Postavení warfarinu v dnešní době: budeme jej ještě potřebovat? – editorial


Autoři: Jan Kvasnička
Působiště autorů: Centrální hematologické laboratoře a Trombotické centrum Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2017; 63(12): 930-931
Kategorie: Editorialy

Komentář k | Editorial on

Michalcová J et al.

Postavení warfarinu v současné době.

Vnitř Lék 2017; 63(12): 957–966.

Michalcová et al uvádějí v článku velmi sofistikovaný a instruktivní přehled o dosavadní antikoagulační léčbě warfarinem, který u nás patří k nejdéle používaným lékům v klinické medicíně. V současné době jej v České republice stále používá asi 66 % perorálně antikoagulovaných nemocných. Většinou jsou léčeni u praktických všeobecných lékařů. Postupně však narůstá počet pacientů, kteří již užívají nová perorální antikoagulancia (NOAC), jako je dabigatran etexilát (10,4 % pacientů), rivaroxaban (14,1 % pacientů) a apixaban (9,1 % pacientů) [1]. Jedním z důvodů, proč narůstá počet pacientů léčených NOAC, je nutnost pečlivé kontroly antikoagulačního účinku warfarinu, která u NOAC není nutná. Léčbu warfarinem však kontrolovat musíme a jeho dávku v průběhu léčby pak měnit podle dosažených hodnot INR. Z praxe je však známo, že u dlouhodobě léčených pacientů je jen u 33–64 % dosahováno uspokojivých hodnot INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0. Většina z léčených je tímto přípravkem poddávkována (až v 39–75 % s INR < 2,0), o asi 1/2 méně je předávkováno (INR > 3,5) [2]. Tím se pak snižuje efekt léčby, nebo se zvýší riziko krvácení. Je to vidět zejména v poslední době, v níž spolu s nárůstem preskripce warfarinu u nemocných s nevalvulární fibrilací síní dochází i k nárůstu krvácení [3].

Dnes již víme, že mimo problémů spjatých s dodržováním laboratorní kontroly, nedostatečné spolupráce pacientů a dalších rizik, zvyšujících tendenci k poddávkování nebo předávkování léčby warfarinem, je farmakokinetický i farmakodynamický účinek warfarinu u léčené osoby podmíněn zejména geneticky. Warfarin je velmi účinným antagonistu vitaminu K1, který je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. Tento vitamin je totiž potřebný pro aktivaci enzymu γ-karboxylázy v jaterní buňce, která pak umožní tzv. γ-karboxylaci syntetizovaných koagulačních faktorů. Teprve potom jsou koagulačně účinné, tj. mohou se vázat pomocí Ca2+ můstků s fosfolipidy membrány destiček, či s tkáňovým faktorem a mezi sebou. Vitamin K1 se však v lidském organizmu nesyntetizuje, získává se z potravy. Lidský organizmus si proto aktivní, redukovanou formu vitaminu K (vitamin K hydrochinonon, KH2) stále obnovuje z jeho oxidované formy (vitamin K 2,3-epoxid, KO) pomocí enzymu vitamin K-epoxidreduktázy, respektive komplexu izoforem tohoto enzymu, který se nazývá komplex reduktázy vitaminu K, podjednotka 1 (zkratka VKORC1). VKORC1 je pak warfarinem inhibován a recyklace redukované formy vitaminu K1 a následná γ-karboxylaxe koagulačních faktorů je snížena. To pak vede k antikoagulačnímu účinku warfarinu. V genu VKORC1 však dochází poměrně často k mutaci v jeho promotorové oblasti spojené s konverzí guaninu za adenin v pozici -1 639 (-1 639 G > A, rs 9923231), která vede k snížené translaci mRNA a nižší tvorbě enzymu VKORC1. Výskyt této mutace tedy u svého nositele zvyšuje senzitivitu na warfarin. Další geneticky podmíněný účinek warfarinu spočívá v tom, že jeho biotransformace, aktivita a doba, po kterou působí v organizmu, závisí i na aktivitě různých forem cytochromů systému P450 v jaterních buňkách, především cytochromu P 450 2C9. Ten je odpovědný za konverzi farmakologicky více účinného S enantiomeru warfarinu na jeho neaktivní metabolity. Pacientům s alelami 2C9*2 (mutace genu CYP 2C9 se záměnou cytosinu C v pozici 430 za tymidin T, 430 C > T, rs 1799853) a 2C9*3 (mutace genu CYP 2C9 se záměnou adeninu A za cytosin C v pozici 1 075, 1 075 A > C, rs 1057910) pak k udržování optima INR stačí menší dávky warfarinu než pacientům s nemutovanou alelou 2C9*1. Je to o 17 %, resp. o 37 % méně. V České republice se prevalence osob s geneticky danou vyšší senzitivitou na warfarin pohybuje kolem 30 % [4]. U asi 3 % osob s výskytem homozygotních forem obou mutací pak hrozí krvácení již při zahájení léčby warfarinem, kdy je v úvodu podáván spolu s hepariny. Prevalenci výskytu i vlivu na dávkování a kontrolu INR uvádíme v tab.

Tab. Vliv &lt;i&gt;CYP2C9&lt;/i&gt; a &lt;i&gt;VKORC1&lt;/i&gt; na průměrnou denní dávku warfarinu dle genotypu – ČR [4]
Tab. Vliv <i>CYP2C9</i> a <i>VKORC1</i> na průměrnou denní dávku warfarinu dle genotypu – ČR [4]

Přes tyto nedostatky má však warfarin proti NOAC jednu výhodu: při pečlivém monitorování jeho účinku můžeme individualizovaným dávkováním ovlivňovat intenzitu jeho antikoagulačního účinku. To je nutné např. při prevenci kardioembolických příhod u nemocných s náhradou srdečních chlopní, zejména mechanických, u nichž je třeba podle výše rizika tromboembolie (trombotická příhoda v anamnéze, náhrada trikuspidální nebo mitrální chlopně, fibrilace síní, mitrální stenóza nebo ejekční frakce levé komory < 35 %) nemocné dlouhodobě léčit warfarinem a dodržovat přitom INR až 4,0 [5]. Usilujeme proto (Česká kardiologická společnost a Česká společnost pro trombózu a hemostázu České lékařské společnosti J. E. Purkyně), aby zdravotní pojišťovny hradily pro tyto nemocné možnost sebekontroly INR přenosnými přístroji, jako je např. CoaguChek® aj, s cílem snížit během potřebné dlouholeté léčby výskyt poddávkování, nebo předávkování warfarinem.

Podpořeno institucionální podporou výzkumu RVO VFN 64165.

prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.

jan.kvasnicka@vfn.cz

Centrální hematologické laboratoře a Trombotické centrum Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 26. 9. 2017


Zdroje

1. IMS Dataview – software společnosti Quintiles IMS. Dostupné z WWW: <http://www.quintiles.com>.

2. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1378/chest.1412S3>. Erratum in Chest 2012; 141(4): 1129. Dosage error in article text. Chest 2012; 142(6): 1698. Dosage error in article text.

3. Čihák R, Heinc P, Haman L et al. Fibrilace síní. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti vypracovaný Pracovní skupinou arytmie a trvalé kardiostimulace. Cor Vasa 2011; 53(Suppl 1): 27–52.

4. Kvasnička J, Hájková J, Bobčíková P et al. Prevalence polymorfismů CYP2C9 a VKORC1 v České republice a zamyšlení nad výhledy antikoagulační léčby warfarinem. Cor Vasa 2011; 53(10): 522–526.

5. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38(36): 2739–2791. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx391>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 12

2017 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se