Dokáže rybí olej zlepšit hojení ran v chirurgii?


Can fish oil improve wound healing in surgery?

A surgical insult induces both local and systemic inflammatory responses which, if inappropriate, could impair wound healing. According to many studies ω-3 polyunsaturated fatty acids from fish oil improve the process of wound healing by their immunomodulatory effect. In contrast to current anti-inflammatory drugs, which could alter immune defence and impair the resolution of inflammation, ω-3 fatty acids have a simultaneous anti-inflammatory pro-resolution effect which is not immunosuppressive. Besides that they improve cicatrix quality. With regard to this effect they prevent excessive or prolonged inflammation and wound complications.

Key words:
anti-inflammatory agent – cicatrix – fish oil – macrophage – ω-3 fatty acid – resolution of inflammation – Toll-like receptor – wound healing


Autoři: Jana Neuwirthová;  Břetislav Gál;  Pavla Urbánková;  Pavel Smilek
Působiště autorů: Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(5): 406-412
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Chirurgický zákrok vyvolává jak lokální, tak i systémovou zánětlivou odezvu, která pokud je nepřiměřená, naruší hojení ran. Na základě dostupných studií bylo zjištěno, že ω-3 polynenasycené mastné kyseliny z rybího oleje zlepšují mechanizmus hojení tkání skrze svůj imunomodulační účinek. Na rozdíl od standardních protizánětlivých léků, které mohou narušit imunitní obranyschopnost proti infekcím i zpomalit vstřebání zánětu, ω-3 mastné kyseliny mají výhodu v protizánětlivém a resorpci zánětu podporujícím účinku bez nežádoucí imunosuprese. Vedle toho také zlepšují kvalitu jizvy. Díky tomu jsou slibné v prevenci protrahovaných zánětů a ranných komplikací.

Klíčová slova:
hojení ran – jizva – makrofág – ω-3 mastná kyselina – protizánětlivá látka – rybí olej – Toll-like receptor – vstřebání zánětu

Úvod

Chirurgický zákrok vyvolává lokální i systémovou zánětlivou odpověď s cílem boje s infekcí a zahojení ran, což je fylogeneticky daná reakce všem savcům. V mnoha případech zánětlivých stavů však chybí dostatečná regulační protizánětlivá odpověď, což vede ke zvýšení morbidity a mortality. Je třeba si uvědomit, že se jedná nejen o komplikace, spojené s nadměrnou systémovou zánětlivou odpovědí, kam patří inzulinová rezistence, multiorgánové selhání a oslabení obranyschopnosti proti infekcím, ale i o lokální následky ve smyslu poruch hojení ran. Imunitní dysregulace prozánětlivým směrem tedy může významně negativně ovlivnit pooperační průběh.

Vedle toho je známo, že chronický zánět, který nemá tendenci k resorpci, je skrytým pojítkem různých civilizačních onemocnění, a velký vliv na něj mají lipidy a z nich vznikající specifické tkáňové mediátory [1]. Problém imunitní dysregulace s tendencí k prozánětlivému prostředí tak v obecném smyslu doprovází mnoho polymorbidních pacientů, diabetiky [2], ale třeba i jen případy obezity anebo podvýživy [3].

V současné době se často diskutuje o možnostech tzv. farmakonutrice, kdy jsme určitou přirozenou složkou stravy schopni léčebně zasáhnout do etiopatogeneze onemocnění [4]. Za účelem ovlivnění imunitního stavu a zlepšení pooperačního průběhu byla do chirurgických oborů zavedena tzv. imunonutrice, která je založena na směsi imunitně aktivních nutričních složek. Indikuje se zejména před rozsáhlými operacemi v oblasti gastrointestinální a v chirurgii karcinomů hlavy a krku. Důležitou její součástí jsou polynenasycené ω-3 mastné kyseliny (ω-3 MK) z rybího oleje.

Rybí olej je vedle toho využíván i v intenzivní medicíně u pacientů v kritickém stavu ve směsích parenterální výživy jak k imunomodulaci, tak k ochraně vnitřních orgánů. Poslední léta studií i klinické praxe potvrdila, že změna složení tuků má imunomodulační efekt [12,13,54] a přidání ω-3 MK do výživy pacientů tak může významně ovlivnit pooperační průběh. V tomto článku se proto zaměříme specificky na hojení ran ve vztahu k polynenasyceným mastným kyselinám a jejich mediátorům.

Jak známo, typická česká strava je chudá na ω-3 MK, které jsou prekurzory mediátorů zmírňujících prozánětlivé prostředí a startujících regenerační procesy, a naopak v ní převažují prozánětlivě působící MK, tedy ω-6 MK a nasycené MK s dlouhým řetězcem (tab.). Mezi biologicky účinné formy ω-3 MK patří EPA (kyselina eikosapentaenová) a DHA (kyselina dokosahexaenová), jejichž nejvýznamnějším zdrojem ve stravě je rybí tuk. Rostlinná forma ω-3 MK, tzv. ALA (kyselina α-linolenová), se vyskytuje ve vyšším množství např. ve lněném oleji, ale je potřeba si pro praxi uvědomit, že na biologicky účinné formy se přeměňuje v organizmu pouze v minimálním procentu, a nelze ji proto co do účinnosti srovnávat s EPA a DHA.

Tab. 1. Přehled základních ω-3 a ω-6 MK [56]
Přehled základních ω-3 a ω-6 MK [56]

Typický český člověk je tedy již před operací v určitém chronickém prozánětlivém stavu vzhledem k typu stravy, ale i např. k přítomnosti obezity a nejrůznějších komorbidit. Nasedající rozsáhlý chirurgický výkon je pak pro organizmus velkým stresovým a prozánětlivým inzultem, který, pokud je již primárně vytvořeno prozánětlivé prostředí a dyregulace imunitní reaktivity s neschopností tvorby dostatku protizánětlivých prekurozorů, může vést k mnoha komplikacím v pooperačním období. Současné protizánětlivé léky tento stav nejsou schopny efektivně vyřešit, neboť zabraňují fázi vstřebání zánětu a tvorbě kolagenu.

Bylo by tedy východiskem (na základě dostupných informací) zaměřit se na možnosti imunomodulace pomocí ω-3 MK, které prokázaly jak protizánětlivý, tak i proresorpční účinek současně? Další otázkou je, zdali budou současně užívané dávky ω-3 MK stačit k dosažení klinického efektu. A jak je to s protiinfekční imunitou? Jsou oprávněné obavy z oslabení obranyschopnosti, nebo studie s rybím olejem v praxi prokazují opak, tedy snížení incidence infekcí a nižší spotřebu antibiotik? Následující přehledový článek by měl odhalit nejen vlastní mechanizmy, kterými rybí olej zasahuje do pooperačního hojení, ale také se pokusit dát odpověď na některé kontroverzní otázky v této oblasti.

Chronické prozánětlivé prostředí jako příčina poruchy hojení ran

Jak známo, hojení ran má několik fází a do všech z nich mohou ω-3 MK příznivě zasáhnout. První fáze je charakterizována prozánětlivou reakcí a je následována fází rezoluce, jinými slovy fází vstřebání zánětu. Úspěšný průběh prvních dvou fází je poté podmínkou fáze třetí, tedy tvorby kvalitní a současně minimální jizvy, jejíž definitivní zrání probíhá mnoho měsíců. Vlastních příčin poruch hojení ran je v praxi mnoho, v tomto příspěvku se proto zaměříme pouze na vliv imunitního systému v souvislosti s polynenasycenými MK a jejich lipidovými mediátory.

Jak je známo, nadbytek lipidových mediátorů z ω-6 a naopak nedostatek ω-3 MK narušuje hojení ran ve všech jeho fázích. V 1. fázi vede vyšší poměr ω-6 vůči ω-3 MK k nadměrné prozánětlivé reakci. V 2. fázi pak tento stav může způsobit neschopnost organizmu „přepnout“ z fáze zánětu do fáze rezoluce, tedy neschopnost zajištění rychlého a účinného vstřebání zánětu. A v neposlední řadě ve fázi 3 bylo popsáno narušení tvorby fibrinu. Klinicky pak těmito mechanizmy dochází k nadměrnému otoku, bolestivosti, infekčním komplikacím, trombotizacím, nekrózám, rozpadům ran, prodlouženému hojení a patologickému jizvení.

Z výše uvedeného plyne, že podobně jako jsme tomu svědky u systémové zánětlivé reakce, je i v případě hojení ran nutná rovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými mechanizmy. Jinými slovy jak nedostatečná, tak i nadměrná zánětlivá reakce je v organizmu ke škodě. Ztráta regulačních protizánětlivých schopností, které zajišťují mediátory z ω-3 MK, tak může vést na straně jedné k nadměrné systémové zánětlivé odezvě s poruchou funkce vnitřních orgánů, ale na straně druhé lze v tomto stavu najít i skryté pojítko s některými lokálními komplikacemi v pooperační péči.

Mechanizmy protizánětlivého a tkáně regenerujícího účinku ω-3 MK

Studie prokázaly, že ω-3 MK působí v organizmu mnoha způsoby od inkorporace do buněčných membrán se změnou jejich struktury a funkce, přes vazbu na receptory, až po ovlivnění exprese genů. DHA a EPA jsou i prekurzory specifických protizánětlivých a proresorpčních tkáňových mediátorů, tzv. resolvinů, protektinů a maresinů. Předpokládané jednotlivé molekulární mechanizmy, kterými ω-3 MK příznivě zasahují do hojení ran, budou spolu s proběhlými studiemi rozebrány níže.

Snížení reaktivity prozánětlivé signální cesty Toll-like receptorů

ω-3 MK po inkorporaci do buněčných membrán mění složení jejich mikrodomén, tzv. lipidových raftů. Snížení obsahu cholesterolu v nich vyvolá další změny s důležitou signální úlohou v zánětlivém procesu. Tímto způsobem ovlivňují tzv. Toll-like receptory (TLRs), které jsou fylogeneticky u všech savců na imunitních buňkách aktivovány bakteriálními lipopolysacharidy (LPS) a spouští prozánětlivý proces. TLRs aktivují NF-κB, což je transkripční faktor, vedoucí k expresi prozánětlivých cytokinů TNFα, IL1 a IL6. Ty pak vyvolávají lokální příznaky zánětu, jako je vazodilatace, chemotaxe imunitních buněk, zvýšená cévní propustnost, bolest, ale vedou i k systémové zánětlivé odpovědi a inzulinové rezistenci. Pro pochopení rozdílného vlivu jednotlivých tuků na zánětlivý proces je potřeba uvést fakt, že součástí bakteriálního lipopolysacharidu (LPS) jsou nasycené MK, a právě skrze ně probíhá vazba na TLRs. Z tohoto důvodu jsou některé tuky schopny aktivace imunitního systému. Bylo prokázáno, že zatímco bakteriální LPS a nasycené MK aktivují, ω-3 MK naopak inhibují homodimerizaci TLRs, čímž protichůdně ovlivňují zánětlivou kaskádu [5]. ω-3 MK tlumí nadměrnou prozánětlivou aktivaci a produkci TNFα makrofágy v reakci na infekci [6]. Jinými slovy, nasycené MK tím, že jsou fylogeneticky součástí bakteriálních LPS, jsou podobně jako LPS naším organizmem rozpoznávány a aktivují imunitní systém. Díky tomu většina saturovaných MK i bez infekčního agens, zejména pak kyselina laurová (C 12 : 0), ale i myristová (C 14 : 0), palmitová (C 16 : 0) a stearová (C 18 : 0), aktivují TLR2 a TLR4 na imunitních buňkách, skrze něž spouštějí prozánětlivou signální kaskádu. Na rozdíl od toho MK s krátkým řetězcem (C 2–5), ω-9 mononenasycené a ω-3 polynenasycené tento zánět aktivační efekt nemají. ω-3 MK jsou dokonce naopak schopny modulovat reaktivitu imunitního systému ve smyslu snížení reaktivity, tedy zabránit nadměrné aktivaci TLRs vlivem saturovaných tuků či mikrobiálních endotoxinů (obr) [7,8].

Modulace reaktivity imunitního systému působením ω-3 MK.
Obr. 1. Modulace reaktivity imunitního systému působením ω-3 MK.
ω-3 MK představují ochranu před nadměrnou prozánětlivou aktivací a inzulinovou rezistencí, danou přítomností bakterií (příklad akutního prozánětlivého stavu – sepse) anebo nasycených MK (příklad chronického mírného prozánětlivého stavu – dietní faktory). Bakteriální LPS anebo i jen volné nasycené MK aktivují TLRs, což spouští prozánětlivou signální kaskádu skrze NF-κB s následkem exprese prozánětlivých cytokinů. EPA a DHA zasahují svým tlumícím vlivem do tohoto procesu hned na několika úrovních: ▪ ω-3 MK tlumí dimerizaci, a tím aktivaci TLRs ▪ ω-3 MK tlumí fosforylaci, a tím aktivaci NF-κB ▪ oxidované formy ω-3 MK jsou agonisty PPAR (receptoru aktivovaného peroxizomovými proliferátory), který zabraňuje vazbě NF-κB na DNA, a tím transkripci prozánětlivých cytokinů ▪ ω-3 MK zvyšují tonus vagu, což vede skrze aktivaci nikotinového acetylcholinového receptoru k posttranskripční redukci sekrece prozánětlivého TNFα v makrofázích Upraveno podle [57]

Vazba na protizánětlivý receptor spojený s G proteinem

V nedávných letech bylo navíc zjištěno, že protizánětlivý efekt ω-3 MK je zprostředkován i vazbou na receptor spojený s G proteinem 120 (GPR 120). Vazba na GPR 120 má jak známo protizánětlivý a inzulin senzibilizující efekt [9,10].

Útlum cévní propustnosti a snížení krevní srážlivosti

ω-6 MK jsou protrombogenní, zvyšují cévní propustnost a otok. ω-3 MK působí proti nim antitrombogenně a svým tlumícím vlivem na zvýšenou cévní permeabilitu a chemotaxi snižují otok v ráně. ω-3 MK aktivují vyšší tvorbu prostacyklinu PGI2, který má jak známo lokální vazodilatační a antiagregační efekt. Současně snižují hladiny proagregačního tromboxanu TXA2. Zábrana vaskulárních trombóz je jedním z mechanizmů prevence nekróz a rozpadů rány [29,30].

Změna fenotypu makrofágů na protizánětlivý a proresorpční typ

Makrofágy se účastní klíčových procesů resorpce zánětu skrze útlum prozánětlivých procesů a zajištění odklízení apoptotických buněk a detritu. Podporují také novotvorbu cév v poraněné tkáni. Bylo prokázáno, že lipidové mediátory z ω-3 MK stimulují fagocytární aktivitu makrofágů a zkracují tak dobu hojení [11,12]. ω-3 MK reprogramují makrofágy na fenotyp M2, pro který je charakteristická protizánětlivá a tkáň obnovující proresorpční aktivita urychlující vyhojení zánětu v ráně a zabraňující následné patologické fibrotizaci [13]. Klíčovost „přepnutí“ makrofágů do protizánětlivého a fagocytujícího fenotypu M2 prokazují i studie u diabetiků, u kterých tato schopnost chybí, a proto přetrvává chronické prozánětlivé prostředí, tedy stav způsobující nehojící se ránu [14]. V obecném smyslu změna ve spektru lipidových mediátorů s posunem od prozánětlivých k protizánětlivým a současně proresorpčním je kritickým bodem přesunu od první zánětlivé fáze hojení do druhé fáze rezoluce, tedy do fáze vstřebání zánětu. Při selhání v tomto kritickém bodě dochází k prodlouženému hojení ran s následkem poškození tkání patologickou fibrotizací.

Jaké farmakologické metody ovlivnění protrahovaného zánětu jsou v současnosti dostupné? Standardní protizánětlivé léky mají nedostatek v tom, že sice mohou utlumit nadměrné prozánětlivé prostředí, ale vedle toho brání fázi rezoluce, čímž mohou vlastní zánětlivý proces sice zmírnit, ale i prodloužit. Naopak ω-3 MK, které také mají protizánětlivý účinek, jsou současně proresorpční, podporují tedy vstřebání zánětu a brání tak progresi do chronického zánětlivého stavu. Tímto jejich specifickým účinkem se otevírá ve výzkumu pole pro nový druh protizánětlivých léků podporujících fázi rezoluce [15–17].

Podpora tvorby kolagenu v ráně

Vlastní prozánětlivé cytokiny jsou důležité nejen pro boj s infekcí v první fázi hojení ran, ale i pro následné nastartování tvorby kolagenu. To lze potvrdit pozorováním, že protizánětlivé hormony glukokortikoidy vedou ke tvorbě nekvalitní atrofické jizvy [18]. Podobným způsobem jako kortikoterapie dokáže zpomalit hojení ran např. i psychogenní stres, tedy endogenní glukokortikoidy [19,20]. Na straně druhé víme, že ani nadměrná aktivace zánětlivé cesty není příznivá, neboť může vést k protrahovanému hojení a nežádoucí hyperproliferaci.

Lze tedy vůbec farmakologicky zasáhnout do zánětlivého procesu hojení tkání a současně zachovat rovnováhu přirozených pro- a protizánětlivých mechanizmů?

Právě v tomto smyslu se ω-3 MK zdají být výhodné, neboť oproti standardním protizánětlivým lékům působí ne imunosupresivně, ale imunomodulačně, kdy kromě útlumu zánětu navíc podporují i jeho vstřebání a vedou k zábraně patologického jizvení ve tkáních. Důležité pro pochopení vlastního imunomodulačního a současně rány hojícího mechanizmu ω-3 MK bylo zjištění, že jejich efekt závisí na druhu imunitních buněk. Mnoho studií totiž prokázalo korelaci hladin ω-3 MK se sníženou produkcí prozánětlivých cytokinů periferními monocyty a v plazmě, ale na straně druhé existují studie popisující naopak zvýšení produkce prozánětlivých cytokinů, a sice fibroblasty a peritoneálními makrofágy [21–23]. Průkaz rozdílného účinku ω-3 MK na produkci prozánětlivých cytokinů v závislosti na druhu imunitních buněk pomohla odhalit odpověď na kontroverzní otázky v této oblasti. U ω-3 MK tak byla nalezena přímá pozitivní korelace k produkci kolagenu fibroblasty. V experimentální studii bylo prokázáno, že zatímco ω-6 MK redukují, tak ω-3 MK naopak zvyšují produkci kolagenových vláken. Ve vztahu k ω-3 MK byla nalezena lineární korelace mezi množstvím kolagenu a prozánětlivým cytokinem IL6, který jeho produkci podporuje [24]. Potvrdily to i jiné studie, které v tomto smyslu odhalily i klíčovost vlastního poměru ω-3 MK vůči ω-6 MK, které jak známo spolu kompetitivně soutěží o stejná vazebná místa a enzymové systémy. Při nadmíře ω-6 MK tak dochází k vyšší produkci prostaglandinu E2 (PGE2) a ten kromě jiných účinků snižuje produkci kolagenu. ω-3 MK pak působí opačně, tedy potlačují produkci PGE2 a aktivují tvorbu kolagenu [25]. Studie na akutních lidských ranách prokázala, že ω-3 MK urychlují vstřebání zánětu, a tím reepitelizaci a regeneraci rány [26]. Randomizovaná studie na pacientech s dekubity zase upozornila na menší progresi kožních vředů i pokles CRP [27]. ω-3 MK mají tedy z hlediska tvorby kolagenu zajímavý modulační efekt, který na straně jedné podporuje jeho tvorbu po poranění, ale současně i zamezuje nežádoucí nadměrné fibrotizaci tkání. Ochrana tkání před patologickou fibrotizací byla vysledována i na příkladu vnitřních orgánů [28], což je výhodou zejména u pacientů v kritickém stavu. V souhrnu uvedené studie demonstrují komplexnost účinku ω-3 MK: současně s útlumem zánětu dochází i k urychlení jeho resorpce ve tkáni a tvorbě kvalitní a přitom minimální jizvy. Urychlení fáze vstřebání zánětu a zachovaná kvalita jizvy je tak klíčový rozdíl ve srovnání se standardními protizánětlivými léky.

Útlum osteolýzy a podpora osteogeneze

ω-3 MK a jejich specifické tkáňové mediátory již opakovaně prokázaly protizánětlivý a zánět resorbující účinek s podporou hojení různých druhů tkání včetně kosti. Konkrétně resolviny třídy E (RvE) mají schopnost jak vstřebání zánětu, tak i útlumu osteolýzy a nastartování procesu novotvorby kosti. RvE1 stimuluje regeneraci jak měkkých tkání, tak i kosti destruované leukocyty a osteoklasty [31]. I mnohé další studie ukazují na vliv resolvinů na útlum osteoklastů a aktivaci osteoblastů [32–34]. Lokální aplikace RvE1 má regenerační účinek na modelu kraniotomie [35]. Je vhodné zmínit, že oblast chirurgie hlavy a krku se zdá pro možnosti využití rybího oleje v perioperační péči obecně velmi výhodná, navíc s potenciálem využití i v období následné radioterapie, ve kterém se často potýkáme s patologickou fibrotizací kůže a osteoradionekrózami.

Regenerace střevní sliznice a změna střevní mikroflóry

ω-3 MK jsou indikovány v rámci imunonutrice primárně v gastrointestinální chirurgii. Byla popsána stimulace regenerace střevního endotelu [36], a to i v podmínkách střevní ischemie [37]. Obecně proběhla v tomto smyslu již řada experimentálních i klinických studií s potenciálem využití pro praxi. Poměrně nedávno byl navíc odhalen další z protizánětlivých mechanizmů ω-3 MK spočívající ve změně střevní mikroflóry se snížením produkce bakteriálních LPS a ve snížení střevní propustnosti pro ně. Vlivem ω-3 MK bylo ve střevě zaznamenáno zvýšení zastoupení „protizánětlivých bakterií“, jako jsou Bifidobacteriae, Lactobacillus aj., a naopak snížení zastoupení „prozánětlivých bakterií“, kam patří Escherichia coli, Proteobacteriae, Enterobacteriae, Fusobacteriae apod, čímž dochází ke snížení produkce bakteriálních LPS. Předpokládaným mechanizmem ovlivnění střevní mikroflóry prostřednictvím ω-3 MK je vyšší produkce střevní alka­lické fosfatázy (IAP), která je supresorem růstu Esche­richia coli a dalších prozánětlivě působících bakterií. ω-6 MK v tomto smyslu pak působí přesně naopak, tedy zvyšují zastoupení více LPS produkujících bakterií a ovlivňují tak střevní mikroflóru prozánětlivým směrem. Vedle specifické změny mikroflóry se snížením produkce bakteriálních LPS bylo popsáno i vyšší zastoupení proteinů mezibuněčných spojení (tzv. tight junctions), a tím menší propustnost střevní sliznice pro endotoxiny, což je další mechanizmus, kterým ω-3 MK vedou ke snížení bakteriální endotoxemie, která je jak známo jednou z příčin prozánětlivého prostředí v organizmu [38].

Potenciál snížení nároků na antibiotickou a analgetickou léčbu u chirurgických pacientů

Kontroverzní otázkou byl dlouhou dobu možný vliv ω-3 MK na protiinfekční obranyschopnost. Obavy z oslabení imunity se však díky specifickému imunomodulačnímu účinku ukázaly být liché, a to i přes některé rozporuplné výsledky studií. Rybí olej naopak prokázal menší výskyt infekcí, a dokonce i nižší spotřebu antibiotik [39,40]. Vedle toho je pro chirurgickou oblast příznivý i jejich prokázaný analgetický účinek, zejména u zánětlivé a pooperační bolesti. Molekulární mechanizmy analgetického účinku ω-3 MK byly mnoha studiemi popsány jak na periferní, tak i na centrální úrovni [41–44]. Nedávno vysledovaný synergizmus s opiáty ukázal také na potenciál možnosti případného snížení dávek analgetik a omezení výskytu tolerance k opiátům [45].

Klíčovost poměru ω-6 vůči ω-3 MK na výsledný efekt v organizmu

Rybí olej, který je bohatým zdrojem ω-3 MK, je široce dostupný a výše uvedené výsledky studií jsou pro zavedení do praxe atraktivní, ale jak už to bývá, nic není tak jednoduché. Ukázalo se, že k dosažení žádoucího efektu je zapotřebí dalších dietních opatření, zejména je nutné omezit příjem opačně působících ω-6 MK, které kompetitivním způsobem soutěží o stejná vazebná místa a enzymové systémy. Jak známo, ω-6 MK jsou prekurzory kyseliny arachidonové, ze kterých se tvoří prozánětlivé eikosanoidy, a při nadbytku ω-6 MK dochází jak ke snížení tvorby protizánětlivých eikosanoidů z ω-3 MK, tak i ke snížení konverze rostlinné formy ω-3 ALA na účinné živočišné formy EPA a DHA. Vedle toho oxidované formy ω-6 MK působí i samy o sobě prozánětlivě. Výsledný účinek proto v praxi dokonce ještě více než na jednotlivé dávce závisí na vlastním poměru obou druhů ω MK [46]. Potřeba současného snížení konzumace ω-6 MK, kterých je v české stravě nadbytek, je tedy pro projev vlastního efektu ω-3 MK klíčová.

Otázka optimálního načasování a dávkování ω-3 MK pro perioperační období

Konzumace rybího oleje je schopna zvýšit koncentraci EPA a DHA v krevních lipidech a fosfolipidech membrán buněk během několika dnů. Dle studií dochází k nárůstu s maximem vysycení přibližně za 14 dnů. Z toho důvodu spadá ideální načasování imunonutrice do období 2 týdnů před operací. Po vysazení ω-3 MK se drží hladiny v séru sice pouze 3 dny, ale v buněčných membránách přetrvávají dokonce 1–2 měsíce a po tuto dobu jsou stále schopny svého biologického účinku [47]. Z těchto dat plyne, že pro použití ω-3 MK je důležitá především předoperační příprava, která, pokud je dostatečná, je schopna i při vysazení suplementace před operací dostatečně vykrýt dlouhý interval pooperačního období a hojení ran.

Problémem mnoha studií je otázka optimálního dávkování ω-3 MK. Ukazuje se, že standardní preventivní dávky 1–2 g denně nemusejí být dostatečné pro chirurgické pacienty, a už vůbec ne pro pacienty v kritickém stavu. V budoucnu se proto očekávají další studie s vyššími dávkami. Pokud vycházíme z poznatků ze studií na zvířecích modelech, je potřeba si uvědomit, že myší imunitní buňky se ω-3 MK nasycují mnohem snáze než lidské, které potřebují relativně vyšší koncentrace k dosažení srovnatelného biologického účinku. Prokázalo se, že protizánětlivý účinek ω-3 MK je závislý na dávce a u lidí se projevuje až při dávkách > 2 g/den [48,55], tedy v dávkách vyšších než standardních. Důvodem zvažování zvýšení dávkování jsou mnohé studie, které neprokázaly efekt běžně užívaných dávek, a nalezly jej často až při několikanásobně vyšším dávkování, zejména pokud se jedná o útlum systémové zánětlivé reakce. Např. studie na pacientech v kritickém stavu neprokázala účinek při 3 g/den, zatímco denní dávka 9 g ω-3 MK dokázala snížit prozánětlivé parametry i nutnost ventilační podpory u pacientů v sepsi [49]. Jiná velká prospektivní studie sledovala efekt parenterálně podaného rybího oleje v heterogenní skupině 661 pacientů v kritickém stavu. Popsáno bylo o 1/4 méně infekčních komplikací a menší spotřeba antibiotik v závislosti na vysoké dávce ω-3 MK (150 mg/kg tělesné váhy) ve srovnání s nízkými dávkami (< 50 mg/kg). K tomu byla zaznamenána kratší doba na JIP, kratší celková doba hospitalizace i nižší mortalita [50]. A existují i mnohé další studie podporující u ω-3 MK jev závislosti na vyšším dávkování.

Obavy z nežádoucích účinků při zvýšení dávek ω-3 MK se neprokázaly jako oprávněné. V klinických studiích v denních dávkách v rozmezí 1–7,5 g nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, co se týče funkce trombocytů, oxidačního stavu, imunity a metabolizmu [51]. Zdraví dobrovolníci, kteří užívali dávky 6 g/den (tj. přibližně 100 mg/kg tělesné váhy), nevykazovali patologie v obávané složce krevní srážlivosti [52]. Dokonce ani dávky v rozmezí od 3 až po 15 g/den nevedly ke krvácivosti. V metaanalýze 9 randomizovaných studií, která zahrnovala celkem 2 612 pacientů, nebylo nalezeno riziko zvýšeného krvácení při vysokých dávkách, a to dokonce ani u pacientů sledovaných pro kardiovaskulární onemocnění se současnou léčbou aspirinem nebo warfarinem [53].

Závěr

ω-3 mastné kyseliny z rybího oleje jsou v perioperačním období využitelné nejen k útlumu systémových komplikací nadměrné zánětlivé reakce, ale i ke zlepšení hojení poraněných tkání. Studie odhalily, že díky svému specifickému imunomodulačnímu účinku příznivě zasahují do všech fází hojení ran. V první fázi akutního zánětu zabraňují nadměrné lokální infiltraci neutrofily, otoku, trombotickým komplikacím a bolesti. Následně jsou klíčové pro přesmyk do druhé fáze vstřebání zánětu, ve které aktivují fagocytární schopnosti makrofágů. Příznivě ovlivňují také poslední fázi hojení, tedy tvorbu kolagenu. V obecném smyslu podporují hojení různých druhů tkání včetně diabetických ran, střevní sliznice, kosti a jiných. ω-3 mastné kyseliny proto mají potenciál pro mnoho chirurgických oborů. V rámci směsí imunonutriční předoperační přípravy jsou v současné době využívány zejména v gastrointestinální chirurgii a před rozsáhlými resekcemi karcinomů hlavy a krku. Co se týče dietních doporučení, nemělo by se zapomínat na existenci negativního vlivu kompetitivně opačně působících ω-6 mastných kyselin, kterých je v naší stravě nadbytek a které mohou příznivé účinky rybího oleje vyrušit. Další studie by se měly zaměřit jak na možnost rozšíření indikací, tak i na stále nejasnou otázku optimálního dávkování ω-3 mastných kyselin.

MUDr. Jana Neuwirthová, Ph.D.

janeuwi@gmail.com

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 19. 12. 2015

Přijato po recenzi 4. 3. 2016


Zdroje

1. Roy S, Das A, Ganesh K et al. Wound inflammation. In: Aggarwal BB, Krishnan S, Guha S (eds). Inflammation, Lifestyle and Chronic Diseases: The Silent Link. CRC Press 2011: 183–201. ISBN 9781439839898.

2. Jirkovská A. Hojení kožních afekcí u syndromu diabetické nohy při hospitalizaci. Vnitř Lék 2006; 52(5): 459–464.

3. Yehuda S, Rabinovitz S. The Role of Essential Fatty Acids in Anorexia Nervosa and in Obesity. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online: 11 Jun 2015. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1080/10408398.2013.809690>.

4. Zadák Z, Tichá A, Hronek M et al. Pokroky v metabolizmu a výživě 2011 a cesta k personalizované léčbě. Vnitř Lék 2011; 57(11): 970–974.

5. Wong SW, Kwon MJ, Choi AM et al. Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a reactive oxygen species-dependent manner. J Biol Chem 2009; 284(40): 27384–27392.

6. Novak TE, Babcock TA, Jho DH et al. NF-kappa B inhibition by omega -3 fatty acids modulates LPS-stimulated macrophage TNF-alpha transcription. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284(1): L84-L89.

7. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH et al. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem 2001; 276(20): 16683–16689.

8. Lee JY, Zhao L, Youn HS et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J Biol Chem 2004; 279(17): 16971–16979.

9. Oh DY, Talukdar S, Bae EJ et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 2010; 142(5): 687–698.

10. Im DS. Omega-3 fatty acids in anti-inflammation (pro-resolution) and GPCRs. Prog Lipid Res 2012; 51(3): 232–237.

11. Schwab JM, Chiang N, Arita M et al. Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammation-resolution programmes. Nature 2007; 447(7146): 869–874.

12. Gorjão R, Verlengia R, Lima TM et al. Effect of docosahexaenoic acid-rich fish oil supplementation on human leukocyte function. Clin Nutr 2006; 25(6): 923–938.

13. Keeren K, Huang D, Smyl C et al. Effect of different omega-6/omega-3 polyunsaturated fatty acid ratios on the formation of monohydroxylated fatty acids in THP-1 derived macrophages. Biology (Basel) 2015; 4(2): 314–326.

14. Khanna S, Biswas S, Shang Y et al. Macrophage dysfunction impairs resolution of inflammation in the wounds of diabetic mice. PLoS One 2010; 5(3): e9539. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0009539>.

15. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol 2012; 84(10): 1340–1350.

16. Sousa LP, Alessandri AL, Pinho V et al. Pharmacological strategies to resolve acute inflammation. Curr Opin Pharmacol 2013; 13(4): 625–631.

17. Alessandri AL, Sousa LP, Lucas CD et al. Resolution of inflammation: mechanisms and opportunity for drug development. Pharmacol Ther 2013; 139(2): 189–212.

18. Hübner G, Brauchle M, Smola H et al. Differential regulation of pro-inflammatory cytokines during wound healing in normal and glucocorticoid-treated mice. Cytokine 1996; 8(7): 548–556.

19. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Marucha PT et al. Stress-related changes in proinflammatory cytokine production in wounds. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(5): 450–456.

20. Head CC, Farrow MJ, Sheridan JF et al. Androstenediol reduces the anti-inflammatory effects of restraint stress during wound healing. Brain Behav Immun 2006; 20(6): 590–596.

21. Jia Y, Turek JJ. Inducible nitric oxide synthase links NF-kappaB to PGE2 in polyunsaturated fatty acid altered fibroblast in-vitro wound healing. Lipi Health Dis 2005; 4: 14.

22. Hardardottir I, Kinsella JE. Tumor necrosis factor production by murine resident peritoneal macrophages is enhanced by dietary n-3 polyunsaturated fatty acids. Biochim Biophys Acta 1991; 1095(3): 187–195.

23. Petursdottir DH, Olafsdottir I, Hardardottir I. Dietary fish oil increases tumor necrosis factor secretion but decreases interleukin-10 secretion by murine peritoneal macrophages. J Nutr 2002; 132(12): 3740–3743.

24. Hankenson KD, Watkins BA, Schoenlein IA et al. Omega-3 fatty acids enhance ligament fibroblast collagen formation in association with changes in interleukin-6 production. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223(1): 88–95.

25. Jia Y, Turek JJ. Polyenoic fatty acid ratios alter fibroblast collagen production via PGE2 and PGE receptor subtype response. Exp Biol Med 2004; 229(7): 676–683.

26. McDaniel JC, Massey K, Nicolaou A. Fish oil supplementation alters levels of lipid mediators of inflammation in microenvironment of acute human wounds. Wound Repair Regen 2011; 19(2): 189–200.

27. Theilla M, Schwartz B, Cohen J et al. Impact of a nutritional formula enriched in fish oil and micronutrients on pressure ulcers in critical care patients. Am J Crit Care 2012; 21(4): e102-e109. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4037/ajcc2012187>.

28. Qu X, Zhang X, Yao J et al. Resolvins E1 and D1 inhibit interstitial fibrosis in the obstructed kidney via inhibition of local fibroblast proliferation. J Pathol 2012; 228(4): 506–519.

29. Bohr S, Patel SJ, Sarin D et al. Resolvin D2 prevents secondary thrombosis and necrosis in a mouse burn wound model. Wound Repair Regen 2013; 21(1): 35–43.

30. Kalish BT, Kieran MW, Puder M et al. The growing role of eicosanoids in tissue regeneration, repair, and wound healing. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2013; 104–105: 130–138.

31. Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E et al. Resolvin E1 regulates inflammation at the cellular and tissue level and restores tissue homeostasis in vivo. J Immunol 2007; 179(10): 7021–7029.

32. Herrera BS, Ohira T, Gao L et al. An endogenous regulator of inflammation, resolvin E1, modulates osteoclast differentiation and bone resorption. Br J Pharmacol 2008; 155(8): 1214–1223.

33. Hasturk H, Kantarci A, Ohira T et al. RvE1 protects from local inflammation and osteoclast-mediated bone destruction in periodontitis. FASEB J 2006; 20(2): 401–403.

34. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: an update. Biochem Biophys Acta 2010; 1801(12): 1260–1273.

35. Gao L, Faibish D, Fredman G et al. Resolvin E1 and chemokine-like receptor 1 mediate bone preservation. J Immunol 2013; 190(2): 689–694.

36. Ruthig DJ, Meckling-Gill KA. Both (n-3) and (n-6) fatty acids stimulate wound healing in the rat intestinal epithelial cell line, IEC-6. J Nutr 1999; 129(10): 1791–1798.

37. Jacobi SK, Moeser AJ, Corl BA et al. Dietary long-chain PUFA enhance acute repair of ischemia-injured intestine of suckling pigs. J Nutr 2012; 142(7): 1266–1271.

38. Kaliannan K, Wang B, Li XY et al. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci Rep 2015; 5: 11276. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/srep11276>.

39. Chiang N, Fredman G, Backhed F et al. Infection regulates pro-resolving mediators that lower antibiotic requirements. Nature 2012; 484(7395): 524–528.

40. Serhan CN, Chiang N. Resolution phase lipid mediators of inflammation: agonists of resolution. Curr Opin Pharmacol 2013; 13(4): 632–640.

41. Shapiro H. Could n-3 polyunsaturated fatty acids reduce pathological pain by direct actions on the nervous system? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003; 68(3): 219–224.

42. Xu ZZ, Zhang L, Liu T et al. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat Med 2010; 16(5): 592–597.

43. Huang L, Wang CF, Serhan CN et al. Enduring prevention and transient reduction of postoperative pain by intrathecal resolvin D1. Pain 2011; 152(3): 557–565.

44. Xu ZZ, Berta T, Ji RR. Resolvin E1 inhibits neuropathic pain and spinal cord microglial activation following peripheral nerve injury. J Neuroimmune Pharmacol 2012; 8(1): 37–41.

45. Escudero GE, Romañuk CB, Toledo ME et al. Analgesia enhancement and prevention of tolerance to morphine: beneficial effects of combined therapy with omega-3 fatty acids. J Pharm Pharmacol 2015; 67(9): 1251–1262.

46. Fritsche KL. The Science of Fatty Acids and Inflammation. Adv Nutr 2015; 6(3): 293S-301S.

47. Masson S, Latini R, Tacconi M et al. Incorporation and washout of n-3 polyunsaturated fatty acids after diet supplementation in clinical studies. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2007; 8(Suppl 1): S4-S10.

48. Calder PC. Mechanisms of action of (n-3) fatty acids. J Nutr 2012; 142(3): S592-S599.

49. Hosny M, Nahas R, Ali S et al. Impact of oral omega-3 fatty acids supplementation in early sepsis on clinical outcome and immunomodulation. Egyptian J Critical Care Med 2013; 1(3): 119–126.

50. Heller AR, Rössler S, Litz RJ et al. Omega-3 fatty acids improve the diagnosis-related clinical outcome. Crit Care Med 2006; 34(4): 972–979.

51. Lien EL. Toxicology and safety of DHA. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 81(2–3): 125–132.

52. Nelson GJ, Schmidt PS, Bartolini GL et al. The effect of dietary docosahexaenoic acid on platelet function, platelet fatty acid composition, and blood coagulation in humans. Lipids 1997; 32(11): 1129–1136.

53. Wang C, Harris WS, Chung M et al. N-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006; 84(1): 5–17.

54. Calder PC. Immunomodulation by omega-3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2007; 77(5–6): 327–335.

55. Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol 2013; 75(3): 645–662.

56. Jirák R, Zeman M. Vliv omega-3 a omega-6 nenasycených mastných kyselin na psychické poruchy. Čes a Slov Psychiat 2007; 103(8): 420–426.

57. Singer P, Shapiro H, Theilla M Anti-inflammatory properties of omega-3 fatty acids in critical illness: novel mechanisms and an integrative perspective. Intensive Care Med 2008; 34(9): 1580–1592.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 5

2016 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se