Kvalita kosti u akromegalikov


Bone quality in patients with acromegaly

The impact of acromegaly on bone and the risk of fractures has not been sufficiently investigated. GH hypersecretion stimulates bone turnover, leading to an increase in bone turnover markers. Normal or even increased bone mineral density (BMD) in comparison to healthy controls have been reported, but there are some works where decreased BMD was observed among acromegaly patients with hypogonadism, particularly at lumbar spine. Less pronounced effect of GH overproduction was observed at the femoral neck, as explained by the positive effect of hypersecretion on the cortical bone (due to periosseal ossification). Several studies have documented morphometric vertebral fractures (VF) in 1/3 of acromegaly patients. The major risk factors leading to the development of VF include hypogonadism, diabetes mellitus and previous VF. Because the risk of fractures does not correlate with BMD most of the studies are currently focused on bone quality, bone strength and microstructure.

Key words:
bone microstructure – growth hormone – IGF1 – vertebral fractures


Autoři: Martin Kužma 1;  Ivana Ságová 2;  Dušan Pávai 3;  Peter Jackuliak 1;  Zdenko Killinger 1;  Peter Vaňuga 3;  Juraj Payer 1
Působiště autorů: V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika 1;  I. interná klinika JLF UK a UNM, Slovenská republika 2;  Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa, Slovenská republika 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2017; 63(9): 589-592
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Vplyv akromegálie na kosť a riziko fraktúr nebol doteraz dostatočne preskúmaný. Akromegália stimuluje kostný obrat, čo vedie k vzostupu osteoresorpčných aj osteoformačných markerov. Pacienti s akromegáliou majú normálnu alebo dokonca zvýšenú denzitu kostnej hmoty (BMD – bone mineral density), existujú však aj práce, v ktorých bola pozorovaná nízka BMD u akromegalikov s hypogonadizmom, predovšetkým na lumbálnej chrbtici, pričom na krčku femoru bol tento efekt menej výrazný, čo sa vysvetľuje pozitívnym vplyvom hypersekrécie na kortikálnu kosť. Viaceré štúdie dokumentovali morfometrické vertebrálne fraktúry (VF) u tretiny akromegalikov. Medzi hlavné rizikové faktory vedúce k vzniku VF patrí hypogonadizmus, diabetes mellitus a predchádzajúca VF, avšak riziko fraktúr nekoreluje s BMD, preto sa v súčasnosti väčšina prác upriamuje na stanovenie kvality kosti, t. j. kostnej sily a mikroštruktúry.

Kľúčové slová:
IGF1 – kostná mikroštruktúra – rastový hormón – vertebrálne fraktúry

Úvod

Akromegália je spôsobená hypersekréciou rastového hormónu (RH), ktorý má vplyv na cieľové tkanivá buď priamo alebo prostredníctvom mediátora, inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF1). Najčastejšími komplikáciami, ktoré výrazne ovplyvňujú morbiditu a mortalitu pacientov s akromegáliou, sú kardiovaskulárne, respiračné a metabolické dôsledky akromegálie [1]. Medzi ďalšie cieľové tkaniva patrí aj kosť, lebo RH pôsobí anabolicky prostredníctvom diferenciácie osteoblastov na kostnú formáciu [2].

Počas detstva má RH dôležitú úlohu v raste kosti do dĺžky, v adolescencii a včasnej dospelosti pomáha dosiahnuť maximálnu kostnú masu (PBM – peak bone mineral). V dospelosti slúži RH k udržaniu kostnej remodelácie [3]. Existuje niekoľko prác, ktoré potvrdili vplyv deficitu RH na riziko fraktúr. Na druhej strane, vplyv hypersekrécie RH a IGF1 na kostné tkanivo a riziko fraktúr nebol doteraz dostatočne preskúmaný a je stále predmetom debát.

Z histomorfometrických štúdii [4] je známe, že akromegália stimuluje kostný obrat, ale dôsledok tejto nadmernej stimulácie na fragilitu skeletu doteraz nebol jednoznačne objasnený. Predošlé štúdie predpokladali, že nadmerná tvorba RH vedie k aktivácii periostálneho rastu, remodelácii trabekulárnej kosti a vzostupu kortikálnej aj trabekulárnej kostnej masy, podobne ako za fyziologických okolností [5]. Niektorí autori dokonca predpokladajú pozitívny efekt nadmernej sekrécie RH na kosť [6–8]. V súčasnosti sa predpokladá, že nadbytok RH vedie k zmenám v kostnej mikroštruktúre [9,10].

Kostné markery, vápnik a vitamín D 

V kostnom tkanive prebieha dynamický proces kostnej remodelácie, resorpcia kosti osteoklastmi vedie k formácii novej kostnej matrix osteoblastmi. Po fáze „pokoja“ sa tento proces neustále opakuje. K udržaniu kostného materiálu je dôležitá rovnováha medzi kostnou resorpciou a formáciou. K osteoporóze, resp. úbytku kostného tkaniva vedúcemu k narušeniu architektoniky kosti, dochádza pri prevahe osteoresorpcie nad osteoformáciou. RH v tomto procese zohráva dôležitú úlohu. Sekrécia RH a IGF1 vedie k stimulácii osteoblastov a chondrocytov a inhibícii tvorby adipocytov v kosti. Konečným dôsledkom je novotvorba kosti. Na druhej strane, stimuláciou osteoprotegerínu (OPG), RH priamo alebo prostredníctvom IGF1 v kaskáde RANK-RANKL-OPG vedie k potlačeniu kostnej resorpcie (schéma) [11]. Viaceré štúdie, ktoré stanovovali markery kostnej formácie a zároveň markery resorpcie, potvrdili, že pacienti s akromegáliou majú zvýšené markery kostného obratu, s tým že markery kostnej resorpcie vykazovali vyššie hodnoty, potvrdzujúc tak zvýšenú stratu kosti [12–14]. Dá sa predpokladať, že markery kostného obratu by teda mali korelovať s aktivitou ochorenia. RH a IGF1 stimuluje 25-OH-D na 1,25-OH-D prostredníctvom 1-α-hydroxylázy v obličke, a tak vedie k resorpcii kalcia a fosforu v čreve a obličke [15]. Viaceré práce zároveň dokumentovali znížené hladiny vitamínu D u akromegalikov [16].

Schéma. Úloha RH a IGF1 v systéme RANK-RANKL-OPG
Schéma. Úloha RH a IGF1 v systéme RANK-RANKL-OPG
OPG – osteoprotegerín RANK – receptor activator of nuclear factor kappa-B/receptor aktivátora nukleárneho faktora kappa B RANKL – receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand/ligand receptora aktivátora nukleárneho faktora kappa-B RH – rastový hormón

Kostná hustota

Keďže diagnóza akromegálie je stanovená väčšinou vo veku mladšom ako 50 rokov, posúdenie kostnej hustoty (BMD – bone mineral density/denzity kostnej hmoty) na základe klasických WHO kritérií osteoporózy na základe T-skóre je nevhodné. Zároveň, hodnotenie BMD u akromegalikov má ďalšie úskalia, ktoré vyplývajú z hypersekrécie RH, ako je zväčšenie kosti, osteofyty a rozdielny vplyv na trabekulárnu a kortikálnu kosť [17]. Viaceré štúdie dokumentujú, že pacienti s akromegáliou majú normálnu alebo dokonca zvýšenú BMD. Existujú však aj práce, kde bola pozorovaná nízka BMD u akromegalikov s hypogonadizmom, predovšetkým na lumbálnej chrbtici, pričom na krčku femoru bol tento efekt menej výrazný [12]. Možným vysvetlením je, že rastový hormón má nepriaznivé účinky na trabekulárnu kosť, avšak pozitívny vplyv na kortikálnu kosť prostredníctvom perioseálnej osifikácie [3].

Podľa recentnej metaanalýzy [2], v ktorej bola BMD vo vzťahu k aktivite ochorenia v oblasti lumbálnej chrbtice vo väčšine prác zvýšená u pacientov s aktívnym ochorením v porovnaní s pacientmi s vyliečeným/kontrolovaným ochorením. V oblasti proximálneho femoru bola BMD bez rozdielu na základe aktivity ochorenia.

V prácach, v ktorých sa sledoval vplyv pohlavia na BMD, nebol dokázaný rozdiel medzi mužmi a ženami ani v oblasti lumbálnej chrbtice ani krčka femoru [18].

Kvalita kosti

Kvalita kosti podobne ako u iných sekundárne podmienených foriem osteoporózy zohráva kľúčovú úlohu u pacientov s akromegáliou a jej zhoršenie podmieňuje riziko osteoporotickej (nízkotraumatickej) fraktúry. Medzi metódy, ktorými vieme posúdiť kostnú kvalitu, zaraďujeme predovšetkým metódy kvantitatívnej výpočtovej tomografie (qCT – quantitative computed tomography), ale aj biopsiu kosti s vyhodnotením kostnej histomorfometrie a iné. V prácach, v ktorých bolo využívane qCT [9,10], bolo zistené, že pacienti s akromegáliou majú výrazne narušenú trabekulárnu mikroarchitektoniku oproti zdravým subjektom. Medzi ďalšie rizikové faktory nižšej kostnej kvality patria hypogonadizmus, diabetes mellitus a deficit vitamínu D. Na druhej strane, parametre kortikálnej kosti boli lepšie v prípade aktívneho ochorenia v porovnaní s liečeným, kontrolovaným ochorením, čo potvrdzuje pozitívny vplyv nadmernej sekrécie RH na kortikálnu kosť. V recentnej prierezovej práci [19] autori pomocou mikroidentácie stanovovali silu kostného materiálu (Bone Material Strength index – BMSi) v oblasti proximálnej tibie u akromegalikov v porovnaní so zdravými subjektmi v kontrolnej skupine. Akromegalici mali nižšie hodnoty BMSi oproti hodnotám kontrolných jedincov, avšak bez rozdielu v BMD. Hodnoty BMSi sa nelíšili na základe ostatných charakteristík, ako sú prítomnosť vertebrálnej fraktúry, aktivity ochorenia, pohlavia ako aj parametrov kalciového metabolizmu. Aj napriek tomu, že tieto metódy sú schopné identifikovať pacientov vo zvýšenom riziku, ich využitie vzhľadom na finančnú náročnosť, invazivitu a radiačnú záťaž, je čisto experimentálne.

V posledných rokoch sa množstvo štúdii so sekundárnou osteoporózou zaoberalo stanovovaním rizika fraktúry pomocou nepriameho markera trabekulárnej mikroarchitektoniky, trabekulárneho kostného skóre (TBS – trabecular bone score). Jedná sa o rýchle, neinvazívne kvantitatívne vyjadrenie textúry odtieňov sivej farby z bežných denzitometrických 2D snímok lumbálnej chrbtice, pričom nízka hodnota TBS odráža výraznejšiu degradáciu trabekulárnej kosti [20]. Vo 2 štúdiách, ktoré sa zoberali TBS u pacientov s akromegáliou, bolo zistené, že pacienti s akromegáliou majú nižšie TBS ako zdraví probandi v kontrolnom súbore, pričom BMD nebolo rozdielne. Pacienti s hypogonadizmom mali nižšie TBS ako pacienti bez hypogonadizmu [21]. V prospektívnom sledovaní bol po roku od operácie zistený vzostup BMD, avšak TBS naďalej klesalo, avšak len u mužov a pacientov bez hypogonadizmu [22]. Aj keď sú tieto výsledky zaujímavé, uvedené štúdie boli výrazne limitované počtom pacientov, ale aj prierezovým dizajnom resp. krátkym prospektívnym sledovaním.

Fraktúry

Po prvýkrát popísali zvýšenú prevalenciu morfometrických vertebrálnych fraktúr (VF) u akromegalikov Bonadonna et al [23] v skupine postmenopauzálnych žien využitím semikvantitatívnej metódy podľa Genanta [24]. Nasledovalo niekoľko prác, ktoré potvrdili zvýšenú prevalenciu VF u mužov. Mazzioti et al definitívne potvrdili zvýšené riziko VF na pomerne veľkom počte akromegalikov (N = 88) počas 3-ročného prospektívneho sledovania [25]. Aj keď sa predpokladalo, že aktivita ochorenia zohráva úlohu vo vzniku fraktúry bez ohľadu na BMD, existuje len málo prospektívnych údajov o vplyve aktivity akromegálie na riziko fraktúr. Významnou prácou, ktorá sa zaoberala touto problematikou, bola štúdia Claessen et al [26], ktorí zistili 63% prevalenciu VF na začiatku sledovania predovšetkým u mužov, bez ohľadu na BMD. Počas 2,5-ročného sledovania bolo pozorovaných ďalších 20 % nových fraktúr najmä u mužov s 2 a viac VF na začiatku aj napriek biochemicky stabilizovanému ochoreniu. I keď vo väčšine prác VF neboli asociované so zmenou BMD, Mazzioti et al [25] u pacientov, u ktorých sa počas sledovania vyskytla fraktúra, popísali zníženú BMD v oblasti krčka femoru. Dá sa špekulovať, že pacienti so zníženou BMD v oblasti krčka femoru majú dlhšie trvajúce ochorenie, a tým pádom aj vyššiu pravdepodobnosť vzniku fraktúry. Definitívnou štúdiou, ktorá potvrdila narušenú kostnú mikroarchitektoniku u pacientov s akromegáliou a VF, bola práca, ktorá využívala tzv. cone-beam CT (výpočetní tomografie kuželovým svazkem) k stanoveniu kostnej štruktúry [10]. Akromegalici s VF mali výraznejšie narušenú trabekulárnu mikroštruktúru v porovnaní s pacientmi bez fraktúr. Na základe týchto faktov sa dá predpokladať, že pri vzniku vertebrálnej fraktúry sa podieľajú jednak narušenie kostnej štruktúry ako aj úbytok kostnej masy. Otázkou zostáva, ako odhaliť pacienta, ktorý je vo zvýšenom riziku fraktúry, a včas zahájiť preventívne opatrenia a ev. aj špecifickú antiosteoporotickú liečbu. Predtým, ako boli publikované práce so zameraním na kostnú štruktúru a vertebrálne fraktúry, bolo odporúčané meranie BMD iba u pacientov s hypogonadizmom. V súčasnosti sa odporúča u každého pacienta s akromegáliou a symptómami VF bez ohľadu na BMD realizovať bočný snímok chrbtice so zameraním na VF. Tento prístup však môže viesť k podhodnoteniu rizika VF, preto je potrebné brať do úvahy významné rizikové faktory, ktorými sú hypogonadizmus, diabetes mellitus a predchádzajúca VF. K týmto rizikovým faktorom by sa v budúcnosti mohla zaradiť TBS, avšak sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré by potvrdili schopnosť TBS predikovať vertebrálne fraktúry. Diagnóza VF by mala viesť k zahájeniu špecifickej antiosteoportickej liečby, ktorá je v súčasnej dobe len empirická.

Záver

Vplyv hypersekrécie RH a IGF1 na kostné tkanivo a riziko fraktúr nebol doteraz dostatočne preskúmaný. Akromegália stimuluje kostný obrat, čo vedie k vzostupu markerov kostnej formácie aj resorpcie, pričom markery resorpcie vykazujú vyššie hodnoty. Pacienti s akromegáliou majú normálnu alebo dokonca zvýšenú BMD, existujú však aj práce, v ktorých bola pozorovaná nízka BMD u akromegalikov s hypogonadizmom, predovšetkým na lumbálnej chrbtici, pričom na krčku femoru bol tento efekt menej výrazný, čo sa vysvetľuje pozitívnym vplyvom hypersekrécie na kortikálnu kosť. Viaceré štúdie dokumentovali VF u tretiny akromegalikov. Medzi rizikové faktory VF patrí hypogonadizmus, diabetes mellitus a predchádzajúca VF. Je známe že riziko fraktúry nekoreluje s BMD, pričom akromegalici s VF majú výraznejšie narušenú trabekulárnu mikroštruktúru v porovnaní s pacientmi bez fraktúr. Vzhľadom na finančnú náročnosť je stanovenie kostnej štruktúry v klinickej praxi obmedzené, preto sa niektoré práce upriamujú na posúdenie rizika VF vo vzťahu ku trabekulárnemu kostnému skóre, čo je rýchle a neinvazívne vyšetrenie degradácie trabekulárnej kostnej mikroarchitektoniky. V súčasnosti sa u všetkých pacientov so symptómami vertebrálnej fraktúry odporúča realizovať bočný RTG snímok chrbtice, avšak cost-benefit takéhoto skríningu nebol doteraz preskúmaný. Ďalším problémom je voľba antiosteoportickej liečby, ktorá zostáva na empirickom posúdení.

MUDr. Martin Kužma, PhD.

kuzma@ru.unb.sk

V. interná klinika LF UK a UNB,

Nemocnica Ružinov,

Bratislava,

Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 19. 7. 2017

Přijato po recenzi 4. 9. 2017


Zdroje

1. Pivonello R, Auriemma RS, Grasso LFS et al. Complications of acromegaly: cardiovascular, respiratory and metabolic comorbidities. Pituitary 2017; 20(1): 46–62. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11102–017–0797–7>.

2. Mazziotti G, Biagioli E, Maffezzoni F et al. Bone turnover, bone mineral density, and fracture risk in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(2): 384–394. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2014–2937>.

3. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev 2008; 29(5): 535–559. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/er.2007–0036>.

4. Mazziotti G, Chiavistelli S, Giustina A. Pituitary diseases and bone. Endocrinol Metab Clin North Am 2015; 44(1):171–180. <http://dx.doi.org/10.1016/j.ecl.2014.10.014>.

5. Halse J, Melsen F, Mosekilde L. Iliac crest bone mass and remodelling in acromegaly. Acta Endocrinol 1981; 97(1): 18–22.

6. Kayath MJ, Vieira JG. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporos Int 1997; 7(3): 226–230.

7. Riggs BL, Randall RV, Wahner HW et al. The nature of the metabolic bone disorder in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1972; 34(6): 911–918.

8. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk is decreased in acromegaly--a potential beneficial effect of growth hormone. Osteoporos Int 2004; 15(2): 155–159.

9. Madeira M, Neto LV, de Paula Paranhos Neto F et al. Acromegaly has a negative influence on trabecular bone, but not on cortical bone, as assessed by high-resolution peripheral quantitative computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(4): 1734–1741. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012–4073>.

10. Maffezzoni F, Maddalo M, Frara S et al. High-resolution-cone beam tomography analysis of bone microarchitecture in patients with acromegaly and radiological vertebral fractures. Endocrine 2016; 54(2): 532–542.

11. Killinger Z, Kuzma M, Sterancakova L et al. Osteoarticular changes in acromegaly. Int J Endocrinol 2012; 2012: 839282. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2012/839282>.

12. Scillitani A, Chiodini I, Carnevale V et al. Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients. J Bone Miner Res 1997; 12(10):1729–1736.

13. Stepan J, Marek J, Havranek T et al. Bone isoenzyme of serum alkaline phosphatase in acromegaly. Clin Chim Acta 1979; 93(3): 355–363.

14. Ueland T, Bollerslev J, Godang K et al. Increased serum osteoprotegerin in disorders characterized by persistent immune activation or glucocorticoid excess--possible role in bone homeostasis. Eur J Endocrinol 2001; 145: 685–690.

15. Kamenicky P, Mazziotti G, Lombes M et al. Growth hormone, insulin-like growth factor-1, and the kidney: pathophysiological and clinical implications. Endocr Rev 2014; 35(2): 234–281. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/er.2013–1071>.

16. Halupczok-Zyla J, Jawiarczyk-Przybylowska A, Bolanowski M. Patients with Active Acromegaly are at High Risk of 25(OH)D Deficiency. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6:89. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2015.00089>.

17. Diamond T, Nery L, Posen S. Spinal and peripheral bone mineral densities in acromegaly: the effects of excess growth hormone and hypogonadism. Ann Intern Med 1989; 111(7): 567–573.

18. Claessen KM, Mazziotti G, Biermasz NR et al. Bone and Joint Disorders in Acromegaly. Neuroendocrinology 2016; 103(1): 86–95. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000375450>.

19. Malgo F, Hamdy NAT, Papapoulos SE et al. Bone material strength index as measured by impact microindentation is low in patients with fractures irrespective of fracture site. Osteoporos Int 2017; 28(8): 2433–2437. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–017–4054–8>.

20. Harvey NC, Gluer CC, Binkley N et al. Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice. Bone 2015; 78: 216–224. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2015.05.016>.

21. Hong AR, Kim JH, Kim SW et al. Trabecular bone score as a skeletal fragility index in acromegaly patients. Osteoporos Int 2016; 27(3): 1123–1129. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–015–3344–2>.

22. Godang K, Olarescu NC, Bollerslev J et al. Treatment of acromegaly increases BMD but reduces trabecular bone score: a longitudinal study. Eur J Endocrinol 2016; 175(2): 155–164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-16–0340>.

23. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M et al. Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2005; 20(10): 1837–1844.

24. Genant HK, Jergas M, Palermo L et al. Comparison of semiquantitative visual and quantitative morphometric assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1996; 11(7):984–996.

25. Mazziotti G, Bianchi A, Porcelli T et al. Vertebral fractures in patients with acromegaly: a 3-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(8): 3402–3410. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–1460>.

26. Claessen KM, Kroon HM, Pereira AM et al. Progression of vertebral fractures despite long-term biochemical control of acromegaly: a prospective follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(12): 4808–4815. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–2695>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2017 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Výhody léčby pacientů s DM 2. typu GLP-1 agonisty
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Syndrom suchého oka – diagnostika, komplikace a léčba
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Systémová léčba psoriázy
Autoři: MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D

Klinická farmakokinetika betablokátorů
Autoři:

Současné možnosti terapie osteoartrózy
Autoři: MUDr. Jakub Holešovský

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×