaných procesů a zvláště v mimoplicních lokalizacích vždy zvažujeme i možnost kompletní chirurgické resekce, která u dobře ohraničených kožních lézí nebo krčních lymfadenopatií může být kurativní metodou. Základem medikamentózních režimů je v současnosti trojkombinace rifampicinu, etambutolu a klaritromycinu (méně často azitromycinu). U těžkých forem iniciálně také v kombinaci s aminoglykosidy, nejčastěji amikacinem. Vždy je potřeba respektovat kontra­indikace jednotlivých léčiv, zhoršené jaterní a renální funkce i toleranci medikace pacientem a tomu přiměřeně přizpůsobovat léčbu. Medikamentózní léčba je náročná odborně i psychologicky a vždy by ji měl řídit nebo alespoň dohlížet pneumolog. Je potřeba znát velmi dobře nejen projevy onemocnění, ale i vedlejší účinky léčby a s pacienty trpělivě a opakovaně jejich potíže diskutovat a vysvětlovat potřebnost a smysluplnost dokončení celé terapie. Zvláště pokud jejich hlavní zdravotní problémy již odezněly. Na rozdíl od tuberkulózy je velmi nepříjemnou vlastností Mycobacterium avium a většiny NTM jejich častá multirezistence na základní i rezervní anti­tuberkulotika. Laboratorní výsledky se při volně léčebné kombinace snažíme respektovat, zvláště v případě rezistence na rifampicin a makrolidy nebo selhávající léčby. Výsledky citlivostí jsou však v případě netuberkulózních mykobakterií jen doporučující a ne striktně závazné. Rezistence zjišťované v laboratorních podmínkách mnohdy neodpovídají reálné účinnosti. I tak je ale často potřeba využívat rezervní antituberkulotika, rifabutin, antileprotikum klofazimin nebo fluorochinolony jako ciprofloxacin, ofloxacin či novější respirační fluorochinolony. Možnost ovlivnění růstu NTM často používanými makrolidy, amino­glykosidy a fluorochinolony je potřeba si uvědomovat a vyhýbat se jim ve fázi diagnostiky a odběrů vzorků na kultivace [2–4,12].

Zatím co pacient se po vyřčení diagnózy mykobakteriózy obvykle raduje, že nemá tuberkulózu a nikoho nenakazí, obeznámený lékař obvykle zvážní. Je si totiž vědom všech potíží, které nemoc a léčba přináší včetně nejisté dlouhodobé prognózy stran trvalého vyléčení. Současně také pátrá, proč vlastně vůbec k onemocnění došlo.

prim. MUDr. Stanislav Losse

stanislav.losse@fnol.cz

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 3. 10. 2018


Zdroje
  1. Mycobacterium [online]. List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature – Genus Mycobacterium. Dostupné z WWW: <www.bacterio.net/mycobacteriaceae.html>.
  2. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(4): 367–416. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200604–571ST>. Erratum in Am J Respir Crit Care Med 2007 Apr 1;175(7):744–5. Dosage error in article text.
  3. Haworth CS, Banks J, Capstick T et al. British Thoracic Society Guideline for the management of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease (NTM-PD). BMJ Open Respir Res 2017; 72(Suppl 2): ii1-ii64. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2017–210927.
  4. Floto RA, Olivier KN, Saiman L at al. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax 2016; 71(Suppl 1): i1-i22. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2015–207360>.
  5. Kubín M, Kalina P, Jágrová Z et al. Netuberkulózní mykobakteriózy v Praze. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 2011; 8(1): 4–9. 
  6. Základní přehled epidemiologické situace ve výskytu tuberkulózy v České republice v roce 2016. ÚZIS ČR, 2016. Dostupné z WWW: <www.uzis.cz>.
  7. Základní přehled epidemiologické situace ve výskytu tuberkulózy v České republice v roce 2017. ÚZIS ČR, 2017. Dostupné z WWW: <www.uzis.cz>.
  8. Shah NM, Davidson JA, Anderson LF et al. Pulmonary Mycobactetium avium-intracellulare is the main driver of the rise in non-tuberculous mycobacteria incidence in England, Wales and Northerm Ireland, 2007–2012. BMC Infect Dis 2016; 16: 195. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12879–016–1521–3>.
  9. Faria S, Joao I, Jordao L. General Overview on Nontuberculous Mycobacteria, Biofilms, and Human Infection. Journal of Pathogens 2015; 2015: 809014. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/809014>.
  10. Allen KB, Yuh AA, Schwartz SB et al. Nontuberculous Mycobacterium Infections Associated with Heater-Cooler Devices. Ann Thorac Surg 2017; 104(4): 1237–1242. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2017.04.067>.
  11. Centers for disease Control and Prevention (CDC). Non-tuberculous Mycobacterium (NTM) Infections Heater-Cooler Devices Interim Practical Guidance: Update October 27, 2015. Dostupné z WWW: <https://stacks.cdc.gov/view/cdc/41693>.
  12. Bártů V. Netuberkulózní mykobakteriózy dospělých. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu netuberkulózních mykobakteriózy dospělých. Dostupné z WWW: <www.pneumologie.cz/upload/1480167022.pdf>.
  13. Brat K, Merta Z, Čundrle I. Is it intestinal tuberculosis again? Case report. Vnitř Lék 2017; 63(5): 354–360.
  14. Anand MKN. Gastrointestinal Tuberculosis Imaging. Medscape. 2015. Dostupné z WWW: <https://emedicine.medscape.com/article/376015-overview>.
  15. Moravkova M, Hlozek P, Beran V et al. Strategy for the detection and differentiation of Mycobacterium avium species in isolates and heavily infected tissues. Res Vet Sci 2008; 85(2): 257–264. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.rvsc.2007.10.006>.
  16. Hermon-Taylor J, Bill TJ, Sherdian JM et al. Causation of Crohn‘s disease by Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis. Can J Gastroenterol 2000; 14(6): 521–539.
  17. Pavlik I, Svastova P, Bartl J et al. Relationship between IS901 in the Mycobacterim avium complex strains isolated from birds, animals, humans, and the environment and virulence for poultry. Clin Diag Lab Immunol 2000; 7(2): 212–217.
Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 5

2019 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jak lze diagnostikovat mnohočetný myelom v praxi praktického lékaře?
nový kurz
Autoři: MUDr. Jan Straub

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více